專利名稱：N－取代苯并噻唑磺胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥劑，特別是能夠選擇性地抑制糜蛋白酶的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其鹽，并涉及含有上述活性成分的糜蛋白酶抑制劑。由于這些化合物對(duì)糜蛋白酶具有選擇性抑制作用，所以它們可用作預(yù)防和治療如下疾病的藥劑因基于糜蛋白酶活性的血管緊縮素II(以下簡(jiǎn)稱AngII)或內(nèi)皮素I(以下簡(jiǎn)稱ET-1)的異常增加所導(dǎo)致的高血壓、心肥大、心力衰竭、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、糖尿病或非糖尿病性腎疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)(以下簡(jiǎn)稱PTCA)后的再狹窄、旁道移植之后的內(nèi)膜肥厚、缺血性再灌注紊亂、慢性風(fēng)濕病、瘢痕瘤、銀屑癬、敏感癥、炎癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、實(shí)體瘤。
背景技術(shù)：
由于Ang II和ET-1不但具有提高血壓的作用，而且具有細(xì)胞增殖促進(jìn)作用，所以它們被認(rèn)為是例如高血壓、心肥大、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、糖尿病或非糖尿病性的腎疾病以及PCTA之后的再狹窄等疾病的致病因素。另外已經(jīng)知道，AngII是由血管緊縮素I(以下簡(jiǎn)稱Ang I)在血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶(以下簡(jiǎn)稱ACE)的作用下而形成的，而且已經(jīng)開發(fā)出了許多ACE抑制劑來(lái)作為預(yù)防或治療上述疾病的藥物。另一方面，已經(jīng)知道ET-1是含有21個(gè)氨基酸殘基的生理活性肽(以下簡(jiǎn)稱ET(1-21))，它是由大內(nèi)皮素(以下簡(jiǎn)稱Big ET-1)在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(以下簡(jiǎn)稱ECE)作用下而形成的，但是，作為藥劑的ECE抑制劑和ET-1受體拮抗劑仍在研究階段。
最近，除了ACE之外，還發(fā)現(xiàn)了一種能夠使AngI生成AngII的酶，這種酶被稱為糜蛋白酶。浦田等從人的心臟中提取了糜蛋白酶，他們發(fā)現(xiàn)，心臟和血管中所生成的70到80％的AngII源自糜蛋白酶的作用(生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，265，22348(1990))。此外，人們發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑對(duì)PTCA之后的再狹窄沒有效果[MERCAPTOR試驗(yàn)(Circulation，86(1)，100(1992))和MERCAPTOR試驗(yàn)(J.Am.Coll.Cardiol.)，27(1)，p.1(1996)]，而且發(fā)現(xiàn)，糜蛋白酶抑制劑對(duì)采用狗的頸靜脈接枝的血管內(nèi)膜增厚模型有效(宮崎、高井等；Febs.Lett.，467，141(2000))，綜合考慮上述兩種情況發(fā)現(xiàn)，對(duì)于預(yù)防和治療因AngII的異常增加而引起的心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病來(lái)說(shuō)，抑制糜蛋白酶比抑制ACE更重要，因此建議對(duì)心臟病和循環(huán)系統(tǒng)疾病采用糜蛋白酶抑制劑。
另外，最近發(fā)現(xiàn)，糜蛋白酶可特別地把Big ET-1降解為含有31個(gè)氨基酸殘基的生理學(xué)活性肽(以下簡(jiǎn)稱ET(1-31))。據(jù)報(bào)導(dǎo)，ET(1-31)作用于原本被ET(1-21)作用的受體，導(dǎo)致支氣管縮小和血管收縮(木戶等；免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)，159，1987(1997))。而且，就人的血液濃度而言，ET(1-31)和ET(1-21)具有大致相同的分布和活性，而且，在心肌梗塞之后，ET(1-31)比ET(1-21)增加得幅度大，ET(1-21)在發(fā)病后保留兩周(玉置、西棲等；日本藥學(xué)雜志(Jpn.J.Pharmacol.)，82(suppl I)，26(2000))，該事實(shí)表明了抑制糜蛋白酶的重要性，并建議對(duì)心臟病和血液循環(huán)疾病使用糜蛋白酶抑制劑。
于是，據(jù)信糜蛋白酶參與了生理學(xué)活性肽的生成和降解、細(xì)胞外基質(zhì)的改型、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)形成和免疫等活動(dòng)，有助于代謝循環(huán)的修復(fù)。于是，可望將糜蛋白酶抑制劑用于心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病。
此外，給大鼠的皮下海綿體移植模型的海綿體施用AngII，在7天后取出海綿體，觀察血紅素含量和血管(主要是毛細(xì)血管)生成的測(cè)定結(jié)果。當(dāng)作為抗原的卵清蛋白(10μg/部位/天)經(jīng)過(guò)海綿體施用給致敏的動(dòng)物時(shí)，在采用化合物48/80時(shí)發(fā)生了血管生長(zhǎng)。該血管生長(zhǎng)還受到了抑糜蛋白酶素的抑制(村松等；生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，275(8)，5545(2000))。上述結(jié)果表明，抗原刺激所引起的肥大細(xì)胞的活化也能導(dǎo)致血管生長(zhǎng)，而且糜蛋白酶可能參與了該過(guò)程。于是，人們認(rèn)為糜蛋白酶在多種炎癥性過(guò)敏中具有新的作用。從這個(gè)角度來(lái)看，糜蛋白酶抑制劑可望對(duì)固體瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕病和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病有效。
目前，特開平10-7661、特開平11-49739、特開平11-246437、WO98/09949、WO98/18794、WO99/32459和WO00/06594公開了肽型糜蛋白酶抑劑。另一方面，特開平10-87493、特開平10-245384、特開平12-95770、WO96/04248、WO97/11941、WO99/09977、WO00/03997、WO00/10982和WO00/32587公開了非肽型的糜蛋白酶抑制劑。然而，直到現(xiàn)在，還沒有發(fā)現(xiàn)可臨床應(yīng)用的糜蛋白酶抑制劑。因此，需要開發(fā)可臨床應(yīng)用的糜蛋白酶抑制劑，該糜蛋白酶抑制劑能夠預(yù)防和治療因AngII和ET-1的異常增加而引起的心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病。

發(fā)明內(nèi)容
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明者們進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，N-取代的苯并噻唑磺胺衍生物或其藥用鹽對(duì)人類的糜蛋白酶具有優(yōu)異的抑制活性和酶選擇性，而且，它們甚至在大鼠血漿中也是穩(wěn)定的。
也即，本發(fā)明涉及由下式(I)表示的N-取代的苯并噻唑磺胺衍生物或其鹽 其中X表示氫原子、鹵原子或低級(jí)烷基；Y表示低級(jí)烷基；R1和R2可相同或不同，各自表示氫原子、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷磺酰基、苯甲酰基、具有1到4個(gè)碳原子的?；⒌图?jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基甲基硫代乙?；⑾趸?；-CONHR4，其中R4表示氫原子、烷氧羰基甲基、羧甲基或-CH(CH2OH)COOR5，其中R5表示氫原子或低級(jí)烷基；由下式表示的基團(tuán)，其中R5的含義同上； 可被-CO2R5取代的如下式所示的單環(huán)雜環(huán)基，其中R5的含義同上 或 其中A表示氧原子、硫原子或NH，虛線部分表示單鍵或雙鍵；低級(jí)羥烷基、R1和R2不同時(shí)為氫原子時(shí)的氰基；R3表示氫原子、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基。
根據(jù)本發(fā)明的由式(I)表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其藥用鹽對(duì)糜蛋白酶具有強(qiáng)的抑制活性，這些化合物對(duì)于預(yù)防和治療因基于糜蛋白酶活性的AngII和ET-1的異常增加而引起的心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病非常有效。
此外，發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)，由下式表示的化合物對(duì)糜蛋白酶具有強(qiáng)的抑制活性，而且，這些化合物對(duì)于預(yù)防和治療基于因糜蛋白酶活性的AngII和ET-1的異常增加而引起的心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病非常有效。
和具體實(shí)施方式
由X所表示的鹵原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，特別優(yōu)選氟原子或氯原子。
由X所表示的低級(jí)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，特別優(yōu)選甲基或乙基。
由Y所表示的低級(jí)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，特別優(yōu)選甲基或乙基。
由R1和R2所表示的低級(jí)烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，特別優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基或叔丁氧羰基。
由R1和R2所表示的低級(jí)烷磺?；谆酋；⒁一酋；?、丙磺酰基、異丙磺?；⒍』酋；?、異丁磺酰基、仲丁磺?；蚴宥』酋；貏e優(yōu)選甲磺?；蛞一酋；?。
由R1和R2所表示的具有1到4個(gè)碳原子的酰基包括甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；虍惗□；?，特別優(yōu)選乙?；?br> 由R1、R2和R3所表示的低級(jí)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，特別優(yōu)選甲氧基或乙氧基。
由R1和R2所表示的低級(jí)烷氧羰基甲基硫代乙?；籽豸驶谆虼阴；?、乙氧羰基甲基硫代乙?；⒈豸驶谆虼阴；惐豸驶谆虼阴；?、丁氧羰基甲基硫代乙酰基、異丁氧羰基甲基硫代乙?；?、仲丁氧羰基甲基硫代乙酰基或叔丁氧羰基甲基硫代乙?；?，特別優(yōu)選甲氧羰基甲基硫代乙?；蛞已豸驶谆虼阴；?。
當(dāng)R1和R2各自為-CONHR4時(shí)，由R4所表示的低級(jí)烷氧羰基甲基包括甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、異丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基、異丁氧羰基甲基、仲丁氧羰基甲基或叔丁氧羰基甲基，特別優(yōu)選甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基或異丙氧羰基甲基。
當(dāng)R1和R2各自為-CONHR4且R4為-CH(CH2OH)COOR5時(shí)，由R5所表示的低級(jí)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，特別優(yōu)選甲基或乙基。
當(dāng)R1和R2各自由下式所表示，且R5為低級(jí)烷基時(shí)，由R5所表示的低級(jí)烷基的含義同上。 當(dāng)R1和R2各自為可被-CO2R5取代的如下式所示的單環(huán)雜環(huán)基時(shí)，由R5所表示的低級(jí)烷基的含義同上。 或 由下式所表示的可被取代的單環(huán)雜環(huán)基的例子，其中A表示氧原子、硫原子或NH，虛線部分表示單鍵或雙鍵， 或 包括由下式表示的結(jié)構(gòu) 優(yōu)選包括由下式表示的具體例子 上述取代基優(yōu)選作為R2的取代基。此時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選R1為甲磺酰基以及R3為氫原子。
由R1和R2所表示的低級(jí)羥烷基包括具有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)羥烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥丁基，特別優(yōu)選羥甲基、1-羥乙基或2-羥乙基。
由R3所表示的低級(jí)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，特別優(yōu)選甲基或乙基。
此處，化合物的具體例子包括4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯鈉、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸異丙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲?；?2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸乙酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸叔丁酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-乙磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-5-甲磺?；?2-甲基苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)間苯二酸二甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(2，4-二甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙?；?2-硝基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-羥甲基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲?；交?酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞ァ?-(5-甲基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞ァ?-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙?；?2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞?、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸甲酯、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸甲酯、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸二鈉、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸二鈉。
在上述化合物中，優(yōu)選4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯鈉、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸異丙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙?；?2-甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-甲基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙?；?2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞?、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸二鈉、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸二鈉。
下面將闡述本發(fā)明的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其鹽的制備方法。通過(guò)下列反應(yīng)式所示的反應(yīng)可以制得本發(fā)明的通式(I)的化合物。 即在該反應(yīng)式中，在堿存在的條件下，通過(guò)由式(III)(其中R1、R2和R3的含義同式(I))所示的胺與磺酰氯(II)在溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為從-10℃到溶劑的沸點(diǎn)，即可制得所述化合物，所述堿為例如氨基鈉、氨基鋰、氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、三乙胺、乙基二異丙胺、吡啶或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(以下簡(jiǎn)稱DBU)，所述溶劑為例如二噁烷、四氫呋喃(以下簡(jiǎn)稱THF)、丙酮、二甲基甲酰胺(以下簡(jiǎn)稱DMF)、二甲亞砜(以下簡(jiǎn)稱DMSO)、氯仿、吡啶或其混合溶劑。
此處，當(dāng)該化合物的R1和/或R2具有酯基時(shí)，則式(I)的化合物可進(jìn)一步由將酯基還原為羥甲基而制得。
此外，當(dāng)該化合物的R1和/或R2為-CONHR4，而且R4為低級(jí)烷氧羰基甲基時(shí)，則式(I)的化合物可進(jìn)一步由將該化合物酯水解后，還可得到其鹽。
此外，例如，在導(dǎo)入由R2所表示的上述單環(huán)雜環(huán)基，具體來(lái)說(shuō)，在導(dǎo)入下述基團(tuán)時(shí)， 通常可按順序進(jìn)行如下步驟。

將其中R2為CO2R6(R6表示低級(jí)烷基)的化合物(IV)進(jìn)行酯水解(步驟B)，可以得到其中R2為CO2H的化合物(V)。隨后，在堿存在的條件下，采用縮合劑，通過(guò)使化合物(V)與鹽酸絲氨酸酯(VI)反應(yīng)(步驟C)，從而得到化合物(VII)，所述堿為例如三乙胺、乙基二異丙胺或DBU，所述縮合劑為例如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(以下簡(jiǎn)稱EDC)，化合物(VI)中的R7表示低級(jí)烷基，然后根據(jù)文獻(xiàn)中的已知方法(四面體通訊(TetrahedronLetters)，33，907(1992)；有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，38，26(1973)；有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，58，4494(1993)；有機(jī)通訊(Org.Lett.)，2，1165(2000))(步驟F和G)，得到化合物(Ia)和化合物(Ib)，從而完成該制備過(guò)程。
此外，如果需要，將化合物(Ia)和化合物(Ib)進(jìn)行水解。于是得到由式(Ic)表示的化合物。此外，可以制得其鹽。
可通過(guò)常規(guī)的方法例如重結(jié)晶和柱色譜，對(duì)由上述方法形成的具有式(I)的化合物進(jìn)行分離和提純。
本發(fā)明包括具有式(I)的化合物的鹽。由于該具有式(I)的化合物的鹽是用于藥劑的，所以該鹽的例子優(yōu)選其藥用鹽。
根據(jù)化合物的不同，由通常方法所得到的上述鹽的具體例子包括酸或堿的藥用鹽，例如，無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸化物、氫溴酸化物、氫碘酸化物、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽；有機(jī)酸鹽例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽；堿金屬的鹽例如鈉鹽或鉀鹽；或者堿土金屬的鹽例如鈣鹽。
具有式(I)的化合物及其藥用鹽可用作糜蛋白酶抑制劑。
根據(jù)碳原子的不對(duì)稱性，具有式(I)的化合物有時(shí)包括其光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明也包括這些不同類型的分離的異構(gòu)體及其混合物。此外，本發(fā)明具有式(I)的化合物包括水合物和各種溶劑合物。具有式(I)的化合物還包括所有的晶體形式。
本發(fā)明還包括含有由上述式(I)所表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其藥用鹽的藥劑。所述藥劑包括用來(lái)抑制糜蛋白酶活性的藥劑。
所述藥劑對(duì)于診斷、預(yù)防和/或治療因血管緊張素II或內(nèi)皮素I的異常增加而導(dǎo)致的疾病是有效的。
上述疾病包括循環(huán)系統(tǒng)的疾病和炎癥變應(yīng)病。
具體地說(shuō)，上述疾病包括高血壓、心肥大、心力衰竭、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、糖尿病或非糖尿病性腎疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、缺血性再灌注紊亂、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)后的再狹窄、旁道移植之后的內(nèi)膜肥厚、慢性風(fēng)濕病、瘢痕瘤、銀屑癬、敏感癥、炎癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎或?qū)嶓w瘤。
具有式(I)的化合物及其藥用鹽可口服或不經(jīng)腸施用(例如，靜脈注射或肌肉注射)。
口服制劑的例子包括如糖衣片劑和涂膜片劑等片劑、藥丸、顆粒、粉劑、如軟膠囊等膠囊、糖漿、乳劑、懸浮液等。
可以采用已知方法，加入制藥業(yè)中常用的添加劑來(lái)制得口服制劑。這類添加劑的例子包括賦形劑如乳糖、D-甘露醇或無(wú)水磷酸氫鈣；粘合劑如羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯呲咯烷酮；崩解劑如淀粉和羧甲基纖維素；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石；等等。
不經(jīng)腸施用的制劑包括注射劑。
可以采用普通方法來(lái)制備這類注射劑，例如，將具有式(I)的化合物或其藥用鹽溶解于注射用的日本藥用級(jí)水中。如果需要，可以加入等滲劑如氯化鈉、緩沖劑如磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉等。
可以根據(jù)患者的病情、體重和年齡以及化合物的種類和用藥途徑等適當(dāng)?shù)馗淖兂擅刻焓褂檬?I)表示的化合物的劑量。在口服用藥的情況下，適當(dāng)?shù)膭┝繛榧s1mg至1000mg，優(yōu)選約10mg至300mg。
在不經(jīng)腸施用的情況下，所施用的劑量可以是口服劑量的1/10到1/2?？梢愿鶕?jù)患者本身的體重、年齡等條件適當(dāng)?shù)馗淖儎┝俊?br> 實(shí)施例下面將采用試驗(yàn)例和實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些試驗(yàn)例和實(shí)施例。
實(shí)施例1
4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯在20mL的THF與3mL的DMF的混合溶劑中，溶解985mg4-氨基-3-甲磺酰苯甲酸甲酯，隨后在0℃下加入170mg氫化鈉(油狀，60％)。在該溫度下攪拌20分鐘后，在0℃下加入1.28g 5-氯-2-氯磺?；?3-甲基苯并[b]噻吩，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)。進(jìn)而在室溫下加入150mg氫化鈉(油狀，60％)，然后在該溫度下攪拌該混合物2小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，在0℃下加入飽和氯化銨水溶液來(lái)終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷＝3/1)提純殘余物，得到911mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)179-181℃1H-NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，3.06(3H，s)，3.90(3H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，d，J＝2.1Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，9.84(1H，s)。
IRνmax(KBr)3217，1720，1608，1504，1442，1392，1308，1165，119cm-1。
實(shí)施例24-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸乙酯按照與實(shí)施例1相同的方法，由559mg 4-氨基-3-甲磺酰苯甲酸乙酯得到529mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)167-169℃1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70(3H，s)，3.06(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，9.83(1H，brs)。
IRνmax(KBr)3224，2985，1716，1608，1500，1358，1300，1142cm-1。
實(shí)施例34-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸叔丁酯按照與實(shí)施例1相同的方法，由128mg 4-氨基-3-甲磺酰苯甲酸叔丁酯得到148mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)236-238℃1H-NMR(CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.52(3H，s)，3.28(3H，s)，7.55-7.80(4H，m)，8.00(1H，s)，8.25-8.30(1H，m)。
IRνmax(KBr)3467，2974，2327，1705，1662，1597，1477，1396，1296，1130，1099cm-1。
實(shí)施例44-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-乙磺酰苯甲酸甲酯按照與實(shí)施例1相同的方法，由76mg 4-氨基-3-乙磺酰苯甲酸甲酯得到80mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)172-173℃1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.74(3H，s)，3.24(2H，q，J＝7.3Hz)，3.77(3H，s)，7.20-7.31(2H，m)，7.43-7.56(3H，m)，8.31(1H，s)。
IRνmax(KBr)3482，3217，2931，1709，1597，1481，1439，1284，1126cm-1。
實(shí)施例54-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-5-甲磺?；?2-甲基苯甲酸甲酯在10mL THF中溶解135mg 4-氨基-5-甲磺?；?2-甲基苯甲酸甲酯，隨后在室溫下加入22mg氫化鈉(油狀，60％)。在該溫度下攪拌20分鐘后，在0℃下加入130mg 5-氯-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)，并加熱回流5小時(shí)。進(jìn)而加入1mL DMF、22mg氫化鈉(油狀，60％)和50mg 5-氯-2-氯磺?；?3-甲基苯并[b]噻吩，隨后將混合物加熱回流2.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，在0℃下加入飽和氯化銨水溶液來(lái)終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷＝3/2)提純殘余物，得到102mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)205-207℃
1H-NMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，2.71(3H，s)，3.04(3H，s)，3.87(3H，s)，7.49(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.68(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42(1H，s)，9.73(1H，s)。
IRνmax(KBr)3259，1728，1604，1554，1504，1439，1385，1354，1300，1257，1157，1092cm-1。
實(shí)施例64-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)間苯二酸二甲酯在8mL THF中溶解115mg 4-氨基間苯二酸二甲酯，隨后加入22mg氫化鈉(油狀，60％)。在室溫下攪拌20分鐘后，在該溫度下加入130mg5-氯-2-氯磺?；?3-甲基苯并[b]噻吩，隨后在室溫下攪拌30分鐘。進(jìn)而加入26mg氫化鈉(油狀，60％)，隨后將混合物加熱回流6小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，在0℃下加入飽和氯化銨水溶液來(lái)終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/1)提純殘余物，得到62mg淡黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.64(3H，s)，3.88(3H，s)，3.95(3H，s)，7.44(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.63(1H，d，J＝2.0Hz)。
IRνmax(KBr)3440，3140，2954，1724，1693，1608，1500，1439，1331，1246，1165，1119cm-1。
實(shí)施例74-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯在4 mL吡啶中溶解120mg 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和150mg5-氯-2-氯磺?；?3-甲基苯并[b]噻吩，隨后在室溫下攪拌14小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，在0℃下加入水來(lái)終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜(氯仿/甲醇＝9/1)提純殘余物，得到110mg無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.55(3H，s)，3.79(3H，s)，3.86(3H，s)，7.42(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)。
IRνmax(KBr)3248，2951，1716，1601，1512，1439，1350，1284，1242，1161，1115cm-1。
實(shí)施例84-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯按照與實(shí)施例6相同的方法，由122mg 4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯得到146mg黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)164-165℃1H-NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，3.84(3H，s)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，brd，J＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，brd，J＝8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)3442，3237，3060，2949，1732，1621，1535，1507，1440，1356，1297，1164，1106cm-1。
實(shí)施例95-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(2，4-二甲磺酰基苯基)酰胺按照與實(shí)施例6相同的方法，由200mg 2，4-二甲磺酰基苯胺得到368mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)176-178℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(3H，s)，3.00(3H，s)，3.07(3H，s)，7.44(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝1.8Hz)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，8.34(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)3236，3020，1593，1489，1392，1354，1304，1157cm-1。
實(shí)施例105-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙?；?2-硝基苯基)酰胺按照與實(shí)施例6相同的方法，由96mg 4-乙?；?2-硝基苯胺得到59mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)130-131℃1H-NMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，2.69(3H，s)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，8.74(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)3745，3479，3363，3262，3089，2927，2858，1689，1620，1531，1419，1354，1115，1080cm-1。
實(shí)施例115-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺?；交?酰胺在20mL THF與5mL DMF的混合溶劑中溶解241mg 4-氨基-3-甲磺?；揭彝?，隨后在-78℃下加入136mg氫化鈉(油狀，60％)。在該溫度下攪拌20分鐘后，在-78℃下加入350mg 5-氯-2-氯磺?；?3-甲基苯并[b]噻吩，將該混合物逐步升溫，并在-10℃下攪拌1小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，在0℃下加入飽和氯化銨水溶液來(lái)終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/1)提純殘余物，得到427mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)207-209℃1H-NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，2.69(3H，s)，3.07(3H，s)，7.46(1H，dd，J＝1.9，8.7Hz)，7.72-7.79(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.6Hz)，8.40(1H，d，J＝1.9Hz)。
IRνmax(KBr)3456，3236，3086，3005，2924，2854，1670，1593，1489，1389，1354，1308，1261，1165，1130，1053cm-1。
實(shí)施例125-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲酰基-2-甲磺?；交?酰胺按照與實(shí)施例11相同的方法，由94mg 4-氨基-3-甲磺?；酵玫?8mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)144-146℃1H-NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，3.08(3H，s)，7.45-7.50(3H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.68-7.71(4H，m)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz)，8.31(1H，brs)。
IRνmax(KBr)3456，3248，3001，2927，2858，2256，1709，1655，1597，1496，1450，1389，1350，1308，1161，1130，1084cm-1。
實(shí)施例135-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-羥甲基-2-甲磺酰基苯基)酰胺在10mL甲苯中溶解305mg實(shí)施例1的化合物，將該溶液冷卻到-78℃，隨后加入2.2mL 1.01M的氫化二異丁基鋁的甲苯溶液。在該溫度下攪拌20分鐘后，在逐步將混合物的溫度升高到0℃并攪拌1小時(shí)。用水終止反應(yīng)后，用乙酸乙酯稀釋該混合物并加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液，隨后在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取該混合物，用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/1)提純殘余物，得到230mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)183-184℃1H-NMR(CDCl3)δ1.83(1H，brs)，2.69(3H，s)，2.97(3H，s)，4.69(2H，d，J＝5.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.1Hz，8.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.1Hz，8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝9.3Hz)，7.78(1H，d，J＝9.3Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，7.86(1H，d，J＝2.1Hz)，9.49(1H，brs)。
IRνmax(KBr)3563，3236，1612，1500，1392，1277，1142cm-1。
實(shí)施例144-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯在3mL吡啶中溶解60mg 4-氨基苯甲酸乙酯，在0℃下加入123mg5-氯-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，隨后在室溫下攪拌2小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，加入2mol/L的鹽酸，隨后用乙醚萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/3)提純所得的粗產(chǎn)品，得到80mg淺粉紅色的粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)224-226℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.6Hz)。
IRνmax(KBr)3213，1696，1608，1511，1347，1288，1159cm-1。
實(shí)施例15
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲?；交?酰胺采用與實(shí)施例14相同的方法，由126mg 4-苯甲?；桨返玫?87mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)198-200℃1H-NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，7.22-7.26(2H，m)，7.44-7.48(3H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.70-7.76(6H，m)。
IRνmax(KBr)3213，2927，1724，1639，1589，1508，1450，1408，1288，1 234，1149cm-1。
實(shí)施例165-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺?；交?酰胺采用與實(shí)施例14相同的方法，由100mg 2-甲磺?；桨返玫?2mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)191-193℃1H-NMR(CDCl3)δ2.68(3H，s)，3.00(3H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.35(1H，s)，7.74-7.80(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.74-7.80(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)。
IRνmax(KBr)3467，3371，3228，3016，2927，2858，1712，1624，1566，1485，1408，1288，1134，1026cm-1。
實(shí)施例174-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯在300mL THF中溶解14.0g 4-氨基-3-甲磺?；郊姿峒柞?，隨后在0℃下加入6.10g氫化鈉(油狀，60％)。在該溫度下攪拌40分鐘后，在0℃下加入16.0g 5-氟-2-氯磺酰基-3-甲基苯并[b]噻吩，隨后在室溫下攪拌3小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，0℃下加入2mol/L的鹽酸來(lái)終止反應(yīng)，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋殘余物。用活性炭處理該溶液之后進(jìn)行重結(jié)晶提純(乙酸乙酯/乙醚)，得到24.8g無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)202-204℃
1H-NMR(CDCl3)δ2.69(3H，s)，3.06(3H，s)，3.90(3H，s)，7.28(1H，ddd，J＝2.6，8.7，8.9Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝4.7，8.9Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，9.83(1H，s)。
IRνmax(KBr)3182，1724，1604，1504，1442，1396，1346，1303，1157cm-1。
實(shí)施例184-(5-甲基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞ピ?.0mL THF中溶解183mg 4-氨基-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯，隨后在0℃下加入96mg氫化鈉(油狀，60％)。在該溫度下攪拌20分鐘后，在0℃下加入250mg 5-甲基-2-氯磺?；?3-甲基苯并[b]噻吩，隨后在室溫下攪拌6小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，0℃下加入1mol/L的鹽酸來(lái)終止反應(yīng)，隨后用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，然后用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/正己烷＝3/1到1/1)提純殘余物，得到181mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)179-181℃1H-NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，2.70(3H，s)，3.02(3H，s)，3.89(3H，s)，7.35(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)3460，3178，3016，2927，2861，1724，1604，1500，1439，1396，1300，1130，1061cm-1。
實(shí)施例195-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙?；?2-甲磺?；交?酰胺在168mL THF與42mL DMF的混合溶劑中溶解6.30g(4-氨基-3-甲磺?；?苯乙酮，隨后在-40℃下加入4.70g氫化鈉(油狀，60％)。在該溫度下攪拌10分鐘后，在同樣溫度下加入8.60g 5-氟-2-氯磺?；?3-甲基苯并[b]噻吩，然后在同樣溫度下攪拌4小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，在相同溫度下加入1mol/L的鹽酸，然后用濃鹽酸調(diào)節(jié)到pH為1，隨后氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，然后用氯仿稀釋殘余物。用活性炭處理該溶液之后，蒸發(fā)除去溶劑，用甲醇洗滌所得晶體，得到10.9g無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)174-175℃1H-NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，2.69(3H，s)，3.08(3H，s)，7.29(1H，ddd，J＝2.5，8.8，8.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝4.6，8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，8.42(1H，d，J＝2.2Hz)，9.83(1H，brs)。
IRνmax(KBr)3243，3092，3006，2925，1672，1599，1443，1392，1262，1130，1056，1029cm-1。
實(shí)施例204-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞ピ?0mL甲醇與30mL二噁烷的混合溶劑中溶解640mg 5％的鈀/碳，隨后在氫氣氛中攪拌10分鐘。在氬氣氛中加入330mg 4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞ィS后在5atm的氫氣氛中攪拌3天。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)提純，得到70mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)170-172℃1H-NMR(CDCl3)δ2.75(3H，s)，3.04(3H，s)，3.90(3H，s)，7.49(1H，dd，J＝7.1，7.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.1，7.7Hz)，7.83(2H，d，J＝7.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，9.82(1H，s)。
IRνmax(KBr)3209，1720，1604，1500，1442，1392，1350，1308，1165，1122cm-1。
實(shí)施例21(2S)-2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；鵠苯甲酰氨基-3-羥基-丙酸甲酯在450mL氯仿中，溶解由24.8g 4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞ニ獾玫降?4.3g 4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；鵠苯甲酸。在室溫下加入7.54g鹽酸L-絲氨酸甲酯和9.30g鹽酸EDC之后，在0℃下加入6.80mL三乙胺。在相同溫度下攪拌2小時(shí)后，在0℃下加入2mol/L的鹽酸來(lái)終止反應(yīng)，隨后用氯仿萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，然后用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)提純殘余物，得到12.9g無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.71(3H，s)，3.07(3H，s)，3.81(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝4.2，11.4Hz)，4.15(1H，dd，J＝5.4，11.4Hz)，4.85(1H，dd，J＝4.2，5.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝4.6，8.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2.1Hz)，9.76(1H，s)。
IRνmax(KBr)3401，1735，1655，1606，1510，1491，1440，1353，1308，11 64，1136cm-1。
實(shí)施例222-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯在180mL的THF中溶解12.9g(2S)-2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；鵠苯甲酰氨基-3-羥基-丙酸甲酯，并加入6.80gBurgess試劑(有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，38，26，(1973)；有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，58，4494(1973))，隨后在60℃下攪拌2小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，蒸發(fā)除去溶劑，加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝9/1)提純殘余物，得到9.92g無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.68(3H，s)，3.02(3H，s)，3.81(3H，s)，4.60(1H，dd，J＝9.0，10.6Hz)，4.69(1H，dd，J＝7.9，9.0Hz)，4.93(1H，dd，J＝7.9，10.6Hz)，7.29(1H，ddd，J＝2.1，8.8，8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝4.6，8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，8.43(1H，d，J＝2.1Hz)，9.81(1H，s)。
IRνmax(KBr)3226，1737，1647，1608，1498，1441，1395，1355，1308，1248，1211，1164cm-1。
實(shí)施例232-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸甲酯在40mL二氯甲烷中，溶解1.10g 2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯，然后在-20℃下加入498mg溴化三氯甲烷。進(jìn)而，在同樣的溫度下滴加700mg DBU，并在同樣的溫度下攪拌5分鐘，然后加熱到0℃，再攪拌3.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，在0℃下加入飽和碳酸氫鈉水溶液來(lái)終止反應(yīng)，隨后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇＝20/1)提純殘余物，得到597mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)290-292℃1H-NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，3.06(3H，s)，3.95(3H，s)，7.30(1H，ddd，J＝2.4，8.7，8.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.77(1 H，dd，J＝4.8，9.0Hz)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz)，8.27(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.57(1H，d，J＝2.1Hz)，9.78(1H，s)。
IRνmax(KBr)3243，1720，1618，1590，1518，1485，1440，1355，1320，1303，1259，1162，1136cm-1。
實(shí)施例242-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸在150mL的甲醇中溶解7.85g 2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸甲酯，在室溫下加入15mL的10％的氫氧化鈉水溶液和15mL水，隨后攪拌15分鐘。加入90mL水使析出的晶體溶解，然后在同樣溫度下攪拌該溶液17小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，向殘余物中加入45mL 1 mol/L的鹽酸，過(guò)濾收集析出的晶體并用水洗滌，隨后加入100mL的DMF以便產(chǎn)生粗晶體，然后加熱回流。趁熱過(guò)濾后，加入70mL的乙醇進(jìn)行重結(jié)晶。過(guò)濾收集所產(chǎn)生的晶體，用乙醇和水交替洗滌數(shù)次，用五氧化二磷減壓干燥，得到5.78g無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)289-291℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.55(3H，s)，3.41(3H，s)，7.44(1H，ddd，J＝1.8，8.7，9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.8，9.9Hz)，8.08(1H，dd，J＝4.8，8.7Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.41(1H，d，J＝1.8Hz)，8.84(1H，s)。
IRνmax(KBr)3232，1717，1690，1616，1487，1440，1355，1313，1161，1140cm-1。
實(shí)施例252-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸甲酯在10mL的二氯甲烷中溶解495g二溴化銅，隨后在室溫下加入310mg六甲基四胺。進(jìn)而在0℃下滴加337mg DBU，在同樣的溫度下攪拌該混合物5分鐘，然后在0℃下加入2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯，隨后在室溫下攪拌3小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯。用飽和氯化銨水溶液和25％的氨水溶液的1∶1的混合溶液、飽和碳酸氫鈉的水溶液和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提純殘余物，得到110mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)237-239℃1H-NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，3.05(3H，s)，3.95(3H，s)，7.47(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，8.27(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.56(1H，d，J＝2.1Hz)，9.72(1H，brs)。
IRνmax(KBr)3231，1744，1486，1317，1136cm-1。
實(shí)施例26
2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸按照與實(shí)施例24相同的方法，由70mg的2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸甲酯得到68mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)296-298℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58(3H，s)，3.37(3H，s)，7.55(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，8.40(1H，d，J＝2.1Hz)，8.83(1H，s)。
IRνmax(KBr)3221，2924，1701，1485，1311，1153cm-1。
實(shí)施例272-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸二鈉在30mL甲醇中溶解290mg 2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸甲酯，然后加入77mg甲醇鈉。室溫下攪拌8小時(shí)后，加入乙醚，過(guò)濾收集析出的晶體，用乙醚洗滌，得到300mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)341-343℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，3.42(3H，s)，7.26(1H，ddd，J＝2.4，8.8，9.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)。
IRνmax(KBr)3490，1609，1570，1523，1470，1441，1400，1302，1280，1119cm-1。
下面采用與實(shí)施例1相同的方法合成實(shí)施例28到49的化合物。
式I
表1實(shí)施例X Y R1R2R328ClMeH NO2H29ClMeH CN H30ClMeH COMe H31ClMeH CONH2H32ClMeH COCH2SCH2CO2Me H33ClMeOMe NO2H34ClMeNO2CN H35ClMeNO2NO2H36ClMeNO2OMeH37ClMeOMe CONHCH2CO2Et H38ClMeCO2Me OMeOMe39ClMeH SO2(CH2)2CH3H40H MeH SO2(CH2)2CH3H41MeMeH SO2(CH2)2CH3H42ClMeSO2Me CO2CH(CH3)2H43ClMeSO2Me CONHCH2CO2EtH44ClMeSO2Me H45ClMeSO2Me H46ClMeSO2Me H47ClMeSO2Me H48F MeSO2Me H49F MeSO2NEt2CO2MeH實(shí)施例502-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]乙酸在25mL乙醇中，溶解104mg實(shí)施例26的化合物，在室溫下加入1mL 1N的氫氧化鈉水溶液，然后在同樣的溫度下攪拌15小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)物消失后，蒸發(fā)除去溶劑，隨后用乙醚萃取。在水層中加入2mol/L鹽酸后，用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)除去溶劑，用乙醚洗滌所得的粉末，從而得到97mg淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)282-285℃1H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ2.50(3H，s)，3.82(2H，s)，3.84(3H，S)，7.10-7.15(2H，m)，7.20-7.35(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)。
IRνmax(KBr)3394，2974，1604，1554，1493，1412，1284，1230，1130cm-1。
實(shí)施例514-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯鈉在8mL的THF中，溶解115mg實(shí)施例1的化合物，隨后在室溫下加入15mg氫化鈉(油狀，60％)。在該溫度下攪拌1.5小時(shí)后，蒸發(fā)除去溶劑，用乙醚洗滌所得的粉末，得到61mg無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞300℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(3H，s)，3.37(3H，s)，3.72(3H，s)，7.39(1H，d，J＝2.1，8.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝1.8Hz)，7.93(1H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)。
IRνmax(KBr)3448，1705，1597，1481，1442，1292，1134，1103cm-1。
將實(shí)施例43、44和46的化合物經(jīng)過(guò)酯水解后，按照與實(shí)施例51相同的條件使其產(chǎn)物形成鈉鹽，從而合成實(shí)施例52、53和54的化合物。

表2實(shí)施例 X Y R1R2R352 ClMeSO2MeCONHCH2CO2Na H53 ClMeSO2Me

H54 ClMeSO2Me

H下表所示為每一實(shí)施例的儀器分析數(shù)據(jù)。
表3





下面，根據(jù)如下試驗(yàn)例，檢測(cè)了本發(fā)明的代表性化合物對(duì)糜蛋白酶的抑制活性及其在大鼠血漿中的穩(wěn)定性。
試驗(yàn)例1對(duì)猿的糜蛋白酶的抑制活性的測(cè)定已經(jīng)知道，糜蛋白酶的種類不同，其對(duì)基質(zhì)的選擇性也不同。據(jù)報(bào)導(dǎo)，猿的糜蛋白酶的基本結(jié)構(gòu)和酶的特性與人的糜蛋白酶極其相似(宮崎等，血管，Vol.20，p.207(1997))。
然后，按照浦田的人的心臟糜蛋白酶的提純方法(有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo))，從獼猴的心臟提純得到猿的糜蛋白酶。
通過(guò)如下方法，得到了本發(fā)明的化合物對(duì)體外的糜蛋白酶的抑制活性。
參照文獻(xiàn)中的已知方法(宮崎等，血管，Vol.20，p.207(1997))測(cè)定糜蛋白酶的活性。也即，通過(guò)使與AngII所形成的游離His-Leu與鄰苯二醛(以下簡(jiǎn)稱OPT)反應(yīng)，以便制備熒光衍生物，并采用熒光光度計(jì)定量測(cè)定其含量。
然后按如下方法測(cè)定各化合物的抑制活性。首先，在試管中稱取3.6μmol每種化合物，并溶解于3mL的DMSO中。用20mM的含有0.01％的Triton X-100(三硝基甲苯)和0.5M的氯化鉀的三鹽酸緩沖溶液(pH8.0)將DMSO溶液稀釋1000倍，從而制得3.6×10-6M的溶液，然后將該溶液用緩沖溶液稀釋，制得濃度為3.6×10-6M到3.6×10-9M的試樣溶液。向500μL的每種濃度的試樣溶液或緩沖溶液中加入50μL的酶溶液，隨后在37℃下預(yù)保溫10分鐘。然后，加入50μL的0.1mM的AngI溶液開始反應(yīng)。將人類的血管緊縮素I(SIGMA出品)作為AngI。調(diào)節(jié)用于反應(yīng)的酶(糜蛋白酶)溶液以便使在上述條件下的水解約為60％，而且將不含酶的緩沖溶液所進(jìn)行的反應(yīng)作為空白試驗(yàn)。在37℃下保溫120分鐘后，加入900μL的三氯乙酸使反應(yīng)終止。其后，在4℃下以3,000rpm的速率將該反應(yīng)混合物離心10分鐘，向所得的1mL上清液中加入2mL 2N的氫氧化鈉和1mL的甲醇。向其中加入100μL的甲醇溶液，每1mL該甲醇溶液中含有1.2mg N-乙酰基-L-半胱氨酸和1mg OPT，從而引發(fā)衍生反應(yīng)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物精確地靜置1小時(shí)，采用502nm的熒光波長(zhǎng)在激勵(lì)波長(zhǎng)為304nm下測(cè)定熒光強(qiáng)度。重復(fù)檢測(cè)每個(gè)試樣和空白試驗(yàn)兩次。從其平均值中減去空白試驗(yàn)的平均值而得到熒光強(qiáng)度，將該熒光強(qiáng)度確定為糜蛋白酶活性。
此處，把采用緩沖溶液而不是試樣溶液的酶反應(yīng)作為對(duì)照試驗(yàn)，糜蛋白酶活性的抑制率被定義為，用對(duì)照試驗(yàn)的糜蛋白酶活性減去加入試樣化合物的活性得到一差值，該差值除以對(duì)照試驗(yàn)的糜蛋白酶活性得到一百分?jǐn)?shù)。根據(jù)每一抑制率，計(jì)算抑制50％的活性的濃度(以下簡(jiǎn)稱IC50值)。
試驗(yàn)例2組織蛋白酶G及胰凝乳蛋白酶的抑制活性的測(cè)定使用無(wú)色的、水解后得到有色產(chǎn)物的合成基質(zhì)，通過(guò)分光光度計(jì)法定量測(cè)定游離的對(duì)硝基N-酰苯胺的量，從而得到組織蛋白酶G及胰凝乳蛋白酶各自的活性。來(lái)自牛胰臟的I-S型胰凝乳蛋白酶購(gòu)自SIGMA。所用的組織蛋白酶G來(lái)自人的膿痰，是Elastin Products Company，Inc.的產(chǎn)品。合成基質(zhì)采用Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA(SIGMA出品)。采用下述方法測(cè)定化合物對(duì)每種酶的抑制作用。
在試管中稱取試樣化合物5μmol，將其溶解于2mL的DMSO中。用20mM的含有0.01％的Triton X-100和0.5M的氯化鉀的三鹽酸緩沖溶液(pH7.5)將DMSO溶液稀釋1000倍，從而制得3.6×10-6M的溶液，然后將該溶液稀釋，制得濃度為3.6×10-6M到3.6×10-9M的試樣溶液。向200μL的每種試樣溶液或緩沖溶液中加入100μL的酶溶液，該酶溶液為40μg/mL的胰凝乳蛋白酶或8單位/mL的組織蛋白酶G，隨后在37℃下預(yù)保溫10分鐘。然后，在37℃下加入200μL 1mM的基質(zhì)溶液開始反應(yīng)。不含酶的緩沖溶液所進(jìn)行的反應(yīng)作為空白試驗(yàn)，將胰凝乳蛋白酶或組織蛋白酶G分別保溫30分鐘和60分鐘。保溫后，加入300μL 50％的乙酸使反應(yīng)終止測(cè)定在405nm處的吸光率。重復(fù)檢測(cè)每個(gè)試樣和空白試驗(yàn)兩次。將每個(gè)試樣的平均值減去空白試驗(yàn)的平均值所得到的吸光率定義為每種酶的活性。
此處，把采用緩沖溶液而不是試樣溶液的酶反應(yīng)作為對(duì)照試驗(yàn)，酶活性的抑制率被定義為，用對(duì)照試驗(yàn)的酶活性減去加入試樣化合物的活性得到一差值，該差值除以對(duì)照試驗(yàn)的活性得到一百分?jǐn)?shù)。根據(jù)每一抑制率，計(jì)算IC50值。
表4顯示了代表性的化合物對(duì)猿的糜蛋白酶、組織蛋白酶G及胰凝乳蛋白酶的抑制活性的IC50值。
表4活性化合物的抑制特異性

試驗(yàn)例3在大鼠血漿中的穩(wěn)定性測(cè)定了本發(fā)明的化合物在大鼠血漿中的穩(wěn)定性。
將SD大鼠(7周齡)空腹過(guò)夜，用乙醚麻醉，切開其腹部后，用肝素化的一次性塑料注射器從其腹腔主動(dòng)脈采血。將血樣在冷卻條件下離心分離，收集血漿上清液。將收集的血漿在-30℃下冷凍貯藏，使用前融化。將試樣化合物溶解于DMSO之后，將溶液加入200μL血漿中，從而使其濃度為10μg/mL，隨后在37℃下保溫。60分鐘后，加入200μL 0.1mol/L的鹽酸將該混合物酸化，然后用2mL乙酸乙酯萃取兩次。在氮?dú)饬髦姓舾伤玫挠袡C(jī)層，將殘余物溶解于200μL乙腈，從而制得試樣溶液。另一方面，將試樣化合物溶解于1％的DMSO-乙腈中，從而得到10μg/mL的對(duì)照溶液。用高效液相色譜(以下簡(jiǎn)稱HPLC)檢測(cè)試樣溶液和對(duì)照溶液。用試樣溶液的峰面積除以對(duì)照溶液的峰面積所得的百分?jǐn)?shù)作為殘存率(％)。
HPLC條件柱Waters Nova Pack C18(內(nèi)徑3.9mm，長(zhǎng)150mm)移動(dòng)相A乙腈/水＝10/90移動(dòng)相B乙腈/甲醇＝50/50洗脫液移動(dòng)相A-移動(dòng)相B(100/0到0/100，線性濃度梯度，50分鐘)流動(dòng)速率1.0mL/分鐘注入量50μL表5顯示了代表性化合物在大鼠血漿中的殘存率。
表5

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了新型的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其鹽，該N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其藥用鹽對(duì)糜蛋白酶具有選擇性抑制作用，它們可用作預(yù)防和治療如下基于糜蛋白酶活性的疾病的藥劑由于血管緊縮素II或內(nèi)皮素I的異常增加所導(dǎo)致的心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病，特別是心肌梗塞、PTCA術(shù)后的再狹窄、旁道移植之后的內(nèi)膜肥厚。
權(quán)利要求
1.由下式(I)表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其鹽 其中X表示氫原子、鹵原子或低級(jí)烷基；Y表示低級(jí)烷基；R1和R2可相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷磺?；?、苯甲?；?、1到4個(gè)碳原子的?；⒌图?jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基甲基硫代乙酰基、硝基；-CONHR4，其中R4表示氫原子、烷氧羰基甲基、羧甲基或-CH(CH2OH)COOR5，其中R5表示氫原子或低級(jí)烷基；由下式表示的基團(tuán)，其中R5的含義同上； 可被-CO2R5取代的如下式所示的單環(huán)雜環(huán)基，其中R5的含義同上 或 其中A表示氧原子、硫原子或NH，虛線部分表示單鍵或雙鍵；低級(jí)羥烷基、R1和R2不同時(shí)為氫原子時(shí)的氰基；R3表示氫原子、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基；但是，所述由式(I)表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物不包括由下式所表示的化合物 和
2.如權(quán)利要求1的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其鹽，其中，所述的衍生物或其鹽選自由下列物質(zhì)組成的組4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸甲酯鈉、4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰苯甲酸異丙酯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙酰基-2-甲磺酸基苯基)酰胺、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-苯甲?；?2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯、4-(5-甲基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；郊姿峒柞?、5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-乙?；?2-甲磺酸基苯基)酰胺、4-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯甲酸甲酯、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺酰基苯基]噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸、2-[4-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸二鈉、2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-3-甲磺?；交鵠噁唑-4-羧酸二鈉。
3.含有由下式(I)表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其藥用鹽的糜蛋白酶抑制劑 其中X表示氫原子、鹵原子或低級(jí)烷基；Y表示低級(jí)烷基；R1和R2可相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷磺酰基、苯甲酰基、具有1到4個(gè)碳原子的?；?、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基甲基硫代乙酰基、硝基；-CONHR4，其中R4表示氫原子、烷氧羰基甲基、羧甲基或-CH(CH2OH)COOR5，其中R5表示氫原子或低級(jí)烷基；由下式表示的基團(tuán)，其中R5的含義同上； 可被-CO2R5取代的如下式所示的單環(huán)雜環(huán)基，其中R5的含義同上 或 其中A表示氧原子、硫原子或NH，虛線部分表示單鍵或雙鍵；低級(jí)羥烷基、R1和R2不同時(shí)為氫原子時(shí)的氰基；R3表示氫原子、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基。
4.藥物組合物，所述藥物組合物含有如權(quán)利要求3所述的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其藥用鹽。
5.預(yù)防和治療心肌梗塞、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)后的再狹窄、旁道移植之后的內(nèi)膜肥厚的藥劑，其中，所述藥劑含有如權(quán)利要求3所述的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其藥用鹽。
全文摘要
由通式(I)表示的新型的N取代苯并噻唑磺胺衍生物或其鹽及其用途。此外，提供了預(yù)防和治療因基于糜蛋白酶活性的血管緊縮素II或內(nèi)皮素I的異常增加所導(dǎo)致的心臟或循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥劑，所述藥劑對(duì)糜蛋白酶具有選擇性抑制作用。
文檔編號(hào)C07D333/62GK1458928SQ01815851
公開日2003年11月26日 申請(qǐng)日期2001年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月18日
發(fā)明者佐藤正次, 山田秀宜, 風(fēng)山真一, 森田孝博, 正木秀和, 高橋敦男, 龍井晃, 長(zhǎng)谷川健志 申請(qǐng)人:東亞榮養(yǎng)株式會(huì)社