4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的合成的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的合成方法，它是以3-羥基-2-吡啶甲酸為起始原料，經(jīng)過磺化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、脫磺化反應(yīng)，最后高選擇性得到4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸，收率高、產(chǎn)品品質(zhì)好。
【專利說明】4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的合成
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種吡啶甲酸的合成方法，特別是4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]吡啶甲酸是重要精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥與農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。含羥基的吡啶甲酸由于羥基和羧基的反應(yīng)特性，更是在精細(xì)化學(xué)品、醫(yī)藥、農(nóng)藥、功能材料等領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。現(xiàn)有大量文獻(xiàn)報(bào)道了 3-羥基-2-吡啶甲酸的應(yīng)用。例如:美國(guó)專利(US2005/192294)報(bào)道了采用3-羥基-2-吡啶甲酸與乙醇反應(yīng)生成3-羥基-2-吡啶甲酸乙酯；美國(guó)專利(US2008/262224)報(bào)道了采用3-羥基-2-吡啶甲酸與甲基溴化鎂生成3-羥基-2-乙?；拎ぃ皇澜鐚＠?W02009/150144)報(bào)道了采用3-羥基-2-吡啶甲酸與NBS進(jìn)行溴代反應(yīng)合成6-溴-3-羥基-2-吡啶甲酸；但是迄今為止還沒有關(guān)于3-羥基-2-吡啶甲酸硝化反應(yīng)有效合成方法的文獻(xiàn)報(bào)道。
[0003]另一方面，同樣也有大量文獻(xiàn)報(bào)道了 3-硝基2-羥基苯甲酸(即3-硝基水楊酸)的合成與應(yīng)用。例如:文獻(xiàn)(Synthetic Communications; vol.35; nb.2; (2005) ; P263 -270)報(bào)道了采用水楊酸為原料，以Zn (NO3) 2*2N204作為硝化試劑，進(jìn)行硝化反應(yīng)得到3-硝基2-羥基苯甲酸和5-硝基2-羥基苯甲酸的混合物。文獻(xiàn)(Chemistry - A EuropeanJournal; vol.16; nb.8; (2010) ; P2366 - 23701)報(bào)道了采用 3-硝基 2-溴苯甲酸為原料，在氧化亞銅催化條件下，水解得到3-硝基水楊酸。文獻(xiàn)(Journal of the ChemicalSociety; (1952) ; P 4368，4371)報(bào)道了采用3_硝基2_氯苯甲酸為原料，碘化亞銅催化水解得到3-硝基水楊酸 。
[0004]盡管本發(fā)明所報(bào)道的化合物4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸(分子式C6H4N2O5)與上述提到的化合物3-硝基水楊酸(分子式C7H5NO5)結(jié)構(gòu)類似，但是他們最大區(qū)別在于3-硝基水楊酸的六元環(huán)是苯環(huán)，而4-硝基-3-羥基-2-批啶甲酸的六元環(huán)是吡啶雜環(huán)。眾所周知，吡啶雜環(huán)的反應(yīng)活性、定位特點(diǎn)與苯環(huán)大相徑庭，因此合成3-硝基水楊酸的方法對(duì)于合成
4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的幾乎沒有參考價(jià)值。
[0005]因此，迄今為止還沒有任何公開發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的有效合成方法，也沒有類似合成方法可以借鑒。但是4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸由于其結(jié)構(gòu)上同時(shí)含有羧基、羥基、硝基等多個(gè)活潑反應(yīng)基團(tuán)，是重要的反應(yīng)中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、功能材料等領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。本發(fā)明旨在報(bào)道一種高選擇性合成4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的化學(xué)合成方法。
[0006]最初，我們參照文獻(xiàn)(OrganicLetters; 2008, vol.10; nb.22; P5127 - 5130)3-硝基水楊酸的文獻(xiàn)合成思路，采用3-羥基-2-吡啶甲酸為起始原料，濃硫酸、濃硝酸為硝化試劑，二氯甲烷為溶劑(式I )，在加熱條件下反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)不僅收率很低，而且生成大量同分異構(gòu)體6-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸。4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸與6-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的比例為6:4，且由于兩個(gè)化合物極性相近，分離極為困難。因此，我們不得不進(jìn)一步尋找有效的方法來高選擇性合成4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸。
【權(quán)利要求】
1.4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸的合成方法，具體步驟為: (1)磺化反應(yīng):合成6-磺酸基-3-羥基-2-吡啶甲酸: 在三頸瓶中依次加入濃硫酸、3-羥基-2-吡啶甲酸、亞銅催化劑，升溫到90-130°C反應(yīng)2~5小時(shí)，液相色譜監(jiān)測(cè)到99%以上原料3-羥基-2-吡啶甲酸發(fā)生磺化反應(yīng)后，再將溫度升到140°C，反應(yīng)4-8小時(shí)，液相色譜監(jiān)測(cè)4-磺酸基-3-羥基-2-吡啶甲酸含量低于0.5%后，停止反應(yīng)，降到室溫，反應(yīng)液不需要進(jìn)一步處理，直接用于下一步反應(yīng)； (2)硝化反應(yīng):合成6-磺酸基-4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸: 上一步磺化反應(yīng)得到的反應(yīng)液，加入適量硝酸鹽催化劑，水浴加熱到40°C，滴加濃硝酸，液相色譜監(jiān)測(cè)到98%以上中間體6-磺酸基-3-羥基-2-吡啶甲酸發(fā)生硝化反應(yīng)后，停止反應(yīng)，降到室溫，反應(yīng)液同樣不需要進(jìn)一步處理，直接用于下一步反應(yīng)； (3)脫磺化反應(yīng):合成4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸: 上一步硝化反應(yīng)得到的反應(yīng)液，冰水冷卻下，滴加計(jì)算量水，滴加過程溫度控制在60-800C，滴加完水后，將溫度升到130-160°C下反應(yīng)，液相色譜監(jiān)測(cè)到98%以上中間體6-磺酸基-4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸發(fā)生脫磺化反應(yīng)后，停止反應(yīng)，降到室溫，再用冰鹽浴將反應(yīng)液冷卻到_5°C，析出大量固體，抽濾得到4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸粗品，粗品用異丙醇和水的混合溶劑重結(jié)晶，得到4-硝基-3-羥基-2-吡啶甲酸純品，液相分析含量95%以上，三步反應(yīng)總收率60~87%。
2.權(quán)利要求1所述磺化反應(yīng)中，亞銅催化劑為氯化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅中的一種或者多種；亞銅催化劑用量為起始原料3-羥基-2-吡啶甲酸質(zhì)量的0.5%~20%。
3.權(quán)利要求1所述硝化反應(yīng)中，新加入硝酸鹽催化劑為硝酸鈰(Ce(N03)3)、硝酸鋯(Zr(NO3)4)、硝酸鈰銨((NH4)2Ce(NO3)6)中的一種或者多種；硝酸鹽催化劑用量為起始原料3-羥基-2-吡啶甲酸質(zhì)量的1%~60%。
4.權(quán)利要求1所述磺化反應(yīng)中，催化劑為亞銅催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑的組合催化劑；其中相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚苯并十八冠六、冠醚苯并十五冠五、季銨鹽四丁基溴化銨、季銨鹽芐基三乙基氯化銨、季銨鹽四丁基氯化銨、季銨鹽四甲基氯化銨、季銨鹽四乙基氯化銨、季銨鹽四甲基溴化銨、季銨鹽四乙基溴化銨中的一種或者多種；相轉(zhuǎn)移催化劑用量為起始原料3-羥基-2-吡啶甲酸質(zhì)量的0.1%~5%。
【文檔編號(hào)】C07D213/803GK103880740SQ201410147498
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年4月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月14日
【發(fā)明者】楊維清, 黃繼紅, 任川洪, 王睿, 劉期鳳 申請(qǐng)人:西華大學(xué)