本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成方法。
（二）
背景技術(shù)：
2-乙酰氨基-5-氯吡啶作為一種溴吡啶類衍生物，是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成，有機(jī)溶劑，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。
現(xiàn)有的溴吡啶的制備存在以下缺點(diǎn)：
（1）副產(chǎn)物較多，導(dǎo)致產(chǎn)品的色澤較深，難以精制提純。雖然可以用有機(jī)溶劑多次重結(jié)晶，但品質(zhì)仍然無法滿足高要求，而且反復(fù)結(jié)晶導(dǎo)致產(chǎn)品收率低，成本增加，操作繁瑣；
(2) 所使用的化學(xué)還原法對設(shè)備的腐蝕和環(huán)境的污染都十分嚴(yán)重，目前已限制開發(fā)；
(3) 原料來源有限，價格昂貴，且操作較為麻煩。
上述問題均需要改進(jìn)。
（三）
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成方法，該合成方法操作簡單、產(chǎn)率高，適用于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：
以2-氨基-5-氯吡啶、乙酸酐為原料，2-氨基-5-氯吡啶，乙酸酐二者物質(zhì)的量之比為1:1.0-3.2，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?0-110℃連續(xù)反應(yīng)生成2-乙酰氨基-5-氯吡啶粗產(chǎn)品，經(jīng)提純后得到2-乙酰氨基-5-氯吡啶純品。
本發(fā)明的2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成方法，其特征在于：溶劑為異丙醇，正己烷，水，乙酸乙酯，乙醇，乙腈，叔丁醇，乙酸，二氯甲烷，氯仿中的一種或兩種。
本發(fā)明的2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成方法，其特征在于：反應(yīng)物與溶劑的投料量為：m（2-氨基-5-氯吡啶）：m（溶劑）=1:1.5-13，以上為重量之比。
本發(fā)明的2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成方法，其特征在于：提純步驟為加入萃取劑萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，重結(jié)晶。
本發(fā)明的2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成方法，其特征在于：重結(jié)晶的溶劑為所述重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，乙酸乙酯：正己烷=1:4，以上為體積比。
本發(fā)明的2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成方法，其特征在于：在50-110℃連續(xù)反應(yīng)4-15個小時。
本發(fā)明2-乙酰氨基-5-氯吡啶的合成工藝及合成步驟如下：
本發(fā)明的有益效果：采用本發(fā)明制備2-乙酰氨基-5-氯吡啶，反應(yīng)條件溫和，易于操作，對環(huán)境無任何污染，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
（四）具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：
在50毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（1.29g，10mmol），乙酸酐（1.53g，15mmol）和乙醇12ml，開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在75℃下攪拌反應(yīng)12小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率65.37%,純度98.61%（HPLC），核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，氘代DMSO)δ:10.683(s,1H)，8.339(d,1H)，8.097(d,1H)，7.882(dd,1H)，2.095(s,3H)。
實(shí)施例2：
在50毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（1.29g，10mmol），乙酸酐（1.02g，10mmol）和叔丁醇10ml，開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在75℃下攪拌反應(yīng)12小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率65.30%,純度99.00 %（HPLC）。
實(shí)施例3：
在500毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（12.86g，100mmol），乙酸酐（15.30g，150mmol）和乙醇160ml，開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在75℃下攪拌反應(yīng)11小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率70.38%,純度99.53 %（HPLC）。
實(shí)施例4：
在500毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（12.86g，100mmol），乙酸酐（18.36g，180mmol）和乙酸乙酯160ml，開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)10小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率76.39%,純度98.74 %（HPLC）。
實(shí)施例5：
在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（25.71g，200mmol），乙酸酐（40.80g，400mmol）和乙醇420ml，開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)10小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率83.92%,純度98.63 %（HPLC）。
實(shí)施例6：
在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（25.71g，200mmol），乙酸酐（44.88g，440mmol）和乙腈420ml，開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)10小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率79.60%,純度98.85 %（HPLC）。
實(shí)施例7：
在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（64.28g，500mmol），乙酸酐（153g，1500mmol）和乙酸750ml，開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在100℃下攪拌反應(yīng)5小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率73.28%,純度99.17 %（HPLC）。
實(shí)施例8：
在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（64.28g，500mmol），乙酸酐（163.20g，1600mmol）和乙酸和乙腈共580ml（其中乙酸300ml），開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在100℃下攪拌反應(yīng)9小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率62.18%,純度98.72 %（HPLC）。
實(shí)施例9：
在50毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（10mmol），乙酸酐（13mmol）和乙酸乙酯2ml、乙醇14ml，開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在90℃下攪拌反應(yīng)3小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率80.5%,純度99.00 %（HPLC）。
實(shí)施例10
在50毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（10mmol），乙酸酐（13mmol）和二氯甲烷15ml，開動磁力攪拌器，反應(yīng)瓶中的混合物在50℃下攪拌反應(yīng)3小時。TLC和GC檢測確定原料2-氨基-5-氯吡啶反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加水，然后將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:4重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2-乙酰氨基-5-氯吡啶，干燥后，計算收率78.1%,純度99.00 %（HPLC）。
本發(fā)明的原料比較易得，價格合理，同時制備反應(yīng)中沒有使用重金屬和腐蝕性氣體，反應(yīng)溫和，對反映設(shè)備沒有特殊的要求，普通的耐腐蝕設(shè)備即可生產(chǎn)，另外本發(fā)明反應(yīng)條件適中，不會對環(huán)境造成任何污染。