Salviskinone A衍生物的組合物在抗鼻炎藥物中的應用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一種Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的組合物及其在制備抗鼻炎藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的組合物及其制備方法。藥理學實驗表明，本發(fā)明的組合物具有抗鼻炎作用，具有開發(fā)抗鼻炎藥物的價值。
【專利說明】
Sa IV i sk i none A衍生物的組合物在抗鼻炎藥物中的應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及有機合成和藥物化學領域，具體設及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】
[0002] 鼻炎為臨床常見病和多發(fā)病，鼻炎的發(fā)生主要與過敏反應有關，屬于免疫性炎癥 的范疇。目前，治療鼻炎主要采用特非那下等抗組胺藥物或曲尼司特、酬替芬等抗過敏藥 物，運些藥物對鼻炎的慢性化和反復發(fā)作療效較差或無效。因此，成分明確、質量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治療藥物方面，具有潛在的價值。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明設及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Ayumi Ohsaki et al.， 2011 . Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia 口^6￥日131^;[.了日化日11日化0]11日1:1日'3 52(2011)1375-1377)的化合物，我們對化合物1進行 了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物HI和化合物IV 制備了組合物，并對該組合物抗鼻炎活性進行了評價，其具有抗鼻炎活性。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物ΙΠ 和化合物IV組成，該組合物 中化合物ΠI和化合物IV的質量百分數(shù)分別為80 %和20 %。
[0006]
[0007]本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[000引藥效學實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗鼻炎作用。本發(fā)明的藥學上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 組合物lOmg/kg 口服給藥，對抗原(卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴曖反 應及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0010] W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加 W限定。
【具體實施方式】
[0011] 實施例1化合物Salviskinone A的制備
[0012] 化合物Salviskinone A(I)的制備方法參照Ayumi Ohsaki等人發(fā)表的文獻(Ayumi Ohsaki et al.,2011.Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii.Tetrahe虹on Letters 52(2011)1375-1377)的方法D
[0013]
[0014] 實施例2 Salviskinone A的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0015] 將化合物I(312mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四下基漠化錠（TBAB) (0.08g)，1，2-二漠乙燒(3.760g，20.0 Ommol)和6mL的50%氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5攝氏 度攬拌12h"12h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂4次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮去除 溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)， 收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末(327mg，78%)。
[0016] iHMffi(500MHz，DMS0-d6)S6.63(s，lH)，6.37(s，lH)，5.81(s，lH)，4.51(s，2H), 3.84(s，lH)，3.79(s，2H)，2.15(s，lH)，2.04(s，lH)，1.91(s，lH)，1.65(s，lH)，1.39(s，3H), 1.08(3,6扣，0.99(3，細）.
[0017] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.07(s),183.70(s),154.38(s),147.57(s),140.21 (s),136.40(s),134.71(s),131.25(s),128.40(s),118.83(s),72.12(s),45.49(s),37.54 (s),33.58(s),31.78(s),26.17(s),25.12(s),24.66(s),23.51(s),23.17(s),22.65(s). [001 引 HRMS(ESI)m/z[M+扣+calcd for C2抽2泌r03:419.1222;found 419.1220.
[0019]
[0020] 實施例3 Salviskinone A的0-(苯并咪挫基）乙基衍生物（III)的合成
[0021] 將化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙臘當中，向其中加入無水碳酸鐘(345mg， 2.5mmo 1)，艦化鐘（84mg，0.5mmo 1)和苯并咪挫（1180mg，1 Ommo 1)，混合物加熱回流化。反應 結束后將反應液倒入冰水中，用等量二氯甲燒萃取Ξ次，合并有機相。依次用水和飽和食鹽 水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)，收集棟色集中洗脫帶，濃縮 即得到化合物ΠI的棟色固體(215mg，43 % )。
[0022] 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S8.15(s，lH),7.54(d，J=25.0Hz，2H),7.15(s，lH), 7.06(s，lH)，6.33(d，J = 84.1Hz，lH)，6.26(s，lH)，5.66(s，lH)，4.38(d，J=15.8Hz，4H)， 3.57(3，1扣，1.96(3，1扣，1.90(3，1扣，1.77(3，把），1.51(3，1扣，1.20(3,3扣，0.99(3，細）， 0.81(3，細）.
[0023] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.90(s),183.51(s),154.17(s),147.37(s),146.27 (s),139.98(s),139.63(s),136.22(s),134.51(s),133.48(s),131.05(s),128.18(s), 123.93(s)，123.35(s)，118.56(d，J = 9.細z)，110.85(s)，68.55(s)，45.29(s)，44.74(s)， 37.34(s),33.36(s),25.96(s),24.94(s),24.46(s),23.32(s),22.96(s),22.42(s).
[0024] HRMS化SI):m/z[M+H]+calcd for C2姐33化〇3:457.2491;found:457.2493。
[0025]
[00%] 實施例4 Salviskinone A的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物的合成 [0027] 將化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于30mL乙臘當中，向其中加入無水碳酸鐘(690mg， S.Ommol)，艦化鐘（252mg，1.5mmol)和二乙醇胺（1051mg，lOmmol)，混合物加熱回流9h。反應 結束后將反應液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲燒萃取2次，合并有機相。依次用水和飽和 食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn) 物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油酸/丙酬= 100:0.5，v/v)，收集黃色集中洗脫帶 并揮去溶劑即得到Salviskinone A的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物的淡黃色固體（159.5mg， 72%)。
[002引 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S6.52(s，lH)，6.40(s，lH)，5.71(s，lH)，4.15(s，2H), 3.70(s，lH)，3.37(s，4H)，3.00(s，2H)，2.50(s，4H)，2.07(s，lH)，1.96(s，lH)，1.83(s，lH), 1.57((1，1 = 1.4化，3扣，1.30(3,3扣，0.99(3，細），0.90(3,6扣.
[0029] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.01(S),183.52(s),154.08(s),147.15(s),140.11 (s),136.23(s),134.42(s),130.84(s),128.31(s),118.62(s),68.93(s),58.73(s),56.61 (s),53.94(s),45.20(s),37.13(s),33.49(s),25.96(s),24.84(s),24.26(s),23.43(s), 22.97(s),22.33(s).
[0030] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26出8N〇5:444.2750;found:444.2746。
[0031]
[0032] 實施例5 Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物的合成
[0033] 將實施例4制備的Salviskinone A的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物（0.222邑， 0.5mmol)溶于6mL氯仿，逐滴加入氯化亞諷(0.238g，2mmol)，反應物加熱回流化。將反應物 冷卻至室溫，滴加甲醇分解過量的氯化亞諷，減壓濃縮除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化 (石油酸/丙酬100:0.3，v/v)，得到Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物的淡黃色 固體（170.0mg，71%)。
[0034] 1h NMR(500MHz，Chloroform-dl)S6.51(s，lH)，6.22(s，lH)，5.72(s，lH)，4.16(s, lH),3.66(s,lH),3.44(s,4H),3.01(s,2H),2.80(s,2H),2.64(s,2H),2.04(s,lH),1.98(s, lH)，1.85(s，lH)，1.59(s，lH)，1.28(s，3H)，0.97(s，6H)，0.93(s，細）.
[003引"C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.90(s),183.41(s),153.97(s),147.04(s),140.00 (s),136.12(s),134.31(s),130.73(s),128.20(s),118.51(s),68.82(s),55.57(s),53.94 (s),45.20(s),39.10(s),37.02(s),33.39(s),25.87(s),24.76(s),24.19(s),23.33(s), 22.88(s),22.25(s).
[0036] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C2姐36Ci2N03:480.2072;found:480.2070。
[0037]
[0038] 實施例6 Salviskinone A的0-(二(2-甲硫基乙基)胺基）乙基衍生物的合成
[0039] 將實施例5制備的Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物（0.240g， 0.5mmo 1)溶于15mL乙醇，室溫下加入甲硫醇鋼(0.2Ig，3mmo 1)，反應物加熱回流化。減壓濃 縮除去溶劑，所得產(chǎn)物用硅膠柱層析進行純化(石油酸/丙酬100:0.5，v/v)，得到黃色固體 物，即化合物 IV(〇.169g，67%)。
[0040] 1h NMR(500MHz，Chloroform-dl)S6.48(s，lH)，6.41(s，lH)，5.65(s，lH)，4.12(s， 2H)，3.99(s，lH)，2.94(s，2H)，2.53(d，J=15.4Hz，8H)，1.99(s，lH)，1.94(s，6H)，1.90(s， 1扣，1.77(3，1扣，1.51(3，1扣，1.23(3,3扣，0.92(3,6扣，0.83(3，細）.
[0041 ] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.81(s),183.42(s),154.08(s),147.28(s), 139.90 (s),136.12(s),134.44(s),130.96(s),128.09(s),118.53(s),68.94(s),53.83(s),52.15 (s),45.21(s),37.24(s),33.29(s),31.87(s),25.85(s),24.86(s),24.38(s),23.21(s), 22.88(s),22.34(s),14.38(s).
[0042] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C2姐42N〇3S2:504.2606;found:504.2603。
[0043]
[0044] 實施例7本發(fā)明組合物對卵白蛋白引起大鼠過敏性鼻炎的影響
[0045] 雄性SD大鼠，體重180~220g，腹腔注射卵白蛋白Img及氨氧化侶凝膠lOmg，其后隔 日注射1次，共7次。從第14天始，每日在大鼠兩側鼻腔內滴入Img/ml卵白蛋白生理鹽水溶液 lOul，共7次。末次滴注后立刻觀察30分鐘內大鼠打噴曖及擦鼻的次數(shù)，試驗藥物于卵白蛋 白末次滴注前1小時口服給予。
[0046] 組合物的制備：將研磨之后過200目網(wǎng)的80mg化合物III的粉末和研磨之后過200 目網(wǎng)的20mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用滿輪攬拌儀混合即得到lOOmg組合物， 使用時用水溶解運lOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0047] 由表1可見，組合物（lOmg/kg)明顯抑制卵白蛋白所致過敏性鼻炎大鼠的噴曖和搔 抓鼻部反應?；衔铴癐和化合物IV無此作用。
[004引表1本發(fā)明組合物對卵白蛋白引起大鼠過敏性鼻炎的影響
[0049]
[(Κ)加]*ρ<0.05,與對照組比較
[0051]實施例8本發(fā)明組合物對組胺引起的大鼠鼻炎的影響
[0化2] 雄性SD大鼠，體重180~220g，口服給予試驗藥物后1小時，兩側鼻腔內滴入1Μ組胺 生理鹽水溶液lOul，觀察30分鐘內大鼠打噴曖及擦鼻的次數(shù)。
[0053] 由表2可見，本發(fā)明組合物（lOmg/kg)明顯減少組胺所致鼻炎大鼠的噴曖次數(shù)，對 搔抓鼻部反應呈抑制趨勢?；衔铴癐和化合物IV無此作用。
[0054] 表2本發(fā)明組合物對組胺引起大鼠鼻炎的影響
[0化5]
[0化6] *p<0.05,與對照組比較
[0057]實施例9本發(fā)明組合物對卵白蛋白、組胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影響 [0化引雄性SD大鼠，體重180~220g，分別W主動致敏大鼠和正常大鼠觀察卵白蛋白及組 胺引起的鼻腔血管通透性升高，大鼠的致敏方法同過敏性鼻炎試驗，在初次免疫后第14天， 大鼠腹腔注射戊己比妥鋼40mg/kg，麻醉后自氣管向鼻腔插管，固定后將此插管與恒流累相 連(0.25ml/min0，W37°C生理鹽水沖洗鼻腔10分鐘，其后大鼠尾靜脈注射l%Evans藍生理 鹽水溶液5ml/kg，3分鐘后收集灌流液10分鐘。在致敏大鼠和正常大鼠，灌流液中分別含卵 白蛋白Img/m巧P組胺40ug/ml，自鼻腔收集的灌流液經(jīng)1200 Xg離屯、10分鐘，620皿處比色測 定上清液中的Evans藍濃度，受試藥物與抗原或組胺灌流前1小時口服給藥。
[0059] 由表3可見，本發(fā)明組合物（lOmg/kg)明顯抑制卵白蛋白所致過敏性鼻炎大鼠的鼻 腔血管通透性。化合物ΠI和化合物IV無此作用。
[0060] 表3本發(fā)明組合物對卵白蛋白引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影響
[0061]
[0062] **p<0.01，與對照組比較
[0063] 由表4可見，本發(fā)明組合物lOmg/kg明顯降低組胺所致大鼠的鼻腔血管通透性?；?合物ΠI和化合物IV無此作用。
[0064] 表4本發(fā)明組合物對組胺引起大鼠鼻腔血流通透性升高的影響
[00 化]
[0066] **p<0.01，與對照組比較
[0067] 結論:組合物口服給藥，對抗原（卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴曖反應 及鼻腔血管通透性升高具有顯著抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物?；衔颕II 和化合物IV對抗原(卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴曖反應及鼻腔血管通透性升 高沒有顯著抑制作用，因此，不可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0068] 實施例10本發(fā)明所設及組合物片劑的制備
[0069] 取2克組合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機制成100片。
[0070] 實施例11本發(fā)明所設及組合物膠囊的制備
[0071] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權項】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質量百分數(shù)分別為80%和20%，2. 如權利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質量百分數(shù)分別為80%和20%充分混合。3. -種如權利要求1所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用。4. 根據(jù)權利要求3所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述鼻炎為抗原所 致的鼻炎。5. 根據(jù)權利要求4所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述抗原為卵白蛋 白。6. 根據(jù)權利要求5所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述組合物可以抑 制卵白蛋白所致搔抓鼻部次數(shù)及打噴嚏反應。7. 根據(jù)權利要求5所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述組合物可以抑 制卵白蛋白所致鼻腔血管通透性的升高。8. 根據(jù)權利要求3所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述鼻炎為組胺所 致的鼻炎。9. 根據(jù)權利要求8所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述組合物可以抑 制組胺所致搔抓鼻部次數(shù)及打噴嚏反應。10. 根據(jù)權利要求8所述的組合物在抗鼻炎藥物中的應用，其特征為:所述組合物可以
【文檔編號】A61K31/4184GK105998009SQ201610257996
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年4月22日
【發(fā)明人】王卓婷
【申請人】南京賦海澳賽醫(yī)藥科技有限公司