本發(fā)明涉及一種右美托咪定及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：
α-2腎上腺素能受體激動劑在臨床上被用來治療高血壓和藥物及乙醇的戒斷癥狀。這類藥物能產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜、抗交感等作用，能滿足手術(shù)期間的不同需要，因而在臨床上麻醉中有廣泛的應(yīng)用。作為α-2受體激動劑之一的右美托咪定，其化學(xué)名為(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，結(jié)構(gòu)如下所示：右美托咪定由美托咪定拆分得到，其鹽酸鹽為鹽酸右美托咪定，是由OrionPharma/Abott公司合作研制開發(fā)的α-2腎上腺素受體激動劑，于2000年3月在美國上市，2004年1月在日本上市。右美托咪定具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，本品對中樞α-2腎上腺素受體激動的選擇性更強(qiáng)，是可樂定的8倍，且半衰期短，用量小，臨床上適用于重癥監(jiān)護(hù)治療期間開始插管和使用呼吸機(jī)病人的鎮(zhèn)靜，本品還能降低麻醉劑的用藥劑量，改善手術(shù)中血液動力學(xué)的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。因此，該品自從上市便備受關(guān)注。目前，制備美托咪定的方法主要分為兩類：一類是在合成過程中構(gòu)造咪唑環(huán)，如WO2012172121、WO2013011156和WO2013011155所示的方法；另一類則是以含咪唑環(huán)的底物合成的方法，如WO2009053709等所示的方法。但是，由于在制備咪唑環(huán)時需要用到劇毒試劑氰化鈉、或采用高溫、高壓以及通入氨氣的方法,不利于其工業(yè)化大生產(chǎn)，因此，制備美托咪定的方法主要以后者方法為主。WO2009053709公開了在路易斯酸(如，四氯化鈦)催化下，1-(2,3-二甲基苯基)乙醇與需要毒性試劑三甲基氯硅烷進(jìn)行保護(hù)的N-三甲基硅基咪唑反應(yīng)生成美托咪定的方法，該方法中使用了大量的強(qiáng)酸型路易斯酸，必然會給整個的合成工藝造成麻煩，需要控制合成過程中水分，注意路易斯酸的使用，譬如，四氯化鈦具有強(qiáng)的發(fā)煙現(xiàn)象，而且整個的合成收率不高，不適合工藝生產(chǎn)。CN101805294公開了在金屬鋅/鉛催化條件下，咪唑與2,3-二甲基苯乙酮進(jìn)行反應(yīng)合成美托咪定的方法。該方法使用了劇毒性重金屬，而且其副反應(yīng)現(xiàn)象比較明顯，兩個咪唑分子間的偶聯(lián)產(chǎn)物較多，導(dǎo)致其投量與產(chǎn)料不成正比，不符合綠色化學(xué)理念，故此類反應(yīng)在工業(yè)生產(chǎn)缺乏一定的應(yīng)用基礎(chǔ)。US4544664公開了以4-咪唑羧酸甲酯為起始原料，先后與2,3-二甲基苯基溴化鎂及甲基溴化鎂格式試劑反應(yīng)制備1‐(2,3‐二甲基苯基)‐1‐(1H‐咪唑‐4‐基)乙醇，再進(jìn)行消除和常規(guī)氫化步驟制備美托咪定，相對前面所述的方法，其具有一定優(yōu)越性，此路線相對較短，但控制兩個格氏試劑在反應(yīng)中的競合比較困難，且兩者摩爾比例要達(dá)到1:1。為此，其工藝收率偏低，且需要柱層析，導(dǎo)致工藝生產(chǎn)成本較高。同時其合成工藝不符合綠色化學(xué)的理念，產(chǎn)生較多工業(yè)雜質(zhì)，尤其是產(chǎn)生較多特定工藝雜質(zhì)，不利于后續(xù)純化工藝的開展，具體結(jié)構(gòu)如下。因此，研究簡單快捷而有效的右美托咪定的制備方法,已經(jīng)成為本領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。為此，本發(fā)明提供一種新的合成思路和路線，整個合成路線簡短，降低其合成成本；同時，避免苛刻的反應(yīng)條件，其反應(yīng)條件簡單，工藝可操作性強(qiáng)，利于其工業(yè)生產(chǎn)需要，且降低環(huán)保壓力，另外，其合成路線簡短，也可避免一定工藝雜質(zhì)的產(chǎn)生，減輕終產(chǎn)品純化的壓力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種制備式Ⅰ化合物，所述方法包括：將式Ⅱ化合物與金屬鎂反應(yīng)制備金屬鎂格氏試劑后，再與式Ⅲ化合物反應(yīng)的步驟，其中，R1選自氫、氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基優(yōu)選自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、對甲苯磺?；籖2和R3各自獨(dú)立地是氫、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或雜芳基；R4選自烷基，優(yōu)選甲基；X為鹵素，選自氯、溴、碘，優(yōu)選自溴、碘。具體地說，本發(fā)明采用“一鍋兩步法”合成制備式Ⅰ化合物，首先制備式Ⅱ的金屬鎂格式試劑，再與穩(wěn)定的起始物料式Ⅲ化合物進(jìn)行親核加成反應(yīng)，而獲得式Ⅰ化合物。所述“一鍋兩步法”即在一個反應(yīng)體系中，通過控制各步加料和各步驟的反應(yīng)時間而完成連續(xù)的兩步反應(yīng)，期間無需中間體的處理。本發(fā)明反應(yīng)所用溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃。而在制備格式試劑過程中，所述式Ⅱ化合物與金屬鎂的摩爾比為1:1-1:3，優(yōu)選1:1-1:2。為了利于反應(yīng)的進(jìn)程，同時避免額外的雜質(zhì)產(chǎn)生，需要控制金屬鎂格氏試劑與式Ⅲ化合物的反應(yīng)溫度為0-80℃，優(yōu)選10-40℃，更優(yōu)選20-35℃。進(jìn)一步而言，所述式Ⅲ化合物與金屬鎂格氏試劑摩爾比為1:1-1:5，優(yōu)選1:1-1:3。進(jìn)一步而言，本發(fā)明所述式Ⅰ為式Ⅳ所示化合物，式Ⅱ?yàn)槭舰跛净衔?，式Ⅲ為式Ⅵ所示化合物，其中，R1選自氫、氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基優(yōu)選自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、對甲苯磺?；?；X為鹵素，選自氯、溴、碘。通常來說，格式反應(yīng)需要在無水溶劑中進(jìn)行，即，所使用溶劑都需進(jìn)行無水化處理或購買標(biāo)準(zhǔn)的無水溶劑，甚至在反應(yīng)過程中還需要控制水分的影響，選用惰性氣體保護(hù)，譬如，氬氣或氮?dú)狻６景l(fā)明意外發(fā)現(xiàn)使用含0.04-1％水分的溶劑的反應(yīng)收率、反應(yīng)速率都較使用量無水溶劑或常規(guī)溶劑的好，其成品質(zhì)量也較高。進(jìn)一步而言，本發(fā)明所用溶劑的水分含量為0.04-1％，優(yōu)選于0.08-0.8％，在具體實(shí)施例可為0.08％、0.09％、0.1％、0.11％、0.12％、0.13％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.7％、0.8％。本發(fā)明還提供了一種制備右美托咪定的方法，包括上述制備式Ⅳ化合物的步驟，再經(jīng)脫羥基或脫羥基-脫氨基保護(hù)基、還原、拆分步驟。本發(fā)明所述脫羥基步驟條件為三氟乙酸/三乙基硅烷，所述還原步驟條件為鈀碳或二氧化鉑催化氫化，其具體反應(yīng)條件為本領(lǐng)技術(shù)人員所公知的，可參見《實(shí)用有機(jī)合成工藝研發(fā)手冊》。當(dāng)式Ⅳ化合物中R1選為氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基優(yōu)選自烷基、三苯甲基、叔丁氧羰基、對甲苯磺酰時，上述制備右美托咪定的方法中需要添加一步脫氨基保護(hù)基的步驟，本發(fā)明中簡稱為脫羥基-脫氨基保護(hù)基步驟。本發(fā)明還提供了一種制備右美托咪定可藥用鹽的方法，包括上述制備式Ⅳ化合物的步驟，再經(jīng)脫羥基或脫羥基-脫氨基保護(hù)基、還原、拆分步驟以及與相應(yīng)的酸成鹽的步驟，所述鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽：本發(fā)明所述“氨基保護(hù)基”是本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)挠糜诎被Ｗo(hù)的基團(tuán)，參見文獻(xiàn)(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選地，所述的氨基保護(hù)基可以是(C1-10烷基或芳香基)?；?，例如：甲?；?，乙?；郊柞；龋豢梢允?C1-6烷基或C6-10芳基)磺?；?；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基(例如，叔丁氧羰基)、Boc、Cbz、三苯甲基或?qū)妆交酋；?。本發(fā)明所述“烷基”指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基等。更優(yōu)選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基、戊基、庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羰基。本發(fā)明所述“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團(tuán)，優(yōu)選為6至10元的芳基，更優(yōu)選苯基和萘基，最優(yōu)選苯基。芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基。本發(fā)明所述“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。優(yōu)選為6至10元。雜芳基優(yōu)選為是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)。雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羰基、羧酸或羧酸酯。本發(fā)明所用2，3-二甲基溴苯可通過商業(yè)途徑容易獲得、1-(1H-咪唑-4-基)乙酮或1‐氨基保護(hù)基‐(1H‐咪唑‐4‐基)‐乙酮可以通過商業(yè)途徑、或相關(guān)文獻(xiàn)、或成熟的相關(guān)技術(shù)合成獲得。本發(fā)明所述無水溶劑為含水量小于0.02％，常規(guī)有機(jī)溶劑的含水量約0.02-0.04％。本發(fā)明所述溶劑的處理方法可參見《實(shí)驗(yàn)室化學(xué)品純化手冊(原著第五版)》相關(guān)內(nèi)容。本發(fā)明所述水分測量方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，主要利用為卡氏分測定法，所用設(shè)備為AKF-1型全自動卡爾費(fèi)休水分測定儀。本發(fā)明中所述水分含量的單位是質(zhì)量百分比。本發(fā)明的有益效果是：1.本發(fā)明通過“一鍋兩步法”即獲得式Ⅰ化合物，合成路線簡短，操作便利，同時，避免路線長而引入的工藝雜質(zhì)；2.本發(fā)明所用溶劑的含水量為0.04-1％，能促進(jìn)格式反應(yīng)的進(jìn)程，確保所合成產(chǎn)品的質(zhì)量；同時，該合成工藝非常適合生產(chǎn)的需要，避免生產(chǎn)中繁瑣操作，譬如，惰性氣體保護(hù)或所用溶劑的無水化操作；3.本發(fā)明可通過“一鍋兩步法”即獲得式Ⅰ化合物，再經(jīng)常規(guī)脫羥基或脫羥基‐脫氨基保護(hù)基、還原、拆分，以及與酸成鹽的步驟，即獲得高純度的右美托咪定鹽，譬如，只需簡單精制操作，鹽酸右美托咪定的純度可高達(dá)99.5％，有利的保證鹽酸右美托咪定成品的高質(zhì)量。具體實(shí)施方式以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍并不局限于此。實(shí)施例1：1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇的制備參見《實(shí)驗(yàn)室化學(xué)品純化手冊(原著第五版)》的方法處理反應(yīng)所用溶劑四氫呋喃，并補(bǔ)加適量水，利用AKF-1水分儀測其水分含量為0.13％。在500ml反應(yīng)瓶中，溫度低于50℃,在四氫呋喃(140ml)中加入鎂(5.5g,224mmol)，碘(10mg)攪拌。降溫至室溫，滴加2，3-二甲基溴苯(40.2g,217mmol)的四氫呋喃(120ml，AKF-1水分儀測其水分含量為0.13％)溶液,混合物于20～25℃攪拌1.5h。再加熱回流1小時，然后冷至室溫。20℃下滴加1-(1H-咪唑-4-基)乙酮(19.8g,180mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液,滴畢，室溫繼續(xù)攪拌10h。依次滴加飽和碳酸氫鈉(80ml)和水(80ml)。過濾，分出有機(jī)相,水層用二氯甲烷(100ml)提取。合并有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，殘余物加入乙酸乙酯(60ml)和異丙醚(120ml)攪拌2h,析出大量固體，過...