本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種LCZ-696制備的前體藥物AHU-377的關(guān)鍵中間體(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制備方法。

背景技術(shù)：

LCZ696是諾華研發(fā)的一種慢性心衰藥物，一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，于2015年7月獲FDA批準(zhǔn)，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFeEF)患者，將降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

LCZ696是AHU-377和諾華的高血壓藥物纈沙坦的復(fù)合物。其中AHU-377可阻斷威脅負(fù)責(zé)降低血壓的2種多肽的作用機(jī)制，纈沙坦則可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。

AHU-377是一種前體藥物，其化學(xué)名稱為：4-(((2S,4R)-1-([1,1’-二苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基)-氨基)-4-氧代丁酸，而中文名為(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸和(2R,4S)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，是AHU-377的關(guān)鍵中間體中的2個(gè)。該關(guān)鍵中間體的制備方法在國內(nèi)外無論是期刊論文或是專利文獻(xiàn)中較少被報(bào)道。

專利CN101516831B中公開了以下合成路線：

上述合成路線中化合物II為(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，化合物III為(2R,4S)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，由化合物II制備化合物III是通過催化加氫的方法進(jìn)行。通過對(duì)稱加氫路線制備化合物III，對(duì)化合物II要求相對(duì)簡單，且催化劑可循環(huán)使用，缺點(diǎn)是大量的對(duì)應(yīng)光學(xué)異構(gòu)體產(chǎn)生，需要通過結(jié)晶拆分光學(xué)異構(gòu)體，工藝復(fù)雜，且轉(zhuǎn)化率僅60％左右。而通過不對(duì)稱加氫制備化合物III的方法對(duì)于催化劑非常敏感，因此對(duì)化合物II要求高，轉(zhuǎn)化率低，甚至不反應(yīng)，難以工業(yè)化量產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明提供一種加氫效果好的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法，也即化合物II的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供的一種LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法包括步驟：

A.制備化合物II：將化合物I加入到95％乙醇中，攪拌狀態(tài)下，加入氫氧化鋰和純水，78-82℃保溫反應(yīng)1-2h；

B.活性炭脫色：降溫至40-50℃加入活性炭脫色，然后升溫至80-85℃保溫回流1-3h，過濾，收集濾液；

C.提純化合物II：向?yàn)V液中，滴加一水檸檬酸或檸檬酸水溶液終止反應(yīng)，80-85℃保溫回流1-2h，降溫、攪拌、析晶，過濾、烘干得純白色固體化合物II；

D.制備化合物III：向步驟C制得的化合物Ⅱ中加入催化劑和配體，加入氫氣保持壓力1.5-3.5Mpa，70-80℃反應(yīng)20-40h，得化合物Ⅲ的反應(yīng)液；

其中：所述化合物I的結(jié)構(gòu)式為：

所述化合物II的結(jié)構(gòu)式為：

所述化合物III的結(jié)構(gòu)式為：

通過上述方法制備(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，能夠大大降低產(chǎn)物的光學(xué)異構(gòu)體的副產(chǎn)物產(chǎn)生，同時(shí)可以使得化合物II的加氫效果提高30-40％。

進(jìn)一步的，上述LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法中所述催化劑可以為[RuI₂(對(duì)-傘花烴)]₂、Rh(nbd)₂BF₄等過渡性催化劑中的任意一種。

進(jìn)一步的，上述LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法中所述手性配體為手性膦或手性二茂鐵、Mandyphos等手性配體中的任意一種。

進(jìn)一步的，上述LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法中所述步驟B中所用活性炭用量為3-30％質(zhì)量分?jǐn)?shù)，所述用量以化合物I的質(zhì)量計(jì)算。

進(jìn)一步的優(yōu)選的，上述LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法中所述步驟B所用的活性炭用量為5-10％質(zhì)量分?jǐn)?shù)，所述用量以化合物I質(zhì)量計(jì)算。

進(jìn)一步的，上述LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法中所述步驟B中所用活性炭為50-400目的粉末活性炭。

進(jìn)一步的優(yōu)選的，上述LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法中所述步驟B中所用活性炭為200-300目的粉末活性炭。

綜上所述，采用本發(fā)明方法制備LCZ-696制備的前體藥物AHU-377的關(guān)鍵中間體(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，可以使得化合物II的收率由現(xiàn)有技術(shù)提高至8-12％，省去精制步驟，減少操作難度，利于工業(yè)化生產(chǎn)；同時(shí)化合物II轉(zhuǎn)化率較鈀碳加氫提高了30-40％，使得化合物III成本的成本大大降低；此外，產(chǎn)物的光學(xué)異構(gòu)體減少，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率大大增加。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。需要說明的是，本發(fā)明所記載的實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一至七中所述活性炭的投加當(dāng)為3-7％，投加量均以化合物II的質(zhì)量計(jì)算。實(shí)施例一至七中所述催化劑的投加量以化合物II的質(zhì)量計(jì)算。

實(shí)施例一

步驟1向800g95％乙醇和400g純水中，加入0.1833mol化合物I，1.3mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫至42℃加入化合物I重量9％的活性炭脫色，升溫至80℃保溫回流2h。

步驟2熱過濾，向?yàn)V液中加入檸檬酸水溶液，終止反應(yīng)，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物II干品55.4g，摩爾收率79.05％，純度99.20％。

步驟3將0.07853mol化合物II加入到130g無水乙醇，加入0.030g[RuI₂(對(duì)-傘花烴)]₂和0.120g Mandyphos手性配體。通入氫氣壓力為3.0MPa，保持壓力攪拌反應(yīng)20h，轉(zhuǎn)化率95.05％。

實(shí)施例二

步驟1向800g95％乙醇和400g純水中，加入0.1833mol化合物I，1.3mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫至45℃加入化合物I重量9％活性炭脫色，升溫至80℃保溫回流2h。

步驟2熱過濾，向?yàn)V液中加入檸檬酸水溶液，終止反應(yīng)，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物II干品55.0g，摩爾收率78.58％，純度99.51％。

步驟3將0.07853mol化合物II加入到130g乙醇，加入0.030g Rh(nbd)₂BF₄和0.120g Mandyphos手性配體。通入氫氣壓力為3.0Mpa，保持壓力攪拌反應(yīng)20h，轉(zhuǎn)化率95.12％。

實(shí)施例三

步驟1向800g95％乙醇和400g純水中，加入0.1833mol化合物I，1.4mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫至50℃加入化合物I重量10％的活性炭脫色，升溫至80℃保溫回流2h。

步驟2熱過濾，向?yàn)V液中加入檸檬酸水溶液，終止反應(yīng)，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物II干品55.6g，摩爾收率79.42％，純度99.33％。

步驟3將0.07853mol化合物II加入到130g乙醇，加入0.030g Rh(nbd)₂BF₄和0.123g手性二茂鐵。通入氫氣壓力為3.0Mpa，保持壓力攪拌反應(yīng)27h，轉(zhuǎn)化率96.84％。

實(shí)施例四

步驟1向800g95％乙醇和400g純水中，加入0.1833mol化合物I，1.5mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫至40℃加入化合物I重量8％活性炭脫色，升溫至80℃保溫回流2h。

步驟2熱過濾，向?yàn)V液中加入檸檬酸水溶液，終止反應(yīng)，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物II干品55.68g，摩爾收率79.54％，純度99.63％。

步驟3將0.07853mol化合物II加入到130g乙醇，加入0.030g[RuI₂(對(duì)-傘花烴)]₂和0.1190g手性膦。通入氫氣壓力為3.0Mpa，保持壓力攪拌反應(yīng)25h，轉(zhuǎn)化率94.85％。