本發(fā)明涉及硫葉立德與靛紅衍生物發(fā)生的三元環(huán)化合物的合成，特別是一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

近年來由于各類疾病與食品安全問題的不斷涌現(xiàn)，廣大人民對(duì)醫(yī)療方面有了更大的需求，在不久之后醫(yī)療方面的一系列產(chǎn)品十分具有發(fā)展?jié)摿Αo論在銷售環(huán)節(jié)等各個(gè)部門如何認(rèn)真把關(guān)，在生產(chǎn)與科研上才是整個(gè)產(chǎn)業(yè)的重要基石，而在有機(jī)化學(xué)中，葉立德反應(yīng)是一類非常有用的反應(yīng)，通過一個(gè)五中心六電子的過渡型態(tài)，實(shí)現(xiàn)了舊鍵的斷裂，從而新鍵生成，在生產(chǎn)過程中也是非常受人關(guān)注的。

葉立德這類反應(yīng)最早運(yùn)用是德國(guó)的著名化學(xué)家Wittig，由于這一類反應(yīng)的化合物具有良好的化學(xué)活性和較強(qiáng)的親核性，所以引起大多數(shù)科學(xué)家的關(guān)注與研究。六十年代后期以來，將葉立德更廣泛的應(yīng)用于過渡金屬絡(luò)合物、天然有機(jī)化合物等領(lǐng)域，在文獻(xiàn)與記錄方面有著十分豐富的資源，國(guó)內(nèi)也如火如荼的對(duì)其研究考察，進(jìn)行著其他新的研究。

硫葉立德參與的合成三元環(huán)化合物的反應(yīng)是其在三元環(huán)合成類反應(yīng)當(dāng)中十分重要的一類合成方法,硫葉立德參與的環(huán)化反應(yīng)主要用于與具有缺電子的雙鍵、酮、亞胺、醛等反應(yīng)之中,其產(chǎn)物可分別分為：環(huán)丙烷類三元環(huán)、環(huán)氧乙烷和氮雜環(huán)丙烷的有機(jī)衍生物。因?yàn)槿~立德具有特殊的離子基團(tuán)，故在之后作為反應(yīng)物參與相關(guān)反應(yīng)，硫葉立德中的硫作為反應(yīng)中的試劑，參與合成小環(huán)化合物如三元環(huán)的反應(yīng)中，反應(yīng)后剩余離去的分子基團(tuán)大部分都是以雜原子M(S,As,Te等)為中心部分的配合物的形態(tài)來表示的，即與鹵代烴結(jié)合成硫-葉立德，再而參與到后續(xù)反應(yīng)中,是不對(duì)稱合成小環(huán)有機(jī)化合物中，不可缺少的一類方法與合成策略。

靛紅,又名吲哚滿二酮或2,3-吲哚醌，存在于哺乳動(dòng)物組織和體液中，并具有內(nèi)源性的特征的相關(guān)活性物質(zhì)。它的結(jié)構(gòu)單元還廣泛存在各種天然的藥物分子中,并且靛紅的一些衍生物還具有抗病毒、抗癌、降血脂等生物活性，在生物醫(yī)藥行業(yè)具有較高的使用價(jià)值與研究?jī)r(jià)值，不同靛紅衍生物對(duì)應(yīng)不同結(jié)構(gòu)也有著不同的物性與藥性，故需要大量各式各樣的衍生物以供研究。為了醫(yī)療的進(jìn)一步發(fā)展和有著更好的藥效的新藥物，科學(xué)家積極投身于研發(fā)靛紅類衍生物藥物,科研人員開始認(rèn)真著手對(duì)靛紅結(jié)構(gòu)修飾從而找到它的各類衍生物的眾多相關(guān)化合物，從而進(jìn)一步了解此類一系列的研究，而葉立德反應(yīng)恰恰適合靛紅衍生物的合成，對(duì)其化合物的合成有著重要的幫助與作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)上述技術(shù)分析，提供一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物及其合成方法，該合成方法操作容易，能在較短的時(shí)間內(nèi)以及較溫和的條件下得到目標(biāo)產(chǎn)物，為合成新型氧化吲哚衍生物提供了新穎的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物，分別使用四種不同的靛紅衍生物與硫葉立德進(jìn)行反應(yīng)合成三元環(huán)產(chǎn)物，硫葉立德的結(jié)構(gòu)、靛紅衍生物和三元環(huán)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式分別為：

所述四種不同的靛紅衍生物的分別為：R₁為甲基、R₂為乙氧基；R₁為甲氧基、R₂為甲氧基；R₁為氯、R₂為乙氧基；R₁為甲氧基、R₂為乙氧基。

一種所述含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物的合成方法，步驟如下：

1)將溴乙酸乙酯溶于丙酮中，在氬氣氛圍保護(hù)下，加入二甲基硫，溴乙酸乙酯、丙酮與二甲基硫的用量比為1.33mL：5.00mL：0.88mL，在室溫下持續(xù)攪拌72小時(shí)，有大量白色固體生成，快速抽濾后得到的白色固體即為硫葉立德并儲(chǔ)存在干燥器內(nèi)；

2)在氬氣保護(hù)下，將不同取代基的靛紅衍生物溶于有機(jī)溶劑乙腈中，靛紅衍生物與乙腈的用量比為36μmol:1mL，快速加入硫葉立德和催化劑碳酸鉀，靛紅衍生物、硫葉立德與碳酸鉀的摩爾比值為1:1.5:2.5，室溫下攪拌1-2h以使反應(yīng)完全，得到反應(yīng)溶液；

3)將上述反應(yīng)溶液中的溶劑旋干，然后利用硅膠柱層析得到目標(biāo)化合物。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:本發(fā)明涉及硫葉立德與靛紅衍生物發(fā)生的三元環(huán)化反應(yīng)，具有反應(yīng)時(shí)間短、收率高和選擇性好的優(yōu)點(diǎn)。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1中點(diǎn)板檢測(cè)圖，時(shí)間間隔為30min。

圖2為實(shí)施例1中重結(jié)晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號(hào)強(qiáng)度。

圖3為實(shí)施例2中重結(jié)晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號(hào)強(qiáng)度。

圖4為實(shí)施例3中重結(jié)晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號(hào)強(qiáng)度。

圖5為實(shí)施例4中重結(jié)晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號(hào)強(qiáng)度。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物，分別使用四種不同的靛紅衍生物與硫葉立德進(jìn)行反應(yīng)合成三元環(huán)產(chǎn)物，合成反應(yīng)式如下：

合成方法步驟如下：

1)將1.33mL溴乙酸乙酯溶于5.00mL丙酮中，在氬氣氛圍保護(hù)下，加入0.88mL二甲基硫，在室溫下持續(xù)攪拌72小時(shí)，有大量白色固體生成，快速抽濾后得到的白色固體即為硫葉立德并儲(chǔ)存在干燥器內(nèi)；

2)在氬氣保護(hù)下將146μmol靛紅衍生物1a與291μmol硫葉立德2a加入圓底燒瓶中，再加入364μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反應(yīng)容器中，開始室溫?cái)嚢琛０胄r(shí)使用毛細(xì)玻璃管測(cè)試一次反應(yīng)進(jìn)度，檢測(cè)反應(yīng)物1a是否完全反應(yīng)。取少許1a為參照對(duì)象，使用點(diǎn)板檢測(cè)對(duì)照，圖1為點(diǎn)板檢測(cè)圖，時(shí)間間隔為30min，第一次點(diǎn)板檢測(cè)結(jié)果，將反應(yīng)取液點(diǎn)到點(diǎn)板上，用乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:5的展開劑展開1分鐘，用鑷子取出，在紫外線燈光照射下觀察展開結(jié)果；重復(fù)檢測(cè)步驟，直至反應(yīng)完全，反應(yīng)時(shí)間1h，得到反應(yīng)溶液；

3)將上述反應(yīng)溶液中的溶劑旋干，經(jīng)過硅膠柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物3a，產(chǎn)率為95％。使用重結(jié)晶的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)一步提純，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量結(jié)晶后放入冷藏冰箱中加快結(jié)晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),5.18(s,1H),4.18(m,2H),3.92–3.76(m,5H),3.74(d,J＝8.2Hz,1H),3.25(d,J＝8.3Hz,1H),2.63(s,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.

圖2為制備的重結(jié)晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號(hào)強(qiáng)度。圖中表明：譜圖中的特征峰以及氫的化學(xué)位移均與化合物3a相對(duì)應(yīng)，由此確定該化合物為3a。

實(shí)施例2：

一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物，分別使用四種不同的靛紅衍生物與硫葉立德進(jìn)行反應(yīng)合成三元環(huán)產(chǎn)物，合成反應(yīng)式如下：：

合成方法步驟如下：

1)與實(shí)施例1相同；

2)在氬氣保護(hù)下將145μmol靛紅衍生物1b與217μmol硫葉立德2a加入圓底燒瓶中，再加入362μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反應(yīng)容器中，開始室溫?cái)嚢?。半小時(shí)使用毛細(xì)玻璃管測(cè)試一次反應(yīng)進(jìn)度，檢測(cè)反應(yīng)物1b是否完全反應(yīng)，取少許1b為參照對(duì)象，使用點(diǎn)板檢測(cè)對(duì)照，與實(shí)施例1相同，第一次點(diǎn)板檢測(cè)結(jié)果，將反應(yīng)取液點(diǎn)到點(diǎn)板上，用乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:5的展開劑展開1分鐘，用鑷子取出，在紫外線燈光照射下觀察展開結(jié)果，重復(fù)檢測(cè)步驟，直至反應(yīng)完全，反應(yīng)時(shí)間1.5h，得到反應(yīng)溶液；

3)將上述反應(yīng)溶液中的溶劑旋干，經(jīng)過硅膠柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物3b，產(chǎn)率為60％。使用重結(jié)晶的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)一步提純，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量結(jié)晶后放入冷藏冰箱中加快結(jié)晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.17(d,J＝1.4Hz,1H),4.25–4.12(m,2H),3.92–3.83(m,3H),3.80–3.74(m,1H),3.68(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),3.22(d,J＝8.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

圖3為制備的重結(jié)晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號(hào)強(qiáng)度。圖中表明：譜圖中的特征峰以及氫的化學(xué)位移均與化合物3b相對(duì)應(yīng)，由此確定該化合物為3b。

實(shí)施例3：

一種含有三元螺環(huán)氧化吲哚衍生物，分別使用四種不同的靛紅衍生物與硫葉立德進(jìn)行反應(yīng)合成三元環(huán)產(chǎn)物，合成反應(yīng)式如下：

合成方法步驟如下：

1)與實(shí)施例1相同；

2)在氬氣保護(hù)下將137μmol靛紅衍生物1c與206μmol硫葉立德2a加入圓底燒瓶中，再加入344μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反應(yīng)容器中，開始室溫?cái)嚢?。半小時(shí)使用毛細(xì)玻璃管測(cè)試一次反應(yīng)進(jìn)度，檢測(cè)反應(yīng)物1c是否完全反應(yīng)。取少許1c為參照對(duì)象，使用點(diǎn)板檢測(cè)對(duì)照，與實(shí)施例1相同，第一次點(diǎn)板檢測(cè)結(jié)果，將反應(yīng)取液點(diǎn)到點(diǎn)板上，用乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:5的展開劑展開1分鐘，用鑷子取出，在紫外線燈光照射下觀察展開結(jié)果；重復(fù)檢測(cè)步驟，直至反應(yīng)完全，反應(yīng)時(shí)間2h，得到反應(yīng)溶液；

3)將上述反應(yīng)溶液中的溶劑旋干，經(jīng)過硅膠柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物3c，產(chǎn)率為98％。使用重結(jié)晶的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)一步提純，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量結(jié)晶后放入冷藏冰箱中加快結(jié)晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.18(d,J＝1.4Hz,1H),4.32–4.11(m,2H),3.95–3.76(m,4H),3.70(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),3.24(d,J＝8.3Hz,1H),2.61(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

圖4為實(shí)施例3中重結(jié)晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號(hào)強(qiáng)度。圖中表明：譜圖中的特征峰以及氫的化學(xué)位移均與化合物3c相對(duì)應(yīng)，由此確定該化合物為3c。

實(shí)施例4：

硫葉立德與一種靛紅衍生物的反應(yīng)，反應(yīng)式如下：

反應(yīng)及后處理步驟如下：

1)與實(shí)施例1相同；

2)在氬氣保護(hù)下將139μmol靛紅衍生物1c與209μmol硫葉立德2a加入圓底燒瓶中，再加入348μmolK₂CO₃、4mL C₂H₃CN于反應(yīng)容器中，開始室溫?cái)嚢?。半小時(shí)使用毛細(xì)玻璃管測(cè)試一次反應(yīng)進(jìn)度，檢測(cè)反應(yīng)物1d是否完全反應(yīng)。取少許1d為參照對(duì)象，使用點(diǎn)板檢測(cè)對(duì)照，與實(shí)施例1相同，第一次點(diǎn)板檢測(cè)結(jié)果，將反應(yīng)取液點(diǎn)到點(diǎn)板上，用乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:5的展開劑展開1分鐘，用鑷子取出，在紫外線燈光照射下觀察展開結(jié)果；重復(fù)檢測(cè)步驟，直至反應(yīng)完全,反應(yīng)時(shí)間2h，得到反應(yīng)溶液；

3)將上述反應(yīng)溶液中的溶劑旋干，經(jīng)過硅膠柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物3d，產(chǎn)率為99％。使用重結(jié)晶的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)一步提純，使用乙酸乙酯和正丁烷，有少量結(jié)晶后放入冷藏冰箱中加快結(jié)晶。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),5.17(d,J＝1.4Hz,1H),4.27–4.14(m,2H),3.86(dt,J＝13.5,6.8Hz,4H),3.79(s,3H),3.69(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),3.23(d,J＝8.3Hz,1H),2.60(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.

圖5為實(shí)施例4中重結(jié)晶產(chǎn)物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號(hào)強(qiáng)度。圖中表明：譜圖中的特征峰以及氫的化學(xué)位移均與化合物3d相對(duì)應(yīng)，由此確定該化合物為3d。