專利名稱：一種新型帕潘立酮藥物共晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型帕潘立酮藥物共晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
1894年，德國(guó)E. Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了“鎖_鑰匙”模型， 即是現(xiàn)代超分子科學(xué)理論的雛形。1937年，德國(guó)K. L. Wolf等創(chuàng)造了“超分子”一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實(shí)體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用， 所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結(jié)構(gòu)層次稱為“超分子”。直到1978年，法國(guó)的J. M. Lehn 教授基于傳統(tǒng)的植根于有機(jī)化學(xué)中的主客體體系研究才最終提出了“超分子化學(xué)”的完整概念。超分子化學(xué)是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能的分子聚集體的科學(xué)，它是“超越分子范疇的化學(xué)”而這種分子聚集體簡(jiǎn)稱超分子。所以， 超分子化學(xué)的基礎(chǔ)是分子間非共價(jià)鍵相互作用，通過(guò)研究多個(gè)不同種分子間非共價(jià)鍵相互作用形成的功能體系的科學(xué)。超分子化學(xué)具有以下顯著特征a.形成超分子化合物的強(qiáng)結(jié)合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結(jié)果，是多種作用力的綜合表現(xiàn)；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過(guò)分子間弱相互作用的協(xié)同作用進(jìn)行的分子識(shí)別和超分子自組裝是超分子化學(xué)研究的核心部分。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計(jì)與生長(zhǎng)，通過(guò)分子識(shí)別和自組裝過(guò)程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。運(yùn)用晶體工程學(xué)的理論設(shè)計(jì)藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學(xué)的原理通過(guò)藥物活性成分與其它共晶前軀體通過(guò)氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合物)。從知識(shí)產(chǎn)權(quán)和生物利用度上來(lái)說(shuō)，API本身有很高的利用價(jià)值，其中結(jié)構(gòu)和組成成分是最重要的組成部分。英國(guó)劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)(CSD)是關(guān)于分子設(shè)計(jì)和材料設(shè)計(jì)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)微觀信息的主要來(lái)源。藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學(xué)性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒(méi)有很好的評(píng)估選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會(huì)在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導(dǎo)致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)損失。對(duì)于仿制藥公司來(lái)說(shuō)，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對(duì)晶型的專利保護(hù)，提早將仿制藥推向市場(chǎng)，是近年來(lái)一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場(chǎng)和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國(guó)內(nèi)制藥界尚屬起步階段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種帕潘立酮藥物共晶及其制備方法。發(fā)明中用到的藥物活性成分(API)為帕潘立酮，化學(xué)名稱為6，7，8，9_四
權(quán)利要求
1.一種帕潘立酮藥物共晶，其特征在于兩個(gè)帕潘立酮分子和一個(gè)對(duì)氨基苯甲酸分子通過(guò)兩種氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成帕潘立酮藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，其中一個(gè)帕潘立酮分子中哌啶環(huán)上的N原子作為氫鍵給予體，對(duì)氨基苯甲酸中羧基上的H原子作為氫鍵受體而形成第一種氫鍵；同時(shí)對(duì)氨基苯甲酸的氨基上的氫原子作為氫鍵給體與另一個(gè)帕潘立酮分子嘧啶-4-酮羰基上的氧原子作為氫鍵受體而形成第二種氫鍵，該藥物共晶的空間群為三斜晶系，其軸長(zhǎng) a = 10. 9347 11. 4337, b = 12. 6382 13. 1382, c = 12. 7232 13. 2332， 軸角 a =61.42 61.92，β = 66. 901 67. 401，Y = 68. 104 68. 604 ;該藥物共晶的 XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 7. 586° 7. 636° ,8. 392° 8. 442° ,8. 807° 8. 857 °， 10.834° 10. 884°，13. 612° 14. 112°，15. 208° 15. 258°，20. 804 20. 854°， 22. 619。 22. 669。。
2.權(quán)利要求I所述的一種帕潘立酮藥物共晶的制備方法，其步驟如下(1)在透明玻璃瓶中，加入帕潘立酮和對(duì)氨基苯甲酸，再加入二氯甲烷、乙醇和乙醚組成的混合溶劑，其中帕潘立酮和對(duì)氨基苯甲酸的質(zhì)量比為I : I I : I. 5，混合溶劑中二氯甲烷、乙醇和乙醚的體積比為I 2.0 I I. 5 I 3.0，反應(yīng)體系中溶質(zhì)和溶液的比例為10 20mg/ml ；(2)放入攪拌子攪拌，時(shí)間為2.5 5h。(3)取出磁力攪拌子，將透明玻璃瓶用錫箔紙蓋好，并于室溫環(huán)境下放置50 170小時(shí)，伴隨著溶劑的揮發(fā)，生成的晶體即為帕潘立酮藥物共晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型帕潘立酮藥物共晶及其制備方法。兩個(gè)帕潘立酮分子和一個(gè)對(duì)氨基苯甲酸分子通過(guò)兩種氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成帕潘立酮藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，其中一個(gè)帕潘立酮分子中哌啶環(huán)上的N原子作為氫鍵給予體，對(duì)氨基苯甲酸中羧基上的H原子作為氫鍵受體而形成第一種氫鍵；同時(shí)對(duì)氨基苯甲酸的氨基上的氫原子作為氫鍵給體與另一個(gè)帕潘立酮分子嘧啶-4-酮羰基上的氧原子作為氫鍵受體而形成第二種氫鍵。本發(fā)明制備的藥物共晶在繼承了傳統(tǒng)原料藥在治療精神分裂癥特性外，在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102584818SQ201210006599
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月11日
發(fā)明者劉磊, 張婷, 羅亞楠, 趙曉君, 韓冰 申請(qǐng)人:吉林三善恩科技開(kāi)發(fā)有限公司