專利名稱：一種抗流感及禽流感病毒藥物帕拉米韋的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種抗流感及禽流感病毒藥物及流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋的合成方法。
背景技術(shù)：
流行性感冒簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道疾病，具有傳染性強(qiáng)， 傳播速度快，發(fā)病率和死亡率高等特點(diǎn)。流感病毒的結(jié)構(gòu)其實(shí)并不復(fù)雜，它是一個(gè)脂肪球，里面裝有八段RNA鏈，球表面有許多重要的蛋白，他們像“釘子”一樣“釘”在表面，其結(jié)構(gòu)示意圖見

圖1。這些“釘子”分為兩類，一類是血凝素(HA)，作用是病毒感染宿主細(xì)胞，另一類是神經(jīng)氨酸酶(NA)，他們負(fù)責(zé)切斷宿主細(xì)胞，決定了病毒傳播的效率。因此，神經(jīng)氨酸酶在流感病毒傳染宿主細(xì)胞的過程中起關(guān)鍵作用。流感及禽流感病毒的神經(jīng)氨酸酶又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒表面的糖蛋白酶中，能夠促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，加速流感病毒感染其它宿主細(xì)胞，在病毒的復(fù)制過程中起著關(guān)鍵的作用。因此，流感病毒神經(jīng)氨酸酶的發(fā)現(xiàn)為研究抗流感病毒藥物提供了一個(gè)全新的靶點(diǎn)。帕拉米韋，英文名稱為Peramivir，化學(xué)名為(-)-(1S，2S，3R，4R) _2_羥基-3-[ (IS)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-胍基環(huán)戊-1-羧酸，結(jié)構(gòu)式如式I所示，是美國BioCryst制藥公司開發(fā)的一種新型環(huán)戊烷衍生物類流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑， 該藥物能有效抑制各種流感病毒株的復(fù)制和傳播過程，且具有耐受性好、不良反應(yīng)少且不易出現(xiàn)耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。2009年10月美國FDA緊急批準(zhǔn)該藥用于治療Hmi型流感。2010 年1月帕拉米韋在日本上市。
權(quán)利要求
1. 一種抗流感及禽流感病毒藥物帕拉米韋的合成方法，其特征在于包括以下步驟1.催化開環(huán)、氨基保護(hù)將(lR，4S)-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-3-酮溶于無水甲醇后，在氯化氫氣體催化下反應(yīng)，制得(lS，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽 ’然后將(lS，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽、保護(hù)劑和堿混合加入正己烷中，滴加水后反應(yīng)，制得(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯；II、1，3-偶極環(huán)化加成(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基羧酸甲酯與 2-乙基丁醛肟及次氯酸鈉反應(yīng)，制得(3aR，4R，6S，6aS)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊基[d]異噁唑_6_羧酸甲酯；III、氫化還原、N-乙?；?3aR，4R，6S，6aS)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊基[d]異噁唑_6_羧酸甲酯的甲醇溶液中加入六水合氯化鎳和氫氧化鈉，再分批加入硼氫化鈉后反應(yīng)，制得(lS，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[ (1幻-1_氨基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯；將(lS，2S，3R，4I )-2-羥基-3-[(1幻-1_氨基-2-乙基]丁基_4_(叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯加入二氯甲烷中，再依次加入乙酸酐和三乙胺，室溫下反應(yīng)，制得(1S，2S, 3札41 )-2-羥基-3-[(1幻-1-乙酰氨基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊羧酸甲酯；IV、脫氨基保護(hù)、以氯脒為反應(yīng)劑生成胍基和甲酯水解將(lS，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[ (1 -1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯加入無水乙醚，在氯化氫氣體催化下反應(yīng)，制得(1S，2S，3R，4R) -2-羥基_3_[ (IS)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯鹽酸鹽；(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[ (IS)-I-乙酰胺基_2_乙基]丁基_4_氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯鹽酸鹽與鹽酸氯甲脒反應(yīng)，然后在堿性條件下水解，制得㈠-(1S，2S, 3R，4R) -2-羥基-3-[ (IS)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-胍基環(huán)戊-1-羧酸，即帕拉米韋。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟I和步驟IV中氯化氫氣體的制備方法為將25 30g氯化鈉加入反應(yīng)瓶中，滴加30 40ml濃硫酸，將產(chǎn)生的氣體通入濃硫酸中干燥后，制得氯化氫氣體，將該氯化氫氣體直接通入反應(yīng)溶液中進(jìn)行反應(yīng)；所述濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟I中，(lS，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽的具體制備過程為將10 15g(lR，4Q-2-氮雜二環(huán) [2. 2. 1]庚-5-烯-3-酮溶于IOOml 120ml無水甲醇中，攪拌條件下通入氯化氫氣體 2. 5 池，于45 50°C下反應(yīng)池 3h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮至干，得稠狀物，加入 100 120ml冰無水乙醚，攪拌過夜后過濾、干燥，得到(1S，4R) -4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽；所述步驟I中，(lS，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯的制備過程具體為將(lS，4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽加入正己烷中，依次加入堿和保護(hù)劑，攪拌條件下滴加水；滴加完畢后室溫下反應(yīng)他 10h，反應(yīng)結(jié)束后，分出有機(jī)層，經(jīng)洗滌、干燥、濃縮至干和過色譜柱后冷凍，得到(lS，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯；其中，所述保護(hù)劑是二碳酸二叔丁酯，所述堿為碳酸鈉；所述(1S，4R) -4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯、碳酸鈉的摩爾比為1 (1.2 1.5) 0.5 3);所述正己烷的物質(zhì)的量為(15，41 )-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽的物質(zhì)的量的30 40倍，反應(yīng)中滴加的水的體積比正己烷多10 20ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟II中，2-乙基丁醛肟的制備過程為將6 12g鹽酸羥胺與8 18g碳酸鈉溶于80 IOOml水中，至不產(chǎn)生氣泡后， 在0 5°C下滴加含6 17g 2-乙基丁醛的乙醇溶液70 80ml，室溫下反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，加入冰水稀釋至800 1000ml，用乙醚萃取后合并有機(jī)相，依次進(jìn)行洗滌、干燥、濃縮至干后過色譜柱，得到2-乙基丁醛肟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟II的具體操作為 在-5 -10°C下，將(1S，4R) -4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯與2-乙基丁醛肟溶于二氯甲烷中，緩慢滴加次氯酸鈉溶液，使反應(yīng)液溫度不超過0 5°C，滴加完畢后在0 _5°C下反應(yīng)30min lh，然后在室溫下反應(yīng)18 20h，反應(yīng)結(jié)束后，分出有機(jī)層，經(jīng)洗滌、干燥、濃縮至干、過色譜柱后干燥，得到(3aR，4R，6S，6aS)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH_環(huán)戊基[d]異噁唑-6-羧酸甲酯；所述次氯酸鈉溶液的有效氯質(zhì)量百分含量為10% ；其中，所述(1S，4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯與2-乙基丁醛肟、次氯酸鈉的摩爾比為1 (3 3.5) (10 15)；所述二氯甲烷的物質(zhì)的量為(1S， 4R) -4-(叔丁氧羰基)氨基-2-環(huán)戊烯基-1-羧酸甲酯的物質(zhì)的量的25 30倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟III中，(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊基[d]異噁唑-6-羧酸甲酯、硼氫化鈉、六水合氯化鎳與氫氧化鈉的摩爾比為1 0 2.5) (1 1. 2) 0. 05 ；所述步驟III的反應(yīng)在隊(duì)保護(hù)條件下進(jìn)行；所述分批加入硼氫化鈉的過程中，硼氫化鈉在10 15min內(nèi)加完，控制反應(yīng)溫度不超過0 5°C，加完后在0 5°C反應(yīng)2 3h， 反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過分離純化后得到(lS，2S，3R，4R)-2-羥基-3_[(1S)-1-氨基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯；當(dāng)反應(yīng)物(3aR，4R，6S，6aS)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊基[d]異噁唑-6-羧酸甲酯的用量為4. 9 7. 5g時(shí)，所述分離純化的操作為將反應(yīng)產(chǎn)物濃縮至干，加入亞硝酸鈉1 2g、氯化銨3 5g與氨水100 120ml，室溫下攪拌16 18h，抽濾后將所得固體干燥，得到(1S， 2S，3R，4R) -2-羥基-3- [(IS) +氨基-2-乙基]丁基~4~ (叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊+羧酸甲酯；所述氨水的質(zhì)量濃度為25 觀％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟III中，(1S，2S，3R， 4幻-2-羥基-3-[(1幻-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯的制備過程中，(1S，2S，3R，4R) -2-羥基-3-[ (IS) -I-氨基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯的用量為2 4. Sg,乙酸酐的用量為1. 0 2. 5ml，三乙胺的用量為1 anl，二氯甲烷的用量為10 60ml ；所述室溫下反應(yīng)的時(shí)間為6 他；所述反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮至干，加水配成溶液后用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，然后經(jīng)洗滌、 干燥、濃縮至干后過色譜柱，經(jīng)過干燥后，得到(1S，2S，3R，4R) -2-羥基-3-[ (IS)-1-乙酰氨基-2-乙基]丁基-4-(叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟IV中，鹽酸氯甲脒的制備過程為將單氰胺質(zhì)量濃度為50%的單氰胺水溶液5 IOg加入到20 40ml乙醚中，0 5°C下加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36 38%的濃鹽酸30 50ml，使反應(yīng)液溫度不超過5°C，然后于室溫反應(yīng)2 池；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮至干，冷凍后析出晶體，經(jīng)抽濾、用無水乙醚洗滌和干燥，得到鹽酸氯甲脒。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟IV中，(1S，2S，3R， 4R) -2-羥基-3- [ (IS)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-氨基環(huán)戊羧酸甲酯鹽酸鹽的具體制備過程為將(13，25，3札41 )-2-羥基-3-[(1幻-1-乙酰氨基_2_乙基]丁基_4_(叔丁氧羰基)氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯4 8. 4g溶于80 120ml無水乙醚中，通入氯化氫氣體1 2h，室溫下反應(yīng)10 12h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，將固體干燥，得到(1S，2S，3R，4R) -2-羥基-3-[ (IS)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-氨基環(huán)戊-1-羧酸甲酯鹽酸鹽；然后，將(1S，2S，3R，4R)-2-羥基-3-[ (IS)-I-乙酰胺基_2_乙基]丁基_4_氨基環(huán)戊-I-羧酸甲酯鹽酸鹽1. 2 2g與鹽酸氯甲脒1. 23 4. Og混合加入20 30ml N, N- 二甲基甲酰胺中，加入1.8 2. 3ml三乙胺，室溫下反應(yīng)過夜，過濾，向?yàn)V液中加入10 12ml 水和2N NaOH溶液9 15ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6 9h，反應(yīng)結(jié)束后蒸出溶劑，加水配成溶液， 用離子交換樹脂處理并收集洗脫液，洗脫液濃縮得到的固體經(jīng)重結(jié)晶后干燥，得到(1S，2S， 3R，4R) -2-羥基-3-[ (IS)-1-乙酰氨基-2-乙基]丁基-4-胍基環(huán)戊-1-羧酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于所述用離子交換樹脂處理中，所用離子交換樹脂為強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，將溶液上樣至樹脂后，用去離子水將強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂用水洗至中性，然后用質(zhì)量濃度為8 10%的氨水洗脫，收集洗脫液；所述重結(jié)晶是用按體積比19 55混合的水/甲醇溶劑重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種抗流感及禽流感病毒藥物帕拉米韋的合成方法。該方法是以(1R，4S)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮為原料，經(jīng)過步驟I催化開環(huán)、氨基保護(hù)；II1，3-偶極環(huán)化加成；III用硼氫化鈉和六水合氯化鎳還原、N-乙?；安襟EIV脫氨基保護(hù)、以鹽酸氯甲脒為反應(yīng)劑生成胍基和水解甲酯，制得帕拉米韋。本發(fā)明在氫化還原過程中使用硼氫化鈉和氯化鎳還原系統(tǒng)代替價(jià)格昂貴的二氧化鉑作還原劑，在上胍基化試劑的過程中使用自制的鹽酸氯甲脒，降低了成本，簡化了操作。該合成方法反應(yīng)路線較短，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C277/08GK102372657SQ20111035970
公開日2012年3月14日 申請日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者孫平華, 賈飛, 陳衛(wèi)民, 陳建新 申請人:暨南大學(xué)