具有親水性端基的含硅酮的單體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的具有親水性端基的含硅酮的反應(yīng)性單體，其用于生物相容性醫(yī)療器械的制造，其中R1為H或CH3，a為0或1，p為1至6的整數(shù)，q為1至3的整數(shù)，并且對于每個q，所述端基R51、R52、R53獨(dú)立地為烷基基團(tuán)、烷基醚基團(tuán)、三甲基硅氧烷基基團(tuán)、或者為取代的或未取代的芳香基團(tuán)，并且它們中至少一個具有親水性基團(tuán)，所述親水性基團(tuán)優(yōu)選地連接到R51、R52、R53的末端，X為O或NR54，其中R54為H或具有1至4個碳的一價烷基基團(tuán)，n為1至100的整數(shù)，R2和R3獨(dú)立地為烷基基團(tuán)、烷基醚基團(tuán)、或者取代的或未取代的芳香基團(tuán)，優(yōu)選的R2和R3包括甲基、乙基和苯基，L為包含具有1-14個碳原子的取代的和未取代的亞烷基的二價連接鍵，其可以是直鏈的或支鏈的、取代的未取代的具有2-12個碳的烷氧基團(tuán)、聚醚基團(tuán)、惡唑啉基團(tuán)以及取代的和未取代的雜環(huán)基團(tuán)。合適的取代基包括芳基、胺基、醚基、酰胺基、羥基基團(tuán)、其組合等。在另一個實施方式中，L包含直鏈的或支鏈的具有2-12個碳的亞烷基基團(tuán)。所述反應(yīng)性單體將可透氧硅酮組分與能夠達(dá)到器械-生物界面的親水性末端基團(tuán)組合，從而提供用于制造醫(yī)療器械(尤其是眼用器械)的本體特性和表面特性。
【專利說明】具有親水性端基的含硅酮的單體
【背景技術(shù)】
[0001]為了設(shè)計并選擇用于生物醫(yī)療器械諸如隱形眼鏡的材料，必須考慮許多因素來優(yōu)化物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和生物性質(zhì)。這些性質(zhì)的例子包括透氧性、潤濕性、生物相容性、物理強(qiáng)度、模量和光學(xué)要求等等?；诠柰?Silicone)的材料由于其高透氧性已經(jīng)廣泛地用于硅酮水凝膠隱形眼鏡制造中。然而，硅酮是疏水性材料，并且基于此原因，硅酮隱形眼鏡在制造期間在與疏水性鏡片模具的接觸中傾向于演變相對疏水性、非可濕的表面。如果疏水性硅酮與鏡片配方中的親水性組分以及與被水性介質(zhì)飽和了的最終鏡片中的親水性組分發(fā)生相分離，那么會損害透光度(optical clarity)。此外,脂類和蛋白質(zhì)極易沉積在疏水性表面上并影響透光度。
[0002]已經(jīng)使用各種方法來使隱形眼鏡具有持續(xù)的親水性，對于配戴舒適性和角膜健康來說至關(guān)重要的一個性質(zhì)。提高潤濕性的常見做法之一是加入內(nèi)部潤濕劑例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，或用等離子體、高能量輻照和外用涂層改變表面，從而得到極其親水的表面。參見例如EP 713106 Al和EP 2089069 Al。等離子處理對于非水凝膠鏡片可以是有效的，但在水凝膠鏡片中由于在水合(導(dǎo)致大量體積增加的過程)中等離子涂層的破壞和鏡片變形而具有有限的成功。體積增加是由于在水合中吸水而引起的鏡片體積的增加。外用涂層可以有效地改變表面性質(zhì)，但在制造中引入本質(zhì)上往往非常復(fù)雜的額外步驟。
[0003]也有人試圖通過在鏡片配方中加入親水性單體來增加表面潤濕性。離子型單體，例如具有兩性離子基團(tuán)(包括磺基甜菜堿(例如參見US 6733123、US 2005/0191335和US 5936703)、羧基甜菜堿(例如參見 JP 6067122、US 6590051 和 EP 1760098 Al)以及羧基甜菜堿酯(例如參見WO 2008/066381 Al))的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，往往具有高親水性，能夠保持淚膜并減少脂質(zhì)或蛋白質(zhì)沉積，然而，這些包含兩性離子基團(tuán)的單體通常是固體，不僅與許多親水性單體而且特別與疏水性單體諸如在硅酮水凝膠鏡片中透氧性所必需的硅酮單體具有極差的溶解性。它們與鏡片配方中的其他組分是不相容的，因此它們的用量有限，否則它們將從單體混合物沉淀或相分離，并影響光學(xué)透明度(opticaltransparency)。
[0004]非離子型親水性單體已經(jīng)被用來使隱形眼鏡鏡片具有親水性，其例子包括甲基丙烯酸2-羥乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮和二甲基丙烯酰胺。也報道了其他反應(yīng)性單體或預(yù)聚物來提供內(nèi)部潤濕能力(參見WO 2006039466A1)。盡管如此，為了平衡透氧性、潤濕性和物理性質(zhì)并且限制整體鏡片性能的優(yōu)化而未以這樣或那樣的方式犧牲其他性能，小心平衡這些親水物與鏡片配方中的其他組分是必要的，尤其是對于硅酮水凝膠鏡片來說是這樣。
[0005]另一方面，可以通過向含硅酮分子或大分子單體引入親水性基團(tuán)來改善親水性和與含硅酮單體的相容性。例如，US2008/0015282A1描述了單官能的含羥基硅酮單體和雙官能的含羥基硅酮單體，用來改善硅酮水凝膠鏡片的潤濕性和相容性。將羥基連接到在可聚合官能基團(tuán)和硅酮組分之間的分子。這種安排在提供改善表面潤濕性的最好結(jié)果方面可能不是最優(yōu)的，這是因為其相鄰基團(tuán)對羥基移動、定向并存在于表面上的限制。
[0006]為了生產(chǎn)更相容鏡片，硅酮單體和含叔胺的單體的預(yù)聚物通過與各種兩性離子試劑接枝制備包含兩性離子基團(tuán)的共聚物，來，但該方法缺乏再現(xiàn)性(us 6346594B1)。
[0007]W02006/039466A1公開了可潤濕硅酮水凝膠，其包含疏水性硅酮組分和作為內(nèi)部潤濕劑來改善潤濕性的親水性組分。然而，硅酮水凝膠的分子結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)很難在不同批次再現(xiàn)，并且往往必需大量表征來確保鏡片制造的一致性和高產(chǎn)率。
[0008]US 20100016514A1描述了包含不可交聯(lián)的可水解聚合物的硅酮水凝膠隱形眼鏡，其中可水解聚合物在水合時能夠轉(zhuǎn)化成親水性聚合物，從而賦予硅酮水凝膠隱形眼鏡親水性表面，而不需要后固化表面處理。
[0009]上述出版物公開了如何將親水性單體引入到反應(yīng)性單體混合物中，或更優(yōu)選地如何將親水性單體引入到大分子單體或預(yù)聚物中，以便能夠生產(chǎn)均勻的單體混合物和光學(xué)透明鏡片。向單體混合物中加入親水性單體或大分子單體可以改善某些方面的鏡片性能，但它只能通過簡單的加入規(guī)則達(dá)到結(jié)果，即改善的程度與存在于最終材料中的親水性單體的量是成線性比例關(guān)系。對于一組往往相矛盾的參數(shù)(包括透氧性、透光性、最佳模量和含水量、潤滑性、保持淚膜液體和抵抗非特異性蛋白質(zhì)和脂質(zhì)吸附的能力)，所需水平的性能(例如潤濕性)可能無法在受限之前被實現(xiàn)，并且會不利地導(dǎo)致其他性能的不期望的結(jié)果(例如相分離和導(dǎo)致模糊)。需要提供能夠有效地增強(qiáng)某些方面的性能而不受其他約束性參數(shù)或矛盾參數(shù)限制的材料。
[0010]可以采用使用包含親水性兩性離子基團(tuán)的涂層組合物的局部表面處理來實現(xiàn)所需表面特性，但通常這些處理包括使用預(yù)先制備的涂布組合物，難于重復(fù)并且?guī)缀醪荒鼙ＷC交聯(lián)的水凝膠基質(zhì)與所采用的外用涂層之間的化學(xué)鍵合。等離子處理可以將表面從疏水性改變成親水性，但要求大量工藝改進(jìn)且僅在表面上提供有限的好處。需要提供一種提供本體優(yōu)點(diǎn)(透氧性、機(jī)械性能、光學(xué)透明性)和表面優(yōu)點(diǎn)(潤濕性、潤滑性和生物相容性)二者的材料。
[0011]發(fā)明概述
[0012]因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供含硅酮的單體，其具有共價地連接的親水基團(tuán)來改善醫(yī)療器械的本體性質(zhì)和表面性質(zhì)。親水性基團(tuán)是被水吸引的基團(tuán)。
[0013]本發(fā)明的另一個目標(biāo)是提供含硅酮的單體，其具有連接到末端且遠(yuǎn)離可聚合基團(tuán)的親水性基團(tuán)，以便聚合時以及包含經(jīng)聚合的材料的器械的形成時，連接到側(cè)鏈端的親水性基團(tuán)保持高度的活動性，并且在與體液接觸時能夠優(yōu)先地遷移到表面。
[0014]在此處以及下文中，能夠遷移到表面的基團(tuán)稱為表面改性基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的單體包含能夠從本體遷移到表面并從而修飾表面的親水性基團(tuán)。表面上的親水性基團(tuán)形成富含親水性端基的可濕性表面；優(yōu)選地形成包含比本體多IOmol %的親水性基團(tuán)的表面；更優(yōu)選形成比本體多50mol%、甚至更優(yōu)選比本體多80mol%的親水性基團(tuán)的表面。
[0015]本發(fā)明的目標(biāo)是提供含硅酮的親水性單體，以及由其制成的具有改善的親水性的大分子單體和聚合物。
[0016]本發(fā)明的另一個目標(biāo)是提供制品，其包括具有增強(qiáng)的潤濕性、潤滑性和生物相容性的表面的醫(yī)療器械和眼科器械。
[0017]在此處以及下文中，端基被定義為連接到單體的末端的基團(tuán)。在此處以及下文中單體的末端被定義為不攜帶可聚合基團(tuán)的單體的末端。
[0018]在此處以及下文中，可聚合基團(tuán)被定義為選自能夠進(jìn)行自由基聚合和/或陽離子聚合、縮合聚合、開環(huán)聚合等等的基團(tuán)的可聚合基團(tuán)。由于自由基聚合主要用于鏡片制造中，所以優(yōu)選的可聚合基團(tuán)為自由基反應(yīng)性基團(tuán)，包括(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯基、乙烯基、乙烯基醚、(甲基)丙烯酸C1-6烷基酯、(甲基)丙烯酰胺、C1-6烷基(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基內(nèi)酰胺、N-乙烯基酰胺。更優(yōu)選地，可聚合基團(tuán)包含(甲基)丙烯酸酯、丙烯酰氧基、(甲基)丙烯酰胺、以及其混合物。本文中使用時，“(甲基)丙烯酸酯”包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯二者。本文中使用時，“(甲基)丙烯酰胺”包括丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺二者。
[0019]在此處以及下文中，當(dāng)基團(tuán)被描述為例如C1-C4基團(tuán)時，這指的是具有一至四個碳原子的基團(tuán)；或當(dāng)被C1-C6時，這指的是具有一至六個碳原子的基團(tuán)。
[0020]本發(fā)明涉及式(I)的含硅酮單體，
[0021]
【權(quán)利要求】
1.式I的具有親水性端基的含硅酮的單體，

2.如權(quán)利要求1所述的含硅酮的單體，其中R51、R52、R53中至少一個具有連接于末端的親水性基團(tuán)Z。
3.如權(quán)利要求1所述的含硅酮的單體，其中所述親水性基團(tuán)Z選自羥基、氨基、氨基酸基團(tuán)、羧酸基團(tuán)、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、C1-C4的羥烷基、C1-C6的羥基烷氧基、季胺基、磺酸根基團(tuán)或兩性離子基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求1所述的含硅酮的單體，其中所述親水性基團(tuán)Z共價地連接到R5hR52、R53中至少一個的末端。
5.如權(quán)利要求1所述的含硅酮的單體，其包含非離子型端基，如式(II)所述:
6.如權(quán)利要求1所述的含硅酮的單體，其包含離子型端基，如式(IV)所述:
7.如權(quán)利要求6所述的含硅酮的單體，其中所述離子端基Z1包括: 如式(IV-A)的兩性離子基團(tuán):
8.如權(quán)利要求17所述的含硅酮的單體，其中所述離子端基Z1包括: 式(IV-B)所表示的兩性離子基團(tuán):
9.如權(quán)利要求6所述的含硅酮的單體，其中所述離子型端基Z1包括: 式(IV-C)所表示的兩性離子基團(tuán):
10.如權(quán)利要求6所述的含硅酮的單體，其中所述離子型端基Z1包括: 式(IV-D)所表示的兩性離子基團(tuán):
11.如權(quán)利要求6所述的含硅酮的單體，其中所述離子型端基Z1包括式(IV-E)所表示的季胺端基Z1:
12.如權(quán)利要求1-11中任意一項所述的具有親水性端基的含硅酮的單體的生產(chǎn)方法，其包含兩步氫化硅烷化反應(yīng)，包含: 第一步，在氫化硅烷化催化劑的存在下，使包含一種二硅烷和至少一種能夠進(jìn)行氫化硅烷化反應(yīng)的具有乙烯基官能基團(tuán)的包含親水性基團(tuán)的化合物或親水性基團(tuán)形成化合物的第一反應(yīng)混合物進(jìn)行反應(yīng)，來生成單硅烷，以及 第二步，在氫化硅烷化催化劑的存在下以及任選地在聚合抑制劑的存在下，將所得到的單硅烷與包含可聚合基團(tuán)的乙烯基官能單體在無溶劑體系或有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
13.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1-11中任意一項所述的含硅酮的單體與至少一種烯鍵式不飽和共聚單體的混合物。
14.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1-11中任意一項所述的含硅酮的單體與至少一種烯鍵式不飽和共聚單體、潤滑劑、潤濕劑和藥物的混合物。
15.一種組合物，其包含通過如權(quán)利要求13或14所述的混合物的聚合所生成的聚合物或聚合物網(wǎng)絡(luò)。
16.一種制品，其包 含如權(quán)利要求13-15中任意一項所述的組合物。
17.如權(quán)利要求16所述的制品，其中所述制品為眼科器械。
【文檔編號】C07F7/08GK103476779SQ201280007246
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月1日
【發(fā)明者】王尚兒, 江旭偉, 元·田 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司