一種地氯雷他定舌下片及其制備方法
【專利摘要】一種地氯雷他定舌下片及其制備方法，它為一種素片或在素片表面包了一層薄膜衣構(gòu)成的薄膜衣片，所述的素片由地氯雷他定分散體作為主料，與充填劑或含調(diào)味劑的充填劑、崩解劑、穩(wěn)定劑及其它藥學(xué)上可接受的載體作為輔料混合壓片制成；其中所述的地氯雷他定分散體是：地氯雷他定通過(guò)用乙醇溶解后加入到包合劑或包合劑、充填劑或包合劑、充填劑、崩解劑混合物中制成軟材后干燥制得；所述的制備方法包括：a）地氯雷他定分散體的制取：地氯雷他定用乙醇溶解后加入到包合劑或包合劑、充填劑或包合劑、充填劑、崩解劑混合物中制成軟材，并在至少50℃溫度下干燥制得；b）將所得的地氯雷他定分散體與充填劑或含調(diào)味劑的充填劑、崩解劑、穩(wěn)定劑及其它藥學(xué)上可接受的載體作為輔料混合壓片制成。
【專利說(shuō)明】
一種地氯雷他定舌下片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種地氯雷他定舌下片及其制備方法，屬于藥品及其制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 地氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效組胺拮抗劑，具有強(qiáng)效、選擇性拮抗外周Hl受 體的作用。已證實(shí)地氯雷他定具有抗過(guò)敏、抗組胺及抗炎作用，口服后，地氯雷他定被有效 地拒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)之外，因此可選擇性地阻斷外周組胺Hl受體。
[0003] 地氯雷他定臨床選擇的劑型有片劑、分散片、糖漿、口服溶液等。大量研究文獻(xiàn)報(bào) 道表明地氯雷他定抗過(guò)敏作用強(qiáng)，臨床應(yīng)用廣，包括慢性特發(fā)性蕁麻疹、常年性過(guò)敏性鼻炎 等過(guò)敏性疾病;此外，還可緩解寒冷性蕁麻疹的癥狀;它安全性高，無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用，無(wú)心臟 毒性，藥物相互作用少，對(duì)肝、腎功能不全者安全性好，對(duì)兒童安全性好;作用持久，每日1次 服用，作用可維持24h以上。
[0004] 目前市場(chǎng)上供患者使用的本品有片劑、分散片、干混懸劑、糖漿、口服液，給藥后藥 物均為經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入血液起療效作用;起效時(shí)間受到胃排空時(shí)間和腸道吸收的限制。 查看國(guó)產(chǎn)藥萬(wàn)特制藥(海南)有限公司生產(chǎn)的地氯雷他定糖漿、海南普利制藥股份有限公司 生產(chǎn)的地氯雷他定干混懸劑以及進(jìn)口藥先靈葆雅公司授權(quán)生產(chǎn)的地氯雷他定片的說(shuō)明書(shū) 得知:地氯雷他定口服后30分鐘可測(cè)得其血漿濃度，約3小時(shí)后可達(dá)血藥峰濃度。終末半衰 期約為27小時(shí)；它們均表明地氯雷他定口服給藥后起效時(shí)間至少為30分鐘。當(dāng)出現(xiàn)急性過(guò) 敏患者，開(kāi)發(fā)出一種能夠在15鐘內(nèi)起效的抗過(guò)敏藥物，臨床上是非常需要的。
[0005] 綜上所述，抗過(guò)敏藥物地氯雷他定在給藥后，能夠在15鐘內(nèi)起療效作用，是當(dāng)前難 以攻克的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，而提供一種在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行 改良的，制作工藝簡(jiǎn)單、可靠，給藥方便，能快速起效，提高生物利用度，保證療效的地氯雷 他定舌下片及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案來(lái)完成的，一種地氯雷他定舌下片，它為一種 素片或在素片表面包了一層薄膜衣構(gòu)成的薄膜衣片，所述的素片由地氯雷他定分散體作為 主料，與充填劑或含調(diào)味劑的充填劑、崩解劑、穩(wěn)定劑及其它藥學(xué)上可接受的載體作為輔料 混合壓片制成；
[0008] 其中所述的地氯雷他定分散體是:地氯雷他定通過(guò)用乙醇溶解后加入到包合劑或 包合劑、充填劑或包合劑、充填劑、崩解劑混合物中制成軟材后干燥制得。
[0009] 作為優(yōu)選:所述的包合劑為PEG系列、聚乙烯醇、聚維酮K30、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺 丁基-β-環(huán)糊精、2,6_二甲氧基倍他環(huán)糊精、羥乙基倍他環(huán)糊精的一種或幾種;其中地氯雷 他定與包合劑的比例為1:0.1-1:100;
[0010] 所述的充填劑為微晶纖維素、羥丙纖維素、聚葡萄糖、二氧化硅的一種或幾種；其 中地氯雷他定與充填劑的比例為I :〇. 1-1:100。
[0011] 作為優(yōu)選:所述的包合劑為PEG系列、聚乙烯醇、聚維酮K30、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺 丁基-β-環(huán)糊精、2,6_二甲氧基倍他環(huán)糊精、羥乙基倍他環(huán)糊精的一種或幾種;其中地氯雷 他定與包合劑的比例為1:0.1-1:100;
[0012] 所述含調(diào)味劑的充填劑為羥丙纖維素、微晶纖維素、可溶性淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊 精、聚葡萄糖、蔗糖、可壓性蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖的一種或幾種;其中地氯雷他定與含 調(diào)味劑的充填劑比例為1: 〇. 1 -1:1 〇〇〇。
[0013] 作為優(yōu)選:所述的崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮的一種 或幾種;其中所述的地氯雷他定與崩解劑的比例為1:0.1 -1:200;
[0014] 所述的穩(wěn)定劑包括抗氧劑、羥丙甲纖維素、丙二醇、pH調(diào)節(jié)劑的一種或幾種。
[0015] 作為優(yōu)選:所述抗氧劑包括EDTA-2Na、維生素E、BHA、BHT的一種或幾種的混合物； 其中地氯雷他定與抗氧劑的摩爾比為1 :〇. 1-1:20。
[0016] 作為優(yōu)選:所述的穩(wěn)定劑為羥丙甲纖維素，其型號(hào)為E50和E4M二種;所述地氯雷他 定與羥丙甲纖維素的摩爾比為1: 〇. 1-1:20。
[0017] 作為優(yōu)選：所述的穩(wěn)定劑為丙二醇，且所述地氯雷他定與丙二醇的摩爾比為1: 0.1-1:10〇
[0018] 作為優(yōu)選:所述藥學(xué)上可接收的載體包括矯味劑糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜，或不 含任何染料等著色劑。
[0019] -種如上所述地氯雷他定舌下片的制備方法，所述的制備方法包括：
[0020] a)地氯雷他定分散體的制取:地氯雷他定用乙醇溶解后加入到包合劑或包合劑、 充填劑或包合劑、充填劑、崩解劑混合物中制成軟材，并在至少50 °C溫度下干燥制得；
[0021 ] b)將所得的地氯雷他定分散體與充填劑或含調(diào)味劑的充填劑、崩解劑、穩(wěn)定劑及 其它藥學(xué)上可接受的載體作為輔料混合壓片制成。
[0022]作為優(yōu)選:所述的步驟a)中，地氯雷他定分散體的制取是:地氯雷他定用5-10ml乙 醇溶解后加入到磺丁基-β_環(huán)糊精作為包合劑、微晶纖維素作為充填劑、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉作為崩解劑混合均勻而成的混合物中制成軟材，并在至少55-65Γ溫度下干燥制得；
[0023] 本發(fā)明能夠很好的解決當(dāng)前的技術(shù)難題;這是因?yàn)樯嘞抡衬っ?xì)血管豐富，血流 速度快，舌下給藥-口腔黏膜吸收-口腔靜脈-上腔靜脈，直接進(jìn)入血液循環(huán)起療效迅速， 避免口服給藥時(shí)的首過(guò)效應(yīng)，提高生物利用度，保證療效。
[0024] 本品舌下給藥后，口腔內(nèi)能在3分鐘內(nèi)迅速崩解;本品起效迅速，給藥后起效時(shí)間 為15分鐘以內(nèi)；本品在水中崩散后pH范圍在4.0-7. (LpH范圍最優(yōu)在5.0-6.0。
[0025] 本發(fā)明具有制作工藝簡(jiǎn)單、可靠，給藥方便，能快速起效，提高生物利用度，保證療 效等特點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0026] 圖1是本發(fā)明所述地氯雷他定舌下片(素片)與市售產(chǎn)品藥代動(dòng)力學(xué)比較圖。
[0027]圖2是有關(guān)物質(zhì)0.156%的0月色譜圖。
[0028]圖3是實(shí)例1中有關(guān)物質(zhì)0.148%的加速6月色譜圖。
[0029]圖4是對(duì)比例處方1中有關(guān)物質(zhì)0.322%的加速6月色譜圖。
[0030]圖5是實(shí)例2中有關(guān)物質(zhì)0.151 %的加速6月色譜圖。
[0031]圖6是對(duì)比例處方2中有關(guān)物質(zhì)0.362%的加速6月色譜圖。
[0032]圖7是實(shí)例3中加速6月色譜圖有關(guān)物質(zhì)0.158%。
[0033]圖8是對(duì)比例處方12中有關(guān)物質(zhì)0.901 %的加速6月色譜圖。
[0034] 圖9是實(shí)例4中有關(guān)物質(zhì)0.144%的加速6月色譜圖。
[0035] 圖10是對(duì)比例處方14中有關(guān)物質(zhì)0.715%的加速6月色譜圖。
[0036] 圖11是實(shí)例5中有關(guān)物質(zhì)0.154%的加速6月色譜圖。
[0037]圖12是對(duì)比例處方3中有關(guān)物質(zhì)0.407%的加速6月色譜圖。
[0038]圖13是實(shí)例6中有關(guān)物質(zhì)0.158%的加速6月色譜圖。
[0039]圖14是對(duì)比例處方8中有關(guān)物質(zhì)1.848%的加速6月色譜圖。
[0040]圖15是實(shí)例7中有關(guān)物質(zhì)0.150%的加速6月色譜圖。
[00411圖16是對(duì)比例處方13中有關(guān)物質(zhì)2.268%的加速6月色譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0042]下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的介紹:本發(fā)明所述的一種地氯雷他定舌 下片，它為一種素片或在素片表面包了一層薄膜衣構(gòu)成的薄膜衣片，所述的素片由地氯雷 他定分散體作為主料，與充填劑或含調(diào)味劑的充填劑、崩解劑、穩(wěn)定劑及其它藥學(xué)上可接受 的載體作為輔料混合壓片制成；
[0043]其中所述的地氯雷他定分散體是:地氯雷他定通過(guò)用乙醇溶解后加入到包合劑或 包合劑、充填劑或包合劑、充填劑、崩解劑混合物中制成軟材后干燥制得。
[0044]本發(fā)明所述的包合劑為PEG系列、聚乙烯醇、聚維酮K30、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁 基-β-環(huán)糊精、2,6_二甲氧基倍他環(huán)糊精、羥乙基倍他環(huán)糊精的一種或幾種;其中地氯雷他 定與包合劑的比例為1:0.1-1:100;所述的充填劑為微晶纖維素、羥丙纖維素、聚葡萄糖、二 氧化硅的一種或幾種;其中地氯雷他定與充填劑的比例為1 :〇. 1-1:100。
[0045] 本發(fā)明所述的包合劑為PEG系列、聚乙烯醇、聚維酮Κ30、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁 基-β-環(huán)糊精、2,6_二甲氧基倍他環(huán)糊精、羥乙基倍他環(huán)糊精的一種或幾種;其中地氯雷他 定與包合劑的比例為1:0.1-1:100;所述含調(diào)味劑的充填劑為羥丙纖維素、微晶纖維素、可 溶性淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、聚葡萄糖、蔗糖、可壓性蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖的一種或 幾種;其中地氯雷他定與含調(diào)味劑的充填劑比例為1 :〇. 1-1:1000。
[0046] 本發(fā)明所述的崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮的一種或 幾種;其中所述的地氯雷他定與崩解劑的比例為1: 〇. I -1:200;
[0047] 所述的穩(wěn)定劑包括抗氧劑、羥丙甲纖維素、丙二醇、pH調(diào)節(jié)劑的一種或幾種。
[0048]本發(fā)明所述抗氧劑包括EDTA-2Na、維生素E、BHA、BHT的一種或幾種的混合物;其中 地氯雷他定與抗氧劑的摩爾比為1 :〇. 1-1:20。
[0049] 本發(fā)明所述的穩(wěn)定劑為羥丙甲纖維素，其型號(hào)為E50和E4M二種;所述地氯雷他定 與羥丙甲纖維素的摩爾比為1: 〇. 1-1:20。
[0050] 本發(fā)明所述的穩(wěn)定劑為丙二醇，且所述地氯雷他定與丙二醇的摩爾比為1:0.1-1: 10。
[0051] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接收的載體包括矯味劑糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜，或不含任 何染料等著色劑。
[0052] 一種如上所述地氯雷他定舌下片的制備方法，所述的制備方法包括：
[0053] a)地氯雷他定分散體的制取:地氯雷他定用乙醇溶解后加入到包合劑或包合劑、 充填劑或包合劑、充填劑、崩解劑混合物中制成軟材，并在至少50 °C溫度下干燥制得；
[0054] b)將所得的地氯雷他定分散體與充填劑或含調(diào)味劑的充填劑、崩解劑、穩(wěn)定劑及 其它藥學(xué)上可接受的載體作為輔料混合壓片制成。
[0055] 本發(fā)明所述的步驟a)中，地氯雷他定分散體的制取是:地氯雷他定用5-10ml乙醇 溶解后加入到磺丁基-β_環(huán)糊精作為包合劑、微晶纖維素作為充填劑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 作為崩解劑混合均勻而成的混合物中制成軟材，并在至少55-65Γ溫度下干燥制得。
[0056] 經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，將水不容的地氯雷他定通過(guò)固體分散技術(shù)做成固體分散體 后，再配合充填劑(或含調(diào)味劑）、崩解劑、穩(wěn)定劑及其它藥學(xué)上可接受的載體做成片劑，很 好的解決了以下二個(gè)難題：
[0057] 第一個(gè)難題是目前現(xiàn)有技術(shù)解決不了，地氯雷他定舌下片經(jīng)舌下給藥后，能夠在 15鐘內(nèi)起療效作用。填補(bǔ)臨床用藥空白。避免了口服制劑需要至少30分鐘起效的缺陷，尤其 是片劑(分散片）、顆粒劑給藥后藥效成分需要崩散、有效成分溶出后再經(jīng)胃腸道吸收入血 液后起療效作用。
[0058] 第二個(gè)難題也目前現(xiàn)有技術(shù)很難解決。地氯雷他定在濕、和光照下不穩(wěn)定，會(huì)變紅 色或粉紅色;所以未包衣的片劑(分散片）、顆粒劑有關(guān)物質(zhì)隨放置時(shí)間會(huì)增加，出現(xiàn)粉紅色 甚至紅色;尤其是口服液體制劑，有關(guān)物質(zhì)增加、出現(xiàn)粉紅色甚至紅色更是難以克服。
[0059] 對(duì)比例1~14素片處方組成：
[0061] ⑴制法：
[0062] 粉末直接壓片法，將地氯雷他定與上述輔料混合均勻。壓片。
[0063] ⑵結(jié)果：
[0064] 成型工藝好，口感比較好，素片能在3分鐘崩解的處方為處方1、處方2、處方3、處方 8、處方12、處方13、處方14。處方4、處方9 口感比較好，成型工藝比較差，壓片時(shí)出現(xiàn)粘沖，素 片不能在3分鐘崩解。處方5、處方10 口感不好，成型工藝比較好，素片不能在3分鐘崩解。處 方6、處方11 口感不好，成型工藝比較好，素片能在3分鐘崩解。處方7 口感好，成型工藝非常 差，壓片時(shí)存在散片現(xiàn)象同時(shí)出現(xiàn)粘沖，素片能在3分鐘崩解。上述14個(gè)處方的素片在加速 考察6個(gè)月中均不同程度出現(xiàn)變化，素片呈微紅或淡紅。表明地氯雷他定舌下片采用常規(guī)處 方和常規(guī)工藝手段是難以保證其質(zhì)量穩(wěn)定。
[0065] 在處方1、處方2、處方3、處方8、處方12、處方13、處方14的常規(guī)處方基礎(chǔ)上進(jìn)行工 藝革新。采用獨(dú)特的處方和工藝手段:處方中加入抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑等穩(wěn)定劑，地氯雷他定 原料藥物采用固體分散技術(shù)制成固體分散體系。
[0066] 實(shí)施例1:
[0067]素片處方組成
[0069] 制法：
[0070] (1)地氯雷他定分散體的制備:將PEG2000、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合 均勻。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成軟材，在60°C干燥得地氯雷 他定分散體。
[0071 ] (2)地氯雷他定分散體與上述輔料混合均勻。壓片。
[0072] 實(shí)施例2:
[0073]素片處方組成

[0076] 制法：
[0077] (1)地氯雷他定分散體的制備:將PEG4000、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合 均勻。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成軟材，在60°C干燥得地氯雷 他定分散體。
[0078] (2)地氯雷他定分散體與上述輔料混合均勻。壓片。
[0079] 實(shí)施例3:
[0080]素片處方組成
[0083] 制法：
[0084] (1)地氯雷他定分散體的制備:將PEG6000、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合 均勻。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成軟材，在60°C干燥得地氯雷 他定分散體。
[0085] (2)地氯雷他定分散體與上述輔料混合均勻。壓片。
[0086] 實(shí)施例4:
[0087]素片處方組成
[0089] 制法：
[0090] (1)地氯雷他定分散體的制備:將羥乙基倍他環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉混合均勻。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成軟材，在60°C干 燥得地氯雷他定分散體。
[0091 ] (2)地氯雷他定分散體與上述輔料混合均勻。壓片。
[0092] 實(shí)施例5:
[0093]素片處方組成
[0095] 制法：
[0096] (I)地氯雷他定分散體的制備:將羥丙基-β-環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉混合均勻。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成軟材，在60°C干燥 得地氯雷他定分散體。
[0097] (2)地氯雷他定分散體與上述輔料混合均勻，壓片。
[0098] 實(shí)施例6:
[0099]素片處方組成

[0102] 制法：
[0103] (1)地氯雷他定分散體的制備:將磺丁基-β-環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉混合均勻。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成軟材，在60°C干燥 得地氯雷他定分散體。
[0104] (2)地氯雷他定分散體與上述輔料混合均勻，壓片。
[0105] 實(shí)施例7:
[0106]素片處方組成
[0109]制法：
[oho] (1)地氯雷他定分散體的制備:將磺丁基-β_環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉混合均勻。地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入上述混合物中，制成軟材，在60°C干燥 得地氯雷他定分散體。
[0111] (2)地氯雷他定分散體與上述輔料混合均勻，壓片。
[0112] 實(shí)施例7:地氯雷他定舌下片(素片)的藥代動(dòng)力學(xué)研究
[0113] -、樣品:實(shí)施例7所得的地氯雷他定舌下片素片。
[0114] 二、試驗(yàn)方法：
[0115] 色譜分離條件分析柱為Diamonsil C18柱（150mmX4.6mm，5ym);預(yù)柱為EasyGuard C18保護(hù)柱(8mmX4mm);流動(dòng)相為甲醇一 2mmol/L乙酸銨-甲酸(75:25:0.05，V:V:V);流速為 0.5mL/min;柱溫為20 °C ;進(jìn)樣量為20yL。
[0116] 給藥與采樣雄性犬2只，分別采用采用舌下含服實(shí)施例7素片1片（5mg)，溫開(kāi)水送 服市售產(chǎn)品1片(5mg，美國(guó)先靈葆雅公司生產(chǎn)），實(shí)驗(yàn)前禁食12h，于服藥后10分鐘，30分鐘， 45分鐘、1小時(shí)，2小時(shí)，4小時(shí)，6小時(shí)，10小時(shí)，16小時(shí)，24小時(shí)，36小時(shí)從其靜脈采血約3ml， 血樣置于肝素抗凝管中，2500r/min離心5min后分取血漿，置-20°C冰箱保存待測(cè)。
[0117] 血漿樣品處理:取血漿樣品0.2mL，分別加入甲醇一水(50:50，V: V)40yL、內(nèi)標(biāo)溶液 (10yg/L苯海拉明）40yL和lmoI/L碳酸鈉溶液IOOyL，混勻；加入乙酸乙酯3mL，渦旋混合 lmin，往復(fù)振蕩15min(240次/min)，2100r/min離心5min，分取上層有機(jī)相于另一個(gè)試管中， 于40 °C水浴中氮?dú)饬鞔蹈?，加?00yL流動(dòng)相溶解殘留物，渦旋混合，取20yL進(jìn)行LC-MS/MS 分析。
[0118] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果:如表1，圖1所示。
[0119] 表1:實(shí)施例7地氯雷他定舌下片(素片)與市售產(chǎn)品藥代動(dòng)力學(xué)比較：
[0122] 由表1和圖1數(shù)據(jù)可見(jiàn)，含服實(shí)施例7素片10分鐘后可在血液中檢出起療效濃度的 地氯雷他定，本品在Ih達(dá)峰，在24小時(shí)內(nèi)可以保持較高的血藥濃度，可起到持續(xù)治療的目 的。而溫開(kāi)水送服的市售產(chǎn)品，能夠檢出起療效濃度的地氯雷他定的時(shí)間為30分鐘以后。
[0123] 穩(wěn)定性研究：
[0124] 加速試驗(yàn):將制備的實(shí)施例1 -7，對(duì)比例1 -3，對(duì)比例8、對(duì)比例12、對(duì)比例13、對(duì)比例 14,地氯雷他定舌下片素片于40°C±2°C，相對(duì)濕度75%±5%的條件，分別于0、6個(gè)月取樣 分析。結(jié)果見(jiàn)下表2-8。
[0125] 表2:實(shí)施例1與對(duì)比例1加速6月驗(yàn)結(jié)果
[0132] 表5:實(shí)施例4與對(duì)比例14加速6月驗(yàn)結(jié)果
[0139]表8:實(shí)施例7與對(duì)比例13加速6月驗(yàn)結(jié)果
[0141] 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的地氯雷他定舌下片加速6個(gè)月，穩(wěn)定性非常好。
[0142] 圖2中：有關(guān)物質(zhì)0.156%的0月色譜圖；素片表面呈類白色。
[0143] 圖3中：實(shí)例1，有關(guān)物質(zhì)0.148%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)不增加，素片 表面呈類白色。
[0144] 圖4中：對(duì)比例處方1，有關(guān)物質(zhì)0.322%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)有增 加，素片表面呈微紅色。
[0145] 圖5中：實(shí)例2,有關(guān)物質(zhì)0.151%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)不增加，素片 表面呈類白色。
[0146] 圖6中：對(duì)比例處方2,有關(guān)物質(zhì)0.362%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)有增 加，素片表面呈微紅色。
[0147] 圖7中：實(shí)例3,有關(guān)物質(zhì)0.158%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)不增加，素片 表面呈類白色。
[0148] 圖8中：對(duì)比例處方12,有關(guān)物質(zhì)0.901%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)有增 加，素片表面呈淡紅色。
[0149] 圖9中：實(shí)例4,有關(guān)物質(zhì)0.144%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)不增加，素片 表面呈類白色。
[0150] 圖10中：對(duì)比例處方14,有關(guān)物質(zhì)0.715%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)有 增加，素片表面呈淡紅色。
[0151] 圖11中：實(shí)例5,有關(guān)物質(zhì)0.154%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)不增加，素 片表面呈類白色。
[0152]圖12中：對(duì)比例處方3,有關(guān)物質(zhì)0.407%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)有增 加，素片表面呈微紅色。
[0153] 圖13中：實(shí)例6,有關(guān)物質(zhì)0.158%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)不增加，素 片表面呈類白色。
[0154] 圖14中：對(duì)比例處方8,有關(guān)物質(zhì)1.848%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)有增 加，素片表面呈淡紅色。
[0155] 圖15中：實(shí)例7,有關(guān)物質(zhì)0.150%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)不增加，素 片表面呈類白色。
[0156] 圖16中：對(duì)比例處方13,有關(guān)物質(zhì)2.268%的加速6月色譜圖；與0月比有關(guān)物質(zhì)有 增加，素片表面呈淡紅色。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種地氯雷他定舌下片，它為一種素片或在素片表面包了一層薄膜衣構(gòu)成的薄膜衣 片，其特征在于所述的素片由地氯雷他定分散體作為主料，與充填劑或含調(diào)味劑的充填劑、 崩解劑、穩(wěn)定劑及其它藥學(xué)上可接受的載體作為輔料混合壓片制成； 其中所述的地氯雷他定分散體是:地氯雷他定通過(guò)用乙醇溶解后加入到包合劑或包合 劑、充填劑或包合劑、充填劑、崩解劑混合物中制成軟材后干燥制得。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的包合劑為PEG系列、聚 乙烯醇、聚維酮K30、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精、2，6-二甲氧基倍他環(huán)糊精、羥 乙基倍他環(huán)糊精的一種或幾種;其中地氯雷他定與包合劑的比例為1 :〇. 1-1:100; 所述的充填劑為微晶纖維素、羥丙纖維素、聚葡萄糖、二氧化硅的一種或幾種；其中地 氯雷他定與充填劑的比例為1 :〇. 1-1:100。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的包合劑為PEG系列、聚 乙烯醇、聚維酮K30、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精、2，6-二甲氧基倍他環(huán)糊精、羥 乙基倍他環(huán)糊精的一種或幾種;其中地氯雷他定與包合劑的比例為1 :〇. 1-1:100; 所述含調(diào)味劑的充填劑為羥丙纖維素、微晶纖維素、可溶性淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、聚 葡萄糖、蔗糖、可壓性蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖的一種或幾種;其中地氯雷他定與含調(diào)味 劑的充填劑比例為1:0.1-1:1000。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的崩解劑為羧甲 淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮的一種或幾種;其中所述的地氯雷他定與崩解劑 的比例為1:0.1-1:200; 所述的穩(wěn)定劑包括抗氧劑、羥丙甲纖維素、丙二醇、pH調(diào)節(jié)劑的一種或幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述抗氧劑包括EDTA-2Na、維 生素 E、BHA、BHT的一種或幾種的混合物;其中地氯雷他定與抗氧劑的摩爾比為1:0.1-1:20。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為羥丙甲纖維 素，其型號(hào)為E50和E4M二種;所述地氯雷他定與羥丙甲纖維素的摩爾比為1:0.1-1:20。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為丙二醇，且所 述地氯雷他定與丙二醇的摩爾比為1 :〇. 1-1:10。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定舌下片，其特征在于所述藥學(xué)上可接收的載體包 括矯味劑糖精鈉、甜蜜素、阿斯巴甜，或不含任何染料等著色劑。9. 一種如權(quán)利要求1 一8任一權(quán)項(xiàng)所述地氯雷他定舌下片的制備方法，其特征在于所述 的制備方法包括： a) 地氯雷他定分散體的制取:地氯雷他定用乙醇溶解后加入到包合劑或包合劑、充填 劑或包合劑、充填劑、崩解劑混合物中制成軟材，并在至少50 °C溫度下干燥制得； b) 將所得的地氯雷他定分散體與充填劑或含調(diào)味劑的充填劑、崩解劑、穩(wěn)定劑及其它 藥學(xué)上可接受的載體作為輔料混合壓片制成。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的地氯雷他定舌下片的制備方法，其特征在于所述的步驟a) 中，地氯雷他定分散體的制取是:地氯雷他定用5-10ml乙醇溶解后加入到磺丁基-β-環(huán)糊 精作為包合劑、微晶纖維素作為充填劑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑混合均勻而成的 混合物中制成軟材，并在至少55-65Γ溫度下干燥制得。
【文檔編號(hào)】A61K31/4545GK105963264SQ201610004648
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月16日
【發(fā)明人】莫榮喜, 沈陽(yáng), 邱兵
【申請(qǐng)人】浙江凱潤(rùn)制藥有限公司