專利名稱：抗腫瘤小肽FpAT的聚乙二醇化衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及小肽FpAT的聚乙二醇化衍生物，其制備方法，含有它們的藥物組合物以及其在治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的應(yīng)用，括在治療肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、骨髓瘤等腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是危害人類生命健康最嚴(yán)重的疾病之一，目前治療腫瘤的方法很多，如利用外科學(xué)、放射治療學(xué)、化學(xué)治療、腫瘤血管阻斷療法等。其中抗血管生成是近幾年腫瘤生物治療研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。抗腫瘤血管生成療法具有很多優(yōu)點(diǎn):(1)具有高效性，破壞少量的血管可使依靠其生長的大量的腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死；(2)廣泛的抑瘤譜，不同腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞往往表達(dá)相同的特異性蛋白分子，針對(duì)這種蛋白分子的一種療法就可能適用于多種腫瘤；(3)不易產(chǎn)生耐藥性，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞是遺傳較穩(wěn)定的二倍體細(xì)胞，不易變異，即使多次反復(fù)給藥甚至腫瘤復(fù)發(fā)再給藥也不易產(chǎn)生耐藥；(4)藥物易于到達(dá)靶細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞直接暴露于血液中，藥物能直接發(fā)揮作用；(5)無明顯的毒副作用，抑制血管治療只針對(duì)增殖中的血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)靜止的血管內(nèi)皮細(xì)胞無明顯作用。FpAT是北京腫瘤防治研究所壽成超等在對(duì)胃癌病人血清進(jìn)行蛋白指紋圖譜分析中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)內(nèi)源性抗腫瘤小肽，通過蛋白飛行質(zhì)譜技術(shù)和串聯(lián)質(zhì)譜的鑒定，發(fā)現(xiàn)其為15肽的凝血酶原片斷，命名為FpAT，其結(jié)構(gòu)在已申請(qǐng)的專利(CN101153054A、W02008040190A1)中公開。一系列試驗(yàn)證實(shí)了 FpAT通過抗血管生成從而對(duì)多種類型的腫瘤生長有顯著的抑制作用。FpAT的化學(xué)名稱為:L_天冬氨酰-L-絲氨酰-甘氨酰_L_谷氨酰-甘氨酰_L_天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-纈氨酸-L-精氨酸。一級(jí)結(jié)構(gòu)為 H-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-OH。結(jié)構(gòu)如下式:
權(quán)利要求
1.小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于FpAT的N-端、C-端引入半胱氨酸，偶聯(lián)有馬來酰亞胺基聚乙二醇、乙烯基聚乙二醇或碘代乙?；垡叶?；或在FpAT的N-端氨基、C-端羧基以及其天冬氨酸或谷氨酸側(cè)鏈羧基上偶聯(lián)聚乙二醇，其中小肽FpAT序列為H-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-OHo
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，即在FpAT的N-端、C-端連上半胱氨酸，偶聯(lián)有馬來酰亞胺基聚乙二醇、乙烯基聚乙二醇或碘代乙?；垡叶夹揎椀幕衔? PEG-M-Cys-FpAT (I)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的FpAT小肽的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，即在FpAT的N-端、C-端連上半胱氨酸，偶聯(lián)上有馬來酰亞胺基聚乙二醇、乙烯基聚乙二醇或碘代乙?；垡叶夹揎椀幕衔? FpAT-Cys-M-PEG (II) 式中PEG和Cys和M定義同權(quán)利要求2所述式⑴相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物，即在N-端氨基經(jīng)PEG共價(jià)修飾的化合物:PEG-X- (CH2) mCO-NH-FpAT (III) 式中PEG定義同權(quán)利要求2所述式⑴相同； X 為 O、NH 或 NHCO m 為 0-6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物，即在FpAT的C-端、天冬氨酸或谷氨酸側(cè)鏈羧基經(jīng)PEG共價(jià)修飾的化合物:FpAT- [C0-X- (CH2) m-PEG] z (IV) 式中PEG定義同權(quán)利要求2所述式⑴相同； X 為 O、NH 或 NHCO m 為 0-6, z 為 1-5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小肽FpAT聚乙二醇衍生物，該衍生物選自下列物質(zhì):Cys (mPEG2000-MAL) -FpAT ；Cys (mPEG5000-MAL) -FpAT ；FpAT-Cys (mPEG2000-MAL)；FpAT-Cys (mPEG5000-MAL)。
7.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1中至少一種小肽FpAT的聚乙二醇衍生物和藥用輔料。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的小肽FpAT聚乙二醇衍生物在制備用于預(yù)防或治療腫瘤等相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，包括在治療肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、骨髓瘤等腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗腫瘤小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，制備方法，含它們的藥物組合物及用途。本發(fā)明中的抗腫瘤小肽FpAT的聚乙二醇衍生物包括對(duì)FpAT的N-端、C-端或天冬氨酸、谷氨酸側(cè)鏈進(jìn)行聚乙二醇化修飾后得到的新結(jié)構(gòu)化合物，以延長其半衰期。本發(fā)明中的抗腫瘤小肽FpAT的聚乙二醇衍生物可用于制備治療腫瘤的藥物，包括在治療肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、骨髓瘤等腫瘤中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07K17/08GK103169980SQ20111042904
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者王良友, 孫鋒, 陸丹 申請(qǐng)人:蘇州中科天馬肽工程中心有限公司