一種sglt-2抑制劑化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療糖尿病藥物的制備方法，具體的為，制備SGLT-2抑制劑化合 物的方法。
【背景技術】
[0002] 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2 (SGLT-2)抑制劑，是一種通過特異性抑制腎小球近端 小管，對濾過葡萄糖重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，直接降低血糖的藥物，目前臨 床研究表明，SGLT-2抑制劑具有良好的藥效、安全性和耐受性，能夠有效地降低血糖，增加 尿液中葡萄糖的排出量，可能成為一種新的治療2型糖尿病高血糖的方法。當前已被批準 上市的SGLT-2抑制劑包括達格列凈（Dapagliflozin)、卡格列凈（Canagliflozin)、艾帕列 凈化11^^811;1^1〇2；[11)、依格列凈（]^抑811;1^1〇2；[11)。361/1-2抑制劑可以單用或與二甲雙胍、 吡格列酮、格列美脲、胰島素等藥物聯(lián)合使用，可顯著降低2型糖尿病患者的HbAlc和空腹 血糖。
[0003] 達格列凈，又名達格列嗪，由百時美施貴寶和阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型 的抗糖尿病藥物，于2012年4月被歐洲藥品管理局（EMA)批準上市，是第1個獲準上市的 361^-2抑制劑。達格列凈的化學名為（23,31?，41?，53,61〇-2-[3-(4-乙氧基苯基）-4-氯 苯基]-6-羥甲基四氫-2H-吡喃-3, 4, 5-三醇，具體結構如下：
卡格列凈，由強生公司旗下的楊森制藥公司研發(fā)，F(xiàn)DA于2013年3月批準，化學名為 (1S)-1，5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖 醇，具體結構式如下：
艾帕列凈，由勃林格殷格翰公司和禮來公司聯(lián)合開發(fā)，F(xiàn)DA于2014年8月批準，化學名 為（1S)-1，5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)_四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯 基]-D-葡萄糖醇，具體結構式如下：
依格列凈由安斯泰來公司和日本壽制藥公司聯(lián)合研發(fā)，日本特許廳2014年1月批準， 化學名為（1S)-1，5-脫水-1-C-[3-[(l-苯并噻吩-2-基）甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇， 具體結構式如下：


【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明提供了 SGLT-2抑制劑化合物中間體I的制備方法?，F(xiàn)有技術中都以 1，5-葡萄糖酸內酯為起始原料制備中間體I，本發(fā)明經過大量實驗，開發(fā)出新的制備方法， 開拓的利用化合物A作為起始原料制備中間體I，該起始原料易得，制備中間體I具有較 高產率和純度，適合工業(yè)化大規(guī)模生產，同時，還提供一種利用中間體I制備SGLT-2抑制 劑化合物的方法。
[0005] SGLT-2抑制劑化合物的中間體I制備方法包括： (1) 化合物A與羥基保護劑在縛酸劑作用下，生成化合物B ;
(2) 化合物B與化合物C偶聯(lián)，脫保護，縮酮，得到中間體I ;
其中： X選自二甲基石圭烷基、二乙基石圭烷基、叔丁基-甲基石圭烷基、叔丁基-苯基石圭烷基、異丙 基二甲基硅烷基； Z選自溴或碘； R1選自甲基、氯、氟； R2選自
R3選自氫、氟、羥基、氰基、C16-烷基、C16-烷氧基； R4選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、丁基。
[0006] 上述反應中X優(yōu)選為三甲基硅烷基。
[0007] 步驟（1)是對化合物A中的羥基進行保護，使制備路線得以順利進行。羥基保護 劑選自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基硅烷三氟甲磺酸、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁 基二苯基氯硅烷、異丙基二甲基氯硅烷。所選的羥基保護劑可以有效的對化合物A中的羥 基進行保護，避免后續(xù)反應過程中，反應試劑等因素對羥基的干擾，同時形成的羥基保護基 團易脫去，且脫去條件簡單易控制。
[0008] 上述反應中，縛酸劑可以與羥基保護反應過程中生成的酸成鹽，有利于反應的進 行，選擇縛酸劑為N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶、N，N_二異丙基乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶 或嗎啉。
[0009] 上述步驟（1)中，為了減少副反應發(fā)生，在羥基保護劑與化合物A的混合過程中， 應嚴格控制溫度，溫度保持〇°C以下。
[0010] 上述步驟（1沖化合物A與羥基保護劑用量摩爾比為1:4-8,將化合物A中的羥基 完全保護。
[0011] 上述步驟（2)中化合物C在烷基鋰化合物的作用下，快速發(fā)生鋰鹵交換反應，所得 生成物活性高，易與化合物B發(fā)生偶聯(lián)反應，再除去X羥基保護基團，發(fā)生縮酮反應得到中 間體I。
[0012] 當X選自二甲基??圭烷基、二乙基娃烷基時，步驟（2)利用加入酸的醇溶液進打羥基 脫保護和縮酮反應，具體步驟為： a. 在惰性氣體保護下，將化合物C與烷基鋰化合物反應，將產物加入到化合物Β中，加 入過程保持體系溫度在_65°C以下； b. 向步驟a中加入酸的醇溶液，得中間體I。
[0013] 上述反應步驟a的烷基鋰化合物選自正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰。
[0014] 上述反應中的羥基保護基團對酸不穩(wěn)定，步驟b可以選擇在酸性條件下，去除羥 基保護基團，再發(fā)生縮酮反應。所選酸為鹽酸、硫酸、甲酸、醋酸、甲磺酸、三氟乙酸；選擇醇 具體為甲醇、乙醇、丁醇、正丙醇、異丙醇。
[0015] 當X選自二甲基??圭烷基、二乙基??圭烷基、叔丁基-甲基石圭烷基、叔丁基-苯基石圭燒 基、異丙基二甲基硅烷基時，步驟（2)利用氟化物進行羥基脫保護，再與酸的醇溶液進行縮 酮反應，具體步驟為： a.在惰性氣體保護下，將化合物C與烷基鋰化合物反應，將產物加入到化合物Β中，加 入過程保持體系溫度在_65°C以下； c. 向步驟a中加入氟化物以及酸的醇溶液，得中間體I。
[0016] 其中，上述反應步驟a的烷基鋰化合物選自正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰。
[0017] 步驟c中利用加入氟化物，去除羥基保護基團，再加入酸的醇溶液發(fā)生縮酮反應。 所選氟化物為四甲基氟化銨、四乙基氟化銨、四丁基氟化銨、氟化氫、氟化鈉或氟化鉀；酸為 鹽酸、硫酸、甲酸、醋酸、甲磺酸、三氟乙酸；醇具體為甲醇、乙醇、丁醇、正丙醇、異丙醇。
[0018] 本發(fā)明還提供一種利用中間體I制備SGLT-2抑制劑化合物的方法，該方法包括 中間體I在催化劑條件下與還原劑反應的步驟。
[0019] 上述方法中還原劑為硅烷、三乙基硅烷、三甲基硅烷；催化劑為BF3 · Et20、 BF3 · 2CH3C00H、BBr3 · Et20、BC13 · 2CH3C00H。為保證該反應的順利進行，控制反應溫度為 (-5)。。-(TC。
[0020] 上述SGLT-2抑制劑化合物可以選自達格列凈、卡格列凈、艾帕列凈、依格列凈。
[0021] 本說明書中所用縮寫如下： BF3 · Et20----二氟化硼乙謎 BF3 · 2CH3C00H--三氟化硼乙酸 BBr3 · Et20----三溴化硼乙醚 BC13 · 2CH3C00H--三氯化硼乙酸 TMS--三甲基硅烷基 TBDMS--叔丁基二甲基硅烷基 TBDPS--叔丁基二苯基硅烷基 TES 二乙基??圭烷基 Me----甲基 Et--乙基 n-Pr----正丙基 n-Bu----正丁基。
【具體實施方式】
[0022] 實施偏1
100mL三頸瓶中依次加入2. 4g化合物A、20ml四氫呋喃、10. 92g N-甲基嗎啉，降溫 至-10°C到_5°C滴加10.26g三甲基氯硅烷，保持體系溫度在0°C以下，滴完后，保溫攪拌1 小時，升溫至40-45°C繼續(xù)攪拌，TLC監(jiān)測反應完全。向反應釜中加入20ml甲苯稀釋，降溫 至-KTC到-5°C，加水，分液，水相用甲苯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，補加40ml甲苯，旋蒸蒸干，得6. 25g化合物B-l，產率：99. 2%。
[0023] 氮氣保護下，向50mL三頸瓶中依次加入3. 99g 2-氯-5-溴-4 ' -乙氧基-二 苯基甲烷、l〇ml四氫呋喃和20ml甲苯，攪拌溶解，降溫至-78 °C，滴加5. 36ml正丁基 鋰的2. 4M正己烷溶液，滴加速度使溫度保持在-70°C以下，滴加完畢后反應完全，得 2-氯-5-鋰-4 ' -乙氧基-二苯基甲烷溶液。氮氣保護下，向250mL三頸瓶中加入6. 25g 化合物B-1和30ml甲苯，攪拌溶解，降溫至-78 °C，將2-氯-5-鋰-4 ' -乙氧基-二苯基 甲烷溶液滴入，滴加速度使溫度保持在_65°C以下，滴加完畢后保溫反應2小時，滴加5. 82g 鹽酸的甲醇溶液(含鹽酸1. 82g)，滴加完畢后，室溫下攪拌反應，HPLC監(jiān)測反應完全，加飽 和NaHC03溶液至pH約7. 5,分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和食鹽水 洗滌，減壓蒸餾，補加20ml甲苯，減壓旋蒸蒸干，得4. 23g中間體I -1，產率：78. 6%。
[0024] 向100mL的三頸瓶中加入4. 23g中間體I -l、20ml二氯甲燒、15ml乙腈，攪拌溶 解，降溫至_20°C到-15°C，加入6. 84g三乙基硅烷，滴加6. 09g三氟化硼乙醚，滴加速度使 反應溫度保持在-l〇°C左右，滴加完畢之后升溫至-5°C -0°C保溫攪拌反應，HPLC監(jiān)控反應 完全，加飽和碳酸氫鈉調節(jié)ph至7左右，減壓蒸餾，母液加乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干 燥，得2. 84g達格列凈，產率72. 1%。
[0025] 實施例2
100mL三頸瓶中依次加入2. 4g化合物A、20ml四氫呋喃、10. 80g三乙胺，降溫至-10°C 到_5°C滴加8. 14g叔丁基二甲基氯硅烷，保持體系溫度