專利名稱：一種同位素標(biāo)記羧酸化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種同位素標(biāo)記化合物的制備方法，尤其涉及一種穩(wěn)定同位素碳13 和放射性同位素碳14標(biāo)記的、用于合成藥物動力學(xué)和代謝等研究用的醫(yī)藥分子的同位素 標(biāo)記羧酸化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，同位素標(biāo)記示蹤技術(shù)被廣泛地用于藥物的研發(fā)研究，包括藥物的吸收、分 布、代謝、排泄、藥代動力學(xué)、藥理學(xué)研究和新藥篩選等，在基因工程和分子生物學(xué)等領(lǐng)域不 斷取得新的成就，特別是碳13穩(wěn)定同位素和碳14放射性同位素標(biāo)記化合物示蹤技術(shù)已成 為生物醫(yī)藥開發(fā)不可缺少的關(guān)鍵技術(shù)之一。但由于這些標(biāo)記化合物的原料獲得方法有限和 制備技術(shù)難度大，使其價格及其昂貴。采用格式試劑法，從同位素標(biāo)記的二氧化碳制備同位 素標(biāo)記的羧酸是同位素標(biāo)記化合物制備技術(shù)中最常用的方法之一。目前的格式試劑法制備同位素標(biāo)記羧酸化合物的方法如下(1)、用鹵代化合物與鎂條在無水溶劑中制備成格氏試劑；(2)、用碳-13或碳-14標(biāo)記的碳酸鋇和無機酸反應(yīng)生成碳-13或碳-14標(biāo)記的二 氧化碳；(3)、將步驟(2)中制得碳-13或碳-14標(biāo)記的二氧化碳慢慢地通入步驟(1)中， 在常溫，低溫或真空密封下進行反應(yīng)，之后進行后處理得到同位素標(biāo)記的羧酸化合物。以制 備碳-13同位素標(biāo)記的乙酸為例，其反應(yīng)式如下Ba13C03+H2S04 — 13C02+BaS04+H20
乙醚
CH3I + Mg -CH3MgI
乙醚
13CO2 + CH3MgI -^ CH313COOMgI
HCl
-^ CH313COOH其存在的缺點是碳-13或碳-14標(biāo)記的二氧化碳不能充分利用，或增加操作難度 (真空密封反應(yīng))和副反應(yīng)(常溫反應(yīng))，而標(biāo)記的碳-13或碳-14的碳酸鋇原材料上分昂 貴，使得碳-13或碳-14同位素標(biāo)記化合物的產(chǎn)率降低和生產(chǎn)成本相對提高。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種操作方便，并能使標(biāo)記的二氧化碳充 分利用，從而降低生產(chǎn)成本的同位素標(biāo)記羧酸化合物的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為，一種同位素標(biāo)記羧酸化合物的制備方法，其步驟如下
3
(1)、用鹵代烷與鎂條在無水溶劑中制備成格氏試劑；(2)、用碳-13或碳-14標(biāo)記的碳酸鋇和無機酸反應(yīng)生成碳-13或碳-14標(biāo)記的二 氧化碳；(3)、將步驟(1)中制得的格氏試劑放入循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)中；將步驟(2)中 制得的碳-13或碳-14標(biāo)記的二氧化碳由氮攜帶通入到循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)器中與格氏 試劑中進行反應(yīng)，直至標(biāo)記二氧化碳通入完畢；未反應(yīng)完畢的碳-13或碳-14標(biāo)記的二氧 化碳從循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)器輸出到循環(huán)反應(yīng)裝置的一個冷卻裝置中，使碳-13或碳-14 標(biāo)記的二氧化碳在循環(huán)反應(yīng)裝置的冷卻裝置中冷卻為白色固體，冷卻裝置中的冷卻溫度 為-90 -110°C ；(4)、將含有碳-13或碳-14標(biāo)記的二氧化碳固體的循環(huán)反應(yīng)裝置的冷卻裝置的溫 度逐漸升溫，使碳-13或碳-14標(biāo)記的二氧化碳固體成為氣體后，再由氮氣攜帶通入到循環(huán) 反應(yīng)裝置的反應(yīng)器中與格氏試劑中進行反應(yīng)，直至標(biāo)記二氧化碳通入完畢；未反應(yīng)完畢的 碳-13或碳-14標(biāo)記的二氧化碳又從循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)器輸出到另一個循環(huán)反應(yīng)裝置的 冷卻裝置中，使碳-13或碳-14標(biāo)記的二氧化碳在循環(huán)反應(yīng)裝置的冷卻裝置中冷卻為白色 固體，冷卻裝置中的冷卻溫度為-90 -110°C ；重復(fù)多次直至在冷卻裝置中的冷阱中無白 色固體標(biāo)記的二氧化碳；將反應(yīng)混合物進行后處理得同位素標(biāo)記羧酸化合物。在上述同位素標(biāo)記羧酸化合物的制備方法中的循環(huán)反應(yīng)裝置，其主要包括一個反 應(yīng)器、兩個冷卻裝置、兩個防倒吸鼓泡裝置和兩個氮氣鼓泡裝置；兩個冷卻裝置分別通過輸 氣管與反應(yīng)器連接，每個冷卻裝置通過輸氣管連接一個防倒吸鼓泡裝置；冷卻裝置和防倒 吸鼓泡裝置之間的輸氣管上連接一三通閥，在三通閥上連接有一氮氣鼓泡裝置；在冷卻裝 置與反應(yīng)器連接的輸氣管上設(shè)有一管夾。在上述同位素標(biāo)記羧酸化合物的制備方法中，冷卻裝置中的冷卻溫度仍 為-90 -110°C，在此溫度下，只有標(biāo)記的二氧化碳成為固體，氮氣仍為氣體。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的優(yōu)點是操作方便，并能使標(biāo)記的二氧化碳循環(huán) 利用并充分參與反應(yīng)，不讓它流失而最低限度地降低原材料的成本，從而提高產(chǎn)率。
四

圖1為本發(fā)明中循環(huán)反應(yīng)裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。
五具體實施例方式如圖1所示，本發(fā)明中的循環(huán)反應(yīng)裝置其主要包括一個反應(yīng)器1、兩個冷卻裝置2、 3、兩個防倒吸鼓泡裝置4、5和兩個氮氣鼓泡裝置6、7 ；冷卻裝置2通過兩輸氣管2. 1、2. 2與 反應(yīng)器1連接，輸氣管2. 1上設(shè)有管夾2. 3，輸氣管2. 2上設(shè)有管夾2. 4 ；冷卻裝置3通過兩 輸氣管3. 1、3. 2與反應(yīng)器1連接，輸氣管3. 1上設(shè)有管夾3. 3，輸氣管3. 2上設(shè)有管夾3. 4 ； 在冷卻裝置2通過輸氣管2. 5和一二氧化碳反應(yīng)器8連接，輸氣管2. 5上設(shè)有管夾2. 6 ；二 氧化碳反應(yīng)器8包括二氧化碳反應(yīng)器8. 1、氮氣鼓泡裝置8. 2、干燥器8. 3和除水器8. 4 ；冷 卻裝置2通過輸氣管4. 1和防倒吸鼓泡裝置4連接，冷卻裝置3通過輸氣管5. 1和防倒吸 鼓泡裝置5連接；冷卻裝置2和防倒吸鼓泡裝置4之間的輸氣管4. 1上連接一三通閥9，冷 卻裝置3和防倒吸鼓泡裝置5之間的輸氣管5. 1上連接一三通閥10 ；在三通閥9上連接有
4一氮氣鼓泡裝置6，在三通閥10上連接有一氮氣鼓泡裝置7。例1 制備碳14標(biāo)記乙酸的反應(yīng)路線如下Ba14C03+H2S04 — 14C02+BaS04+H20
Et2O
CH3I + Mg -^ CH3MgI
Et2O
14CO2 + CH3MgI -^ CH3l4COOMgI
6N HCl _^ CH314COOH在50mL無水乙醚中，用30mmol碘甲烷與33mmol鎂條放入反應(yīng)器1中制成格氏試 劑，然后其冷卻到_30°C ；使冷卻裝置3中的冷卻溫度為-100°C，使管夾2. 4,3. 3處于夾緊 狀態(tài)，管夾2. 3、2. 6、3. 4處于打開狀態(tài)；三通閥9全關(guān)閉，即冷卻裝置2與防倒吸鼓泡裝置4 不連通，氮氣鼓泡裝置6與輸氣管4. 1不連通；三通閥10的打開狀態(tài)為使冷卻裝置3與防 倒吸鼓泡裝置5連通，氮氣鼓泡裝置7與輸氣管5. 1不連通；用15mmol碳-14標(biāo)記的碳酸 鋇和濃度為98% (重量)硫酸50mL在二氧化碳反應(yīng)器8. 1中反應(yīng)生成碳-14標(biāo)記的二氧 化碳，同時氮氣鼓泡裝置8. 2向二氧化碳反應(yīng)器8. 1慢慢吹入氮氣，使生成碳-14標(biāo)記的二 氧化碳隨氮氣慢慢地經(jīng)干燥器8. 3和除水器8. 4除去水分后經(jīng)冷卻裝置4. 1進入反應(yīng)器1 與格氏試劑反應(yīng)，未反應(yīng)的碳-14標(biāo)記的二氧化碳從反應(yīng)器1進入冷卻裝置3冷卻為白色 固體，氮氣則經(jīng)三通閥10進入防倒吸鼓泡裝置5后排出；待碳-14標(biāo)記的二氧化碳通入完 畢后，氮氣鼓泡裝置8. 2持續(xù)吹氮氣10分鐘；然后使管夾2. 3,2. 6、3. 4處于夾緊狀態(tài)，管夾 2. 4、3. 3處于打開狀態(tài)；三通閥10的打開狀態(tài)為冷卻裝置3與防倒吸鼓泡裝置5不連通，氮 氣鼓泡裝置7與輸氣管5. 1連通；三通閥9的打開狀態(tài)為冷卻裝置2與防倒吸鼓泡裝置4 處于連通狀態(tài)，氮氣鼓泡裝置6與輸氣管4. 1處于不連通狀態(tài)；同時氮氣鼓泡裝置7向5. 1 慢慢吹入氮氣，使冷卻裝置2中的冷卻溫度為-100°C，冷卻裝置3的溫度逐漸升至常溫，使 冷卻裝置3中的固體碳-14標(biāo)記的二氧化碳變成氣體后隨氮氣再通入到反應(yīng)器1中與格氏 試劑中進行反應(yīng)，未反應(yīng)的碳-14標(biāo)記的二氧化碳從反應(yīng)器1進入冷卻裝置2冷卻為白色 固體，氮氣則經(jīng)三通閥9進入防倒吸鼓泡裝置4后排出；待碳-14標(biāo)記的二氧化碳通入完畢 后，氮氣鼓泡裝置7持續(xù)吹氮氣10分鐘；然后再然后使管夾2. 4,2. 6,3. 3處于夾緊狀態(tài)，管夾2. 3,3. 4處于打開狀態(tài) ’三 通閥10的打開狀態(tài)為冷卻裝置3與防倒吸鼓泡裝置5連通，氮氣鼓泡裝置7與輸氣管5. 1 不連通；三通閥9的打開狀態(tài)為冷卻裝置2與防倒吸鼓泡裝置4處于不連通狀態(tài)，氮氣鼓泡 裝置6與輸氣管4. 1處于連通狀態(tài)；同時氮氣鼓泡裝置6向4. 1慢慢吹入氮氣，使冷卻裝置 3中的冷卻溫度為-100°C，冷卻裝置2的溫度逐漸升至常溫，使冷卻裝置2中的固體碳-14 標(biāo)記的二氧化碳變成氣體后隨氮氣再通入到反應(yīng)器1中與格氏試劑中進行反應(yīng)，未反應(yīng)的 碳-14標(biāo)記的二氧化碳從反應(yīng)器1進入冷卻裝置3冷卻為白色固體，氮氣則經(jīng)三通閥10進 入防倒吸鼓泡裝置5后排出；待碳-14標(biāo)記的二氧化碳通入完畢后，氮氣鼓泡裝置7持續(xù)吹 氮氣10分鐘；重復(fù)多次直至在冷卻裝置中無白色固體的碳-14標(biāo)記的二氧化碳；將反應(yīng)器
51中的反應(yīng)液通過GC檢測，據(jù)乙酸的含量得知碳-14標(biāo)記的二氧化碳轉(zhuǎn)化率為93 %，進-步處理后經(jīng)蒸餾得碳-14標(biāo)記的乙酸0. 754g，產(chǎn)率81 %。
例2 制備碳13標(biāo)記苯甲酸的制備 反應(yīng)路線
權(quán)利要求
一種同位素標(biāo)記羧酸化合物的制備方法，其步驟如下(1)、用鹵代烷與鎂條在無水溶劑中制備成格氏試劑；(2)、用碳 13或碳 14標(biāo)記的碳酸鋇和無機酸反應(yīng)生成碳 13或碳 14標(biāo)記的二氧化碳；(3)、將步驟(1)中制得的格氏試劑放入循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)器中；將步驟(2)中制得的碳 13或碳 14標(biāo)記的二氧化碳由氮氣攜帶通入到循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)器中與格氏試劑中進行反應(yīng)，直至標(biāo)記二氧化碳通入完畢；未反應(yīng)完畢的碳 13或碳 14標(biāo)記的二氧化碳從循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)器輸出到循環(huán)反應(yīng)裝置的一個冷卻裝置中，使碳 13或碳 14標(biāo)記的二氧化碳在循環(huán)反應(yīng)裝置的冷卻裝置中冷卻為白色固體，冷卻裝置中的冷卻溫度為 90～ 110℃；(4)、將含有碳 13或碳 14標(biāo)記的二氧化碳固體的循環(huán)反應(yīng)裝置的冷卻裝置的溫度逐漸升溫，使碳 13或碳 14標(biāo)記的二氧化碳固體成為氣體后，再由氮氣攜帶通入到循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)器中與格氏試劑中進行反應(yīng)，直至標(biāo)記二氧化碳通入完畢；未反應(yīng)完畢的碳 13或碳 14標(biāo)記的二氧化碳又從循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)器輸出到另一個循環(huán)反應(yīng)裝置的冷卻裝置中，使碳 13或碳 14標(biāo)記的二氧化碳在循環(huán)反應(yīng)裝置的冷卻裝置中冷卻為白色固體，冷卻裝置中的冷卻溫度為 90～ 110℃；重復(fù)多次直至在冷卻裝置中的冷阱中無白色固體標(biāo)記的二氧化碳；將反應(yīng)混合物進行后處理得同位素標(biāo)記羧酸化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種同位素標(biāo)記羧酸化合物的制備方法，其步驟為先用鹵代烷與鎂條在無水溶劑中制備成格氏試劑；再將碳-13或碳-14標(biāo)心的二氧化碳；由氮氣攜帶通入到循環(huán)反應(yīng)裝置的反應(yīng)器中與格氏試劑中進行反應(yīng)，直至標(biāo)記二氧化碳通入完畢；未反應(yīng)完畢的碳-13或碳-14標(biāo)記的二氧化碳由循環(huán)反應(yīng)裝置進行循環(huán)使用。本發(fā)明具有操作方便、并能使氣體原料循環(huán)利用并充分參與反應(yīng)、最低限度地降低氣體原材料的使用成本的優(yōu)點。
文檔編號C07B59/00GK101941899SQ20101023380
公開日2011年1月12日 申請日期2010年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月22日
發(fā)明者李剛, 楊紹祖 申請人:無錫貝塔醫(yī)藥科技有限公司