本發(fā)明涉及有機(jī)合成制藥的技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種雷迪帕韋的制備方法及制備雷迪帕韋的中間體。

背景技術(shù)：

丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的，丙肝病毒為直徑約55～65nm球形顆粒，外有脂質(zhì)囊膜和棘突結(jié)構(gòu)，內(nèi)有核心蛋白(core)和RNA組成的核衣殼。丙肝病毒的基因組含10個(gè)基因，表達(dá)產(chǎn)生10個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(包含核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、離子通道蛋白P7)和非結(jié)構(gòu)蛋白(包含NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。其中NS5A是一種高度磷酸化的非結(jié)構(gòu)蛋白，不具備酶催化活性，其磷酸化水平在HCV基因組的復(fù)制和翻譯過(guò)程中都起著調(diào)節(jié)的作用。NS5A上絲氨酸殘基產(chǎn)生兩種磷酸化程度不同的蛋白，即基礎(chǔ)磷酸化p56和高度磷酸化p58，均在HCV的生命周期中發(fā)揮重要作用。NS5A功能的重要性和多樣性使它成為抗HCV的重要靶點(diǎn)，其抑制劑的研究開(kāi)發(fā)已經(jīng)取得了非常引人矚目的成就。

Harvoni是索非布韋和雷迪帕韋的復(fù)方，臨床研究顯示，HCV患者接受這個(gè)藥物治療8周或12周，治愈率可達(dá)99％；復(fù)方中的雷迪帕韋是丙肝病毒NS5A抑制劑。

專利WO2013184702最早報(bào)道了雷迪帕韋，并且報(bào)道了由化合物XIII與化合物VI進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)合成雷迪帕韋的方法，合成路線如下式所示。其中涉及到使用昂貴的N-氟代雙苯磺酰胺作為氟代試劑合成化合物X，化合物X再經(jīng)過(guò)格式反應(yīng)、酯化反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)、Suzuki偶合反應(yīng)和脫保護(hù)反應(yīng)共五步反應(yīng)得到制備雷迪帕韋的關(guān)鍵中間體化合物VIII，該方法反應(yīng)步驟多，制備過(guò)程過(guò)于復(fù)雜。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)便、步驟少的雷迪帕韋的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種雷迪帕韋關(guān)鍵中間體的制備方法，包括以下步驟：

(1)在堿性物質(zhì)的作用下，將具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)，得到具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(2)在有機(jī)胺鹽的作用下，將2-溴-7-氯-9H-芴與N-氟代雙苯磺酰胺在醚類溶劑中進(jìn)行氟代反應(yīng)，得到2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴；

(3)在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的作用下，將所述具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物和所述2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴在極性溶劑中進(jìn)行碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(4)在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的作用下，將所述具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物和具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物在極性溶劑中進(jìn)行進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(5)將所述具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和酸性物質(zhì)在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體，具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)；

所述步驟(1)和步驟(2)之間沒(méi)有時(shí)間順序限制。

優(yōu)選的，所述步驟(1)中的堿性物質(zhì)為氫化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉和雙(三甲基硅烷基)氨基鉀中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(1)中的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合物。

優(yōu)選的，所述步驟(2)中的有機(jī)胺鹽為雙(三甲基硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉和二異丙基氨基鋰中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(2)中的醚類溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種的混合物。

優(yōu)選的，所述步驟(3)中的堿性物質(zhì)為碳酸鉀、叔丁醇鉀、碳酸銫和醋酸銫中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(3)中的鈀催化劑為Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(3)中的有機(jī)磷配體為2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-聯(lián)苯、正丁基二(1-金剛烷基)膦和2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(4)中的堿性物質(zhì)為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫和碳酸氫鈉中的一種或幾種的混合物；

優(yōu)選的，所述步驟(4)中的鈀催化劑為Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂、Pd₂(dba)₃和Pd(PPh₃)₄中的一種或幾種的混合物。

優(yōu)選的，所述步驟(4)中的有機(jī)磷配體為2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-聯(lián)苯、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽和2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯中的一種或幾種的混合物。

優(yōu)選的，所述步驟(5)中的酸性物質(zhì)為鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸和三氟醋酸中的一種或幾種的混合物。

優(yōu)選的，所述步驟(4)為：當(dāng)步驟(3)和步驟(4)中使用的堿和有機(jī)磷配體種類一致時(shí)，將所述步驟(3)得到的反應(yīng)液中與具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物和鈀催化劑混合，進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物。

本發(fā)明提供了一種利用上述方案所述制備方法制備的關(guān)鍵中間體制備雷迪帕韋的方法，包括以下步驟：

在堿性物質(zhì)和縮合劑的作用下，將所述雷迪帕韋關(guān)鍵中間體與Moc-L-纈氨酸在極性溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到雷迪帕韋。

本發(fā)明提供了用于制備雷迪帕韋的中間體化合物，具有式XV所示結(jié)構(gòu)：

式XV中，R為H、

本發(fā)明提供了一種雷迪帕韋的制備方法，以具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的化合物和2-溴-7-氯-9H-芴為起始物，分別制得具有式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴，再經(jīng)過(guò)碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)和脫保護(hù)基反應(yīng)，即可得到合成雷迪帕韋的關(guān)鍵中間體—具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物，具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物再與Moc-L-纈氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可得到雷迪帕韋。本發(fā)明提供的雷迪帕韋的制備方法簡(jiǎn)單、步驟少，關(guān)鍵化合物2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴(式Ⅳ)僅需經(jīng)過(guò)碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)和去保護(hù)基反應(yīng)，三步即可得到制備雷迪帕韋的關(guān)鍵中間體VIII，提高了氟化合物的利用率，降低了制備成本，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的合成路線中Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的收率可以達(dá)到80％以上，去保護(hù)基反應(yīng)的收率可以達(dá)到95％，氟化物的利用率可以達(dá)到50％以上。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例合成雷迪帕韋的路線圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了一種雷迪帕韋關(guān)鍵中間體的制備方法，包括以下步驟：

(1)在堿性物質(zhì)的作用下，將具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)，得到具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(2)在有機(jī)胺鹽的作用下，將2-溴-7-氯-9H-芴與N-氟代雙苯磺酰胺在醚類溶劑中進(jìn)行氟代反應(yīng)，得到2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴；

(3)在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的作用下，將所述具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物和所述2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴在極性溶劑中進(jìn)行碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(4)在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的作用下，將所述具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物和具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物在極性溶劑中進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(5)將所述具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和酸性物質(zhì)在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體，具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)；

所述步驟(1)和步驟(2)之間沒(méi)有時(shí)間順序限制。

本發(fā)明在堿性物質(zhì)的作用下，將具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物((S)-6-(1H-咪唑-2-基)-5-螺雜環(huán)[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)，得到具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物((S)-6-[1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基-1H-咪唑-2-基]-5-螺雜環(huán)[2.4]庚烷-5- 羧酸叔丁酯)。在本發(fā)明中，所述咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)用的堿性物質(zhì)優(yōu)選氫化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉和雙(三甲基硅烷基)氨基鉀中的一種或幾種的混合物；所述咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)用的非質(zhì)子有機(jī)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合物。

在本發(fā)明中，所述具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物、堿性物質(zhì)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的物質(zhì)的量比優(yōu)選為1:1～4:1～3，更優(yōu)選為1:2～3:1.5～2.5；所述具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物的質(zhì)量與非質(zhì)子有機(jī)溶劑的體積比優(yōu)選為1g：15～25ml，更優(yōu)選為1g：20ml。

在本發(fā)明中，所述咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)的溫度優(yōu)選為室溫；所述咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為1.5～3h，更優(yōu)選為2h。本發(fā)明優(yōu)選在攪拌的條件下進(jìn)行咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)；所述攪拌的速率優(yōu)選為300～500r/min，更優(yōu)選為350～450r/min。

在本發(fā)明的部分具體實(shí)施例中，可以將具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和非質(zhì)子有機(jī)溶劑混合，得到具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物溶液；在0～5℃條件下將堿性物質(zhì)和具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物溶液混合，攪拌0.5～1h，得到第一混合溶液；將2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯滴加至第一混合溶液中，控制滴加過(guò)程中第一混合液的溫度為0～5℃，得到第二混合溶液；將第二混合溶液自然升溫至室溫進(jìn)行咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)，所述反應(yīng)時(shí)間自升溫至室溫時(shí)開(kāi)始計(jì)算。在本發(fā)明中，滴加過(guò)程中控制混合溶液的溫度優(yōu)選為0～5℃；所述滴加的速度優(yōu)選為1～5滴/秒，更優(yōu)選為2～3滴/秒。

所述咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)完成后，本發(fā)明優(yōu)選將得到咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)液進(jìn)行后處理，得到具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物。在本發(fā)明中，咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)液的后處理過(guò)程優(yōu)選包括：將咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)淬滅，依次對(duì)得到的反應(yīng)液進(jìn)行萃取、洗滌、濃縮和純化，得到式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物。

在本發(fā)明中，所述淬滅反應(yīng)用淬滅劑優(yōu)選為水；本發(fā)明優(yōu)選使用薄層色譜法檢測(cè)反應(yīng)歷程，薄層色譜法檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)淬滅。在本發(fā)明中，所述萃取用萃取劑優(yōu)選為乙酸乙酯；所述萃取的次數(shù)優(yōu)選為2～5次，更優(yōu)選為3～4次；本發(fā)明將所述萃取得到有機(jī)相洗滌，所述洗滌的洗滌劑優(yōu)選為飽和氯化鈉溶液；所述洗滌的次數(shù)優(yōu)選為1～3次。在本發(fā)明中，所述濃縮優(yōu)選為減壓濃縮；本發(fā)明優(yōu)選將所述洗滌產(chǎn)物濃縮至干。在本發(fā)明中，所述純化優(yōu)選為硅膠柱純化；所述硅膠柱純化用展開(kāi)劑優(yōu)選為乙酸乙酯和石油醚的混合物；所述乙酸乙酯和石油醚的混合物中乙酸乙酯和石油醚的體積比優(yōu)選為1:1～5，更優(yōu)選為1:2～4。

本發(fā)明對(duì)式Ⅰ所示化合物的來(lái)源沒(méi)有特殊要求，使用市售商品或使用本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行合成均可。

本發(fā)明在有機(jī)胺鹽的作用下，將2-溴-7-氯-9H-芴(式Ⅲ)與N-氟代雙苯磺酰胺在醚類溶劑中進(jìn)行氟代反應(yīng)，得到2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴(式Ⅳ)。在本發(fā)明中，所述氟代反應(yīng)用有機(jī)胺鹽優(yōu)選為雙(三甲基硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉和二異丙基氨基鋰中的一種或幾種的混合物；所述氟代反應(yīng)用醚類溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種的混合物。

在本發(fā)明中，所述2-溴-7-氯-9H-芴、有機(jī)胺鹽與N-氟代雙苯磺酰胺的物質(zhì)的量比優(yōu)選為1:2.5～4.5:2～5，更優(yōu)選為1:3.0～4.0:2.5～3.0；所述2-溴-7-氯-9H-芴的質(zhì)量與醚類溶劑的體積比優(yōu)選為1g：20～25ml，更優(yōu)選為1g：21～23ml。

本發(fā)明對(duì)2-溴-7-氯-9H-芴的來(lái)源沒(méi)有特殊要求，使用使用本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行合成或直接使用市售的商品均可。

在本發(fā)明中，所述氟代反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-60～-100℃，更優(yōu)選為-70～-80℃；所述氟代反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為1.5～3h，更優(yōu)選為2h；本發(fā)明優(yōu)選在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行氟代反應(yīng)。

在本發(fā)明的部分具體實(shí)施例中，可以將具有式Ⅲ所示結(jié)構(gòu)的化合物、N-氟代雙苯磺酰胺和第一部分醚類溶劑混合，得到混合溶液；將堿性化合物溶解于第二部分醚類溶劑中，得到堿溶液；將所述堿溶液滴加到混合溶液中，進(jìn)行氟代反應(yīng)。在本發(fā)明中，滴加過(guò)程中控制混合溶液的溫度為-70～-80℃；所述滴加的速度優(yōu)選為1～5滴/秒，更優(yōu)選為2～3滴/秒；所述第一部分醚類溶劑和第二部分醚類溶劑的總體積符合上述比例，在此不再贅述；所述第一部分醚類溶劑和第二部分醚類溶劑的體積比優(yōu)選為1:0.9～1.2，更優(yōu)選為1:1～1.1；本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)間自堿溶液滴加完畢開(kāi)始計(jì)算。

所述氟代反應(yīng)完成后，本發(fā)明優(yōu)選將得到的氟代反應(yīng)液進(jìn)行后處理，得到2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴。在本發(fā)明中，所述后處理優(yōu)選包括以下步驟：

將氟代反應(yīng)液自然升溫至-10～-20℃，向反應(yīng)液中加入水后濃縮，得到濃縮物；

將所述濃縮物過(guò)濾，得到第一濾餅，將所述第一濾餅與甲醇混合，在30～50℃下攪拌0.5～1h，過(guò)濾得到第二濾餅；

將所述第二濾餅與甲苯混合，在80～95℃下攪拌1～1.5h，趁熱過(guò)濾，濾液旋干得到第三濾餅；

將所述第三濾餅與異丙醇混合，在0～5℃下攪拌1～1.5h，過(guò)濾，得到第四濾餅；

將所述第四濾餅用異丙醇洗滌后干燥，得到2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴。

在本發(fā)明中，所述水的加入量?jī)?yōu)選為反應(yīng)液體積的0.5～2.0倍，更優(yōu)選為1.0～1.5倍；所述濃縮優(yōu)選為減壓濃縮；本發(fā)明優(yōu)選將反應(yīng)液濃縮至原體積的1/5～1/3；

在本發(fā)明中，所述甲醇的體積和第一濾餅的重量比優(yōu)選為2～5ml：1g，更優(yōu)選為3～4ml:1g；所述攪拌的轉(zhuǎn)速優(yōu)選為300～500r/min，更優(yōu)選為350～450r/min；

在本發(fā)明中，所述甲苯的體積和第二濾餅的重量比優(yōu)選為2～5ml：1g，更優(yōu)選為3～4ml:1g；

在本發(fā)明中，所述異丙醇的體積和第三濾餅的重量比優(yōu)選為4～7ml:1g，更優(yōu)選為5～6ml:1g；

在本發(fā)明中，所述使用異丙醇洗滌的次數(shù)優(yōu)選為2～5次，更優(yōu)選為3～4次；所述干燥的溫度優(yōu)選為40～60℃，更優(yōu)選為50℃，干燥至恒重即可；

在上述后處理過(guò)程中，所述各步驟中攪拌的轉(zhuǎn)速獨(dú)立的優(yōu)選為300～500r/min，更優(yōu)選為350～450r/min。

得到具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物和2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴后，本發(fā)明在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的作用下，將所述具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物和所述2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴在極性溶劑中進(jìn)行碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物((S)-6-(4-(7-氯-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1-[(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基-1H-咪唑-2-基]-5-螺雜環(huán)[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯)。

在本發(fā)明中，所述碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)用堿性物質(zhì)優(yōu)選為碳酸鉀、叔丁醇鉀、碳酸銫和醋酸銫中的一種或幾種的混合物；所述碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)用鈀催化劑優(yōu)選為Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂中的一種或幾種的混合物；所述碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)用有機(jī)磷配體優(yōu)選為2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-聯(lián)苯(SPhos)、正丁基二(1-金剛烷基)膦(P(n-Bu)Ad₂)和2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯(XPhos)中的一種或幾種的混合物；所述碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)用極性溶劑的極性值優(yōu)選為4.5～7.5，更優(yōu)選為5.0～7.0；所述極性溶劑具體的優(yōu)選為二氧六環(huán)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙二醇二甲醚中的一種或幾種的混合物。

在本發(fā)明中，所述具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物、2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴、堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的物質(zhì)的量比優(yōu)選為1:1～1.5:2～3：0.005～0.1:0.01～0.2，和更優(yōu)選為1:1.2～1.3:2.3～2.5：0.01～0.05:0.05～0.15；所述具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物的質(zhì)量與極性溶劑的體積比優(yōu)選為1:10～20ml，更優(yōu)選為1:13～16ml。

在本發(fā)明中，所述碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)的溫度優(yōu)選為110～130℃，更優(yōu)選為115～125℃，最優(yōu)選為120℃；所述碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為11～13h，最優(yōu)選為12h。

所述碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)后，本發(fā)明優(yōu)選將得到的碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)液過(guò)濾，向得到的濾液中加水淬滅反應(yīng)，再依次對(duì)所述淬滅后的濾液進(jìn)行萃取、洗滌和濃縮，得到具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物的粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品可直接應(yīng)用于下一步的制備。在本發(fā)明中，所述萃取用萃取劑優(yōu)選為乙酸乙酯；所述萃取劑與濾液的體積比優(yōu)選為1.5～3.5:1，更優(yōu)選為2～3:1；所述萃取的次數(shù)優(yōu)選為2～5次，更優(yōu)選為3～4次。本發(fā)明優(yōu)選將萃取得到的有機(jī)相合并，進(jìn)行洗滌；所述洗滌的洗滌劑優(yōu)選為飽和氯化鈉溶液；所述洗滌的次數(shù)優(yōu)選為1～3次。在本發(fā)明中，所述濃縮優(yōu)選為減壓濃縮；本發(fā)明對(duì)減壓濃縮的具體操作方法沒(méi)有特殊要求，使用本領(lǐng)域常規(guī)的減壓濃縮方法即可，本發(fā)明優(yōu)選濃縮至干，得到粗產(chǎn)品。

得到具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物后，本發(fā)明在堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的作用下，將所述具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物和具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物((1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯)在極性溶劑中進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物((S)-6-(4-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-劑)-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-1-[(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基-1H-咪唑-2-基]-5-螺雜環(huán)[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯)。在本發(fā)明中，所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)用堿性物質(zhì)優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫和碳酸氫鈉中的一種或幾種的混合物；所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)用鈀催化劑不能為Pd(PPh₃)₂Cl₂，其余和步驟(3)中使用的鈀催化劑種類相同，且還可以為Pd(dppf)Cl₂；所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)用有機(jī)磷配體優(yōu)選為2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基-聯(lián)苯(SPhos)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XantePhos)和2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯(XPhos)中的一種或幾種的混合物；所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)用極性溶劑的極性值優(yōu)選為4.5～7.2，更優(yōu)選為5～6.5；所述極性溶劑具體的優(yōu)選為二氧六環(huán)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和乙二醇二甲醚中的一種或幾種的混合物。

在本發(fā)明中，所述具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物、具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物、堿性物質(zhì)、鈀催化劑和有機(jī)磷配體的物質(zhì)的量比優(yōu)選為1:1～1.5:2～3:0.005～0.1:0.001～0.2，更優(yōu)選為1:1.2～1.3:2.3～2.5:0.01～0.05:0.005～0.1；所述具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物的質(zhì)量和極性溶劑的體積優(yōu)選為1g:20～30ml，更優(yōu)選為1g：25ml。

本發(fā)明對(duì)具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物的來(lái)源沒(méi)有特殊要求，使用本領(lǐng)域方法進(jìn)行合成或直接使用市售的商品均可。

在本發(fā)明中，所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的溫度優(yōu)選為100～110℃，更優(yōu)選為103～105℃；所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為6～8h，更優(yōu)選為7h。

本發(fā)明還提供了一種通過(guò)“一鍋法”實(shí)現(xiàn)碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的方法，即當(dāng)步驟(3)和步驟(4)中使用的堿性物質(zhì)和有機(jī)磷配體的種類一致時(shí)，所述步驟(3)的反應(yīng)完成后，將步驟(3)的反應(yīng)液與具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物和鈀催化劑混合進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)；步驟(3)中得到的具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物無(wú)需進(jìn)行分離和純化處理；此處所用的鈀催化劑與上述方案步驟(4)中的鈀催化劑一致，在此不再贅述。

本發(fā)明提供的制備方法通過(guò)“一鍋法”來(lái)實(shí)現(xiàn)具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物的合成，將步驟(3)和步驟(4)綜合到一個(gè)反應(yīng)器中，無(wú)需進(jìn)行中間產(chǎn)物的分離和純化，進(jìn)一步簡(jiǎn)化了制備步驟，降低了生產(chǎn)成本。

所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)完成后，本發(fā)明優(yōu)選將反應(yīng)淬滅，依次對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取、洗滌、濃縮和純化，得到式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物。在本發(fā)明中，所述萃取、洗滌、濃縮和純化的方法與分離咪唑環(huán)保護(hù)反應(yīng)產(chǎn)物時(shí)的方法一致，在此不再贅述。

得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物后，本發(fā)明將所述具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和酸性物質(zhì)在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體，具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明中，所述酸性物質(zhì)優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸和三氟醋酸中的一種或幾種的混合物；所述鹽酸優(yōu)選為質(zhì)量濃度為36～38％的濃鹽酸；所述氫溴酸優(yōu)選為質(zhì)量濃度為47.5％的濃氫溴酸；所述甲磺酸優(yōu)選為純度大于98％的甲磺酸；所述對(duì)甲苯磺酸優(yōu)選為純度大于96％的對(duì)甲苯磺酸；所述三氟醋酸優(yōu)選為純度大于99％的濃三氟醋酸；所述脫保護(hù)基反應(yīng)用非質(zhì)子極性溶劑的極性值優(yōu)選為4.5～7.2，更優(yōu)選為5～6.5；所述非質(zhì)子極性溶劑具體的優(yōu)選為乙二醇二甲醚、丙酮和乙腈中的一種或幾種的混合物。

在本發(fā)明中，所述具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和酸性物質(zhì)的摩爾比優(yōu)選為1:4.0～6.0，更優(yōu)選為1:4.3～5.0；所述具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物的質(zhì)量和非質(zhì)子極性溶劑的體積比優(yōu)選為1g：15～25ml，更優(yōu)選為1g：20ml。

在本發(fā)明中，所述脫保護(hù)基反應(yīng)的溫度優(yōu)選為70～90℃，更優(yōu)選為75～85℃，最優(yōu)選為80℃；所述脫保護(hù)基反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為5～7h，更優(yōu)選為5.5～6.5h，最優(yōu)選為6h；本發(fā)明優(yōu)選在加熱回流的條件下進(jìn)行所述脫保護(hù)基反應(yīng)。

在本發(fā)明的部分具體實(shí)施例中，可以將具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和非質(zhì)子極性溶劑混合，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物的溶液；將酸性物質(zhì)滴加至具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物的溶液中進(jìn)行脫保護(hù)劑反應(yīng)，得到具有式VIII所示結(jié)構(gòu)的化合物。在本發(fā)明中，所述滴加速度優(yōu)選為1～5滴/秒，更優(yōu)選為2～3滴/秒；本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)間自酸性物質(zhì)滴加完畢開(kāi)始計(jì)算。

所述脫保護(hù)基反應(yīng)完成后，本發(fā)明優(yōu)選將脫保護(hù)基反應(yīng)液進(jìn)行后處理，得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體。在本發(fā)明中，所述脫保護(hù)基反應(yīng)液后處理的方法優(yōu)選具體為：將反應(yīng)液過(guò)濾，得到濾餅；將所述濾餅用乙酸乙酯洗滌后濃縮去除殘留溶劑。

本發(fā)明提供了一種利用上述方案所述制備方法制備的關(guān)鍵中間體制備雷迪帕韋的方法，包括以下步驟：

在堿性物質(zhì)和縮合劑的作用下，將所述雷迪帕韋關(guān)鍵中間體與Moc-L-纈氨酸在極性溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到雷迪帕韋。

在本發(fā)明中，所述縮合反應(yīng)用堿性物質(zhì)優(yōu)選為有機(jī)堿；更優(yōu)選為N-甲基嗎啉、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或幾種的混合物；所述縮合劑優(yōu)選為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)和1-羥基苯并三唑(HOBt)或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)中的一種或幾種的混合物；所述縮合反應(yīng)用極性溶劑的極性值優(yōu)選為4.5～7.2，更優(yōu)選為5.0～6.5；所述極性溶劑具體的優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二氯甲烷中的一種或幾種的混合物。

在本發(fā)明中，所述雷迪帕韋關(guān)鍵中間體、縮合劑、堿性物質(zhì)和Moc-L-纈氨酸的物質(zhì)的量比優(yōu)選為1:3～8:8～14:2～4，更優(yōu)選為1:4～6:9～11:2.5～3.5；所述具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物的質(zhì)量和極性溶劑的體積比優(yōu)選為1g:8～12ml，更優(yōu)選為1g:9～11ml，最優(yōu)選為1g：10ml。

在本發(fā)明中，所述縮合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0～40℃，更優(yōu)選為10～30℃；所述縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為2～3h，更優(yōu)選為2.5～2.8h。

在本發(fā)明的部分具體實(shí)施例中，可以將酸性物質(zhì)、Moc-L-纈氨酸和極性溶劑混合并在0～40℃條件下攪拌0.5～1h，得到酸性物質(zhì)和Moc-L-纈氨酸的混合溶液；將所述混合溶液溫度降至0～5℃，向所述混合溶液中加入具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物，得到反應(yīng)原液；將有機(jī)堿滴加至所述反應(yīng)原液中，滴加完畢后將溶液溫度升至2～30℃進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到雷迪帕韋。在本發(fā)明中，所述滴加的速度優(yōu)選為1～5滴/秒，更優(yōu)選為2～3滴/秒；所述縮合反應(yīng)的時(shí)間自升溫至所需溫度時(shí)開(kāi)始計(jì)算；本發(fā)明步驟(6)中使用的有機(jī)堿均為液態(tài)物質(zhì)，可以直接滴加，無(wú)需使用溶劑進(jìn)行溶解。

所述縮合反應(yīng)完成后，本發(fā)明優(yōu)選將縮合反應(yīng)產(chǎn)物分離，得到雷迪帕韋。在本發(fā)明中，所述分離縮合反應(yīng)產(chǎn)物優(yōu)選具體為：向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，攪拌0.5～1h后靜置分層，得到水相和第一有機(jī)相；將所述水相用乙酸乙酯萃取，得到第二有機(jī)相；將所述第二有機(jī)相和第一有機(jī)相合并后與吸水性物質(zhì)混合，再攪拌1～1.5h后過(guò)濾，得到濾液；將所述濾液濃縮，得到濃縮物；將所述濃縮物與丙酮混合，在5～15℃下攪拌12～24h后過(guò)濾和干燥，得到雷迪帕韋粗產(chǎn)品；將所述雷迪帕韋粗產(chǎn)品與乙酸乙酯混合后過(guò)濾、濃縮至干，得到濃縮固體；將所述濃縮固體用丙酮溶解至澄清后，攪拌10～12h，析出固體后過(guò)濾和干燥，得到雷迪帕韋純品。

在本發(fā)明中，所述反應(yīng)液中加入的乙酸乙酯和反應(yīng)液的體積比優(yōu)選為1.8～2.2:1，更優(yōu)選為2:1；所述反應(yīng)液中加入的乙酸乙酯和水的體積比優(yōu)選為2～3:1，更優(yōu)選為2.3～2.5:1；

在本發(fā)明中，所述萃取用乙酸乙酯與水相的體積比優(yōu)選為1.5～3.5:1，更優(yōu)選為2～3:1；所述萃取的次數(shù)優(yōu)選為2～3次；

在本發(fā)明中，所述吸水性物質(zhì)優(yōu)選為無(wú)水硫酸鈉和/或硅膠；所述吸水性物質(zhì)的加入量?jī)?yōu)選為0.05～0.2g/ml，更優(yōu)選為0.1～0.15g/ml；

在本發(fā)明中，所述濃縮濾液的溫度優(yōu)選為70～100℃，更優(yōu)選為80～90℃；所述濃縮濾液的時(shí)間優(yōu)選為1～3h，更優(yōu)選為2h；本發(fā)明優(yōu)選將濾液濃縮至原體積的1/5～1/3，更優(yōu)選為濃縮至原體積的1/4；

在本發(fā)明中，所述丙酮與濃縮物的體積比優(yōu)選為4～5:1，更優(yōu)選為4.5:1；所述雷迪帕韋粗產(chǎn)品的干燥溫度優(yōu)選為70～90℃，更優(yōu)選為75～85℃，干燥時(shí)間優(yōu)選為1～3h，更優(yōu)選為1.5～2.5h；

在本發(fā)明中，所述雷迪帕韋粗產(chǎn)品與乙酸乙酯的質(zhì)量比優(yōu)選為1:3～3.5，更優(yōu)選為1:3.1～3.3；

在本發(fā)明中，所述濃縮得到濃縮固體的步驟中的濃縮的溫度優(yōu)選為70～100℃，更優(yōu)選為80～90℃，本發(fā)明此處對(duì)濃縮時(shí)間沒(méi)有特殊要求，濃縮至干即可；

在本發(fā)明中，所述濃縮固體與丙酮的質(zhì)量比優(yōu)選為1:10～12，更優(yōu)選為1:11；

在本發(fā)明中，所述雷迪帕韋粗純品的干燥溫度和時(shí)間與雷迪帕韋粗產(chǎn)品的干燥溫度和時(shí)間一致，在此不再贅述。

本發(fā)明的制備過(guò)程中合成了用于制備雷迪帕韋的新的中間體化合物，具有式XV所示結(jié)構(gòu)：

式XV中，R為H、該中間體化合物用于合成雷迪帕韋，能夠減少合成步驟，提高合成效率。

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的雷迪帕韋的制備方法進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明，但是不能把它們理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。

實(shí)施例1

(1)在250mL的四口瓶中加入5.0g具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的化合物和100mL四氫呋喃，降溫至0℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的分散于石蠟油的氫化鈉912mg，溫度控制在0℃；氫化鈉加入結(jié)束后，在0℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。滴加3.3g 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯,滴加過(guò)程溫度控制在0℃，滴加結(jié)束后自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)2小時(shí)；反應(yīng)完成后取樣，TLC(PE:EA＝1：1)檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分離提純：緩慢滴加100mL水淬滅反應(yīng)，用150mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相用40mL飽和食鹽水洗滌一次，減壓濃縮至干，濃縮物用快速硅膠柱純化，展開(kāi)劑為乙酸乙酯和石油醚混合物(PE:EA＝10：1到PE:EA＝3：1),收集含有產(chǎn)品的組分，濃縮得具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物5.2g，收率69.6％，純度97％；

使用核磁共振對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)，可得¹HNMR譜圖數(shù)據(jù)為：¹HNMR(400MHz CDCl₃)δ6.99(s,1H),6.90(s,1H),5.78-5.73(m,0.5H),5.44–5.35(m,0.5H),5.20–5.13(m,1H),5.10–5.02(m,1H),3.80-3.64(m,1H),3.53–3.45(m,2H),3.33(d,1H,J＝10Hz),2.33–2.23(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.40(s,4.5H),1.22(s,4.5H),1.00-0.83(m,2H),0.78–0.66(m,1H),0.64–0.58(m,2H),0.57–0.52(m,1H)；

根據(jù)核磁共振結(jié)果可知，所得產(chǎn)物確實(shí)為具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(2)在2.0L反應(yīng)瓶中加入60g 2-溴-7-氯-9H-芴，186g N-氟代雙苯磺酰胺和660mL四氫呋喃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)液降溫至-78℃，緩慢滴加690mL1.0mol/L的雙(三甲基硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液，滴加時(shí)溫度控制在-70℃，滴加結(jié)束后，在-70℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)；取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分離提純：將反應(yīng)液自然升溫至-20℃，滴加108mL水至澄清，減壓濃縮至大量固體析出，分三批加入840mL水帶蒸四氫呋喃，冷卻至20℃，過(guò)濾；濾餅加入180g甲醇中，升溫至40℃攪拌30分鐘，降溫至20℃攪拌30分鐘，過(guò)濾；濾餅加入192g甲苯中，升溫至90℃攪拌1小時(shí)；布氏漏斗中鋪少量硅膠，趁熱過(guò)濾；濾餅用熱甲苯洗滌兩次；減壓濃縮大部分甲苯，滴加300g異丙醇，降溫至5℃攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用異丙醇洗滌兩次，濾餅在50℃下鼓風(fēng)干燥得43.8g2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴；收率63.9％，純度96.6％；

使用核磁共振對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)，可得¹HNMR譜圖數(shù)據(jù)為：¹H NMR(400MHz,CDCl3)，δ：7.80–7.70(m,1H),7.70–7.56(m,2H),7.46(q,J＝8.4Hz,2H),7.50–7.36(m,1H)；

根據(jù)核磁共振結(jié)果可知，所得產(chǎn)物確實(shí)為具有式Ⅳ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向250mL單口瓶中加入6.2g具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物，4.1g 2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴，3.6g碳酸鉀，147mg Pd(OAc)₂，550mg SPhos和90mL N,N-二甲基乙酰胺，加完后，反應(yīng)體系升溫至120℃攪拌反應(yīng)12小時(shí)；取樣TLC(PE:EA＝3：1)檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

將產(chǎn)物進(jìn)行分離提純：向反應(yīng)液中加少量硅藻土，過(guò)濾除去黑色不溶物；向?yàn)V液中，加150mL水淬滅反應(yīng)，用300mL乙酸乙酯萃取兩次；合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌兩次，減壓濃縮干；得到具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物的粗品，粗產(chǎn)品可直接用于下一步反應(yīng)。

取樣品，采用硅膠柱方法純化，將得到的純品進(jìn)行質(zhì)譜和核磁共振檢測(cè)；所得數(shù)據(jù)為：MS＝628[M⁺+1]；¹HNMR(400MHz CDCl₃)δ7.80–7.70(m,1H),7.63–7.54(m,3H),7.52–7.48(m,1H),7.45–7.42(m,1H),7.17–7.11(m,1H),5.70-5.60(m,0.5H),5.33–5.28(m,0.5H),5.20–5.13(m,2H),3.92-3.64(m,1H),3.53–3.45(m,2H),3.40–3.33(m,1H),2.12–2.07(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.40(s,4.5H),1.22(s,4.5H),0.97-0.92(m,2H),0.87–0.81(m,2H),0.68–0.62(m,1H),0.57–0.52(m,1H),0.00(s,9H)；

根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可知，所得產(chǎn)物確實(shí)為具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物；

(4)在250mL單口瓶中加入4.0g具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物，3.4g具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物，1.8g碳酸鉀，143mg Pd(dppf)Cl₂,526mg SPhos，80mL 1.4-二氧六環(huán)和20mL水；反應(yīng)體系用氮?dú)庵脫Q三次，升溫至100℃回流7小時(shí)；取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

將產(chǎn)物分離提純：加少量硅藻土和50mL水淬滅反應(yīng)，加100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌兩次，減壓濃縮干；濃縮物用快速硅膠柱純化，展開(kāi)劑為乙酸乙酯和石油醚混合物(PE:EA＝10：1到PE:EA＝3：1),收集含有產(chǎn)品的組分，濃縮、干燥得具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物4.7g，純度98％，收率為82％；

使用核磁共振對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)譜和核磁共振檢測(cè)，所得譜圖數(shù)據(jù)為：MS＝453[M/2+1]；¹HNMR(400MHz CDCl₃)δ10.88–10.62(m,1H),7.90(s,1H),7.80–7.70(m,2H),7.63–7.54(m,2H),7.52–7.48(m,3H),7.18–7.10(m,1H),5.70-5.60(m,0.5H),5.33–5.28(m,0.5H),5.20–5.13(m,2H),4.58(s,1H),4.18(s,1H),3.82-3.64(m,1H),3.53–3.45(m,2H),3.40–3.33(m,1H),2.12–2.07(m,2H),1.78-1.70(m,3H),1.52(s,9H),1.45-1.38(m,4H),1.24(s,9H),0.97-0.92(m,2H),0.87–0.81(m,4H),0.68–0.62(m,2H),0.00(s,9H).

根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可知，所得產(chǎn)物確實(shí)為具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物。

(5)在250mL單口瓶中加入2.5g具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和50mL DME，滴加1.3g濃鹽酸，升溫至80℃回流6小時(shí)；取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

將產(chǎn)物分離提純：將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用25mL乙酸乙酯洗滌兩次，減壓濃縮，除去殘留的溶劑，得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體(具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu))1.87g，收率94％，純度97％；

使用質(zhì)譜和核磁共振對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)，可得譜圖數(shù)據(jù)為：MS＝288[M/2+1]。¹HNMR(400MHz CDCl₃)δ10.88–10.62(m,1H),10.40–10.32(m,2H),8.37(s,1H),8.29–8.24(m,1H),8.12–7.93(m,5H),7.83–7.70(m,3H),5.32-5.23(m,1H),4.84(s,1H),4.20(s,2H),3.69-3.63(m,1H),3.19–3.11(m,2H),2.90–2.80(m,1H),2.29–2.21(m,1H),2.15–2.05(m,1H),2.04–1.92(m,1H),1.72–1.62(m,3H),0.88–0.82(m,2H),0.75-0.68(m,2H).

根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可知，所得產(chǎn)物確實(shí)為具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物。

(6)向2L反應(yīng)釜內(nèi)加1000g DMF,87.8g的EDC.HCl,41.2g的HOBt,和80g MOC-L-valine，在25℃下攪拌30分鐘，降溫到0℃，加入100克具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物，在0℃下滴加100g的N-甲基嗎啉，30分鐘加完；加完后，升溫到25℃反應(yīng)2小時(shí)，送樣檢測(cè)HPLC，VIII的含量在0.3％以內(nèi)為反應(yīng)終點(diǎn)，否則繼續(xù)反應(yīng)到合格為止；

將產(chǎn)物分離提純：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入5L反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)液中加入2000g的乙酸乙酯和800g水，攪拌30分鐘后，靜置分層得有機(jī)相；水層用1440g的乙酸乙酯提取2次，將得到的有機(jī)相合并，用5％碳酸氫鈉溶液2000g洗滌有機(jī)相一次，1000g的水洗滌有機(jī)相一次，1000g的飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相一次；洗滌完成后向有機(jī)相中加入380g的元明粉和380g的硅膠，在25℃下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾后濃縮濾液至無(wú)明顯液滴(240克左右)；向濃縮物中慢慢滴加1120g的丙酮(1小時(shí)加完)，降溫到10℃，攪拌24h，過(guò)濾后將產(chǎn)物在50℃下真空干燥至水分小于0.1％，得到雷迪帕韋粗品；粗品加入3倍重量的乙酸乙酯溶解后，過(guò)濾，在45℃下將濾液濃縮至干，加入11倍重量的丙酮溶解澄清后，攪拌10小時(shí)，慢慢析出固體，過(guò)濾得到產(chǎn)物雷迪帕韋，為白色粉末，收率為77.1％，純度為99.5％。

使用質(zhì)譜和核磁共振對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)，可得譜圖數(shù)據(jù)為：ESI-MS m/z:889[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),11.85(s,1H),8.08(s, 1H),7.96(s,2H),7.92–7.75(m,4H),7.70(s,1H),7.64–7.48(m,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),5.20(dd,J＝7.7,5.1Hz,1H),4.67(d,J＝5.9Hz,1H),4.55(s,1H),4.17(t,J＝7.9Hz,1H),4.01(t,J＝8.2Hz,1H),3.82(d,J＝9.7Hz,1H),3.72(d,J＝9.7Hz,1H),3.55(d,J＝2.5Hz,6H),2.67(s,1H),2.41(d,J＝9.3Hz,1H),2.22(m,1H),2.10–1.69(m,7H),1.51(m,2H),0.95(dd,J＝15.5,6.5Hz,6H),0.90–0.75(m,7H),0.70(m,1H),0.66–0.46(m,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.50,170.00,156.93,155.37,149.42,143.86,143.14,141.84,138.30,137.98,137.74,137.49,136.25,135.95,134.64,133.97,133.26,131.18,127.95,125.77,123.35,121.86,121.30,120.96,119.31,116.77,113.60,111.74,109.43,60.82,58.08,57.86,56.24,54.97,54.43,51.52,51.49,30.99,30.14,29.84,27.10,21.16,19.32,19.09,18.45,18.19,10.77,9.59.

根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可知，所得產(chǎn)物確實(shí)為雷迪帕韋。

對(duì)整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中N-氟代雙苯磺酰胺的利用率進(jìn)行計(jì)算，可得N-氟代雙苯磺酰胺的利用率為59.4％。

實(shí)施例2

(1)在1L的四口瓶中加入20.0g具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的化合物和400mL四氫呋喃，降溫至5℃，加入10.2g叔丁醇鉀，滴加13.2g 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯,滴加過(guò)程溫度控制在5℃，滴加結(jié)束后自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)完成后取樣，TLC(PE:EA＝1：1)檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

按照實(shí)施例1中的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分離提純，得到具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物23.3g，收率78％，純度98％；

(2)在2.0L反應(yīng)瓶中加入70g 2-溴-7-氯-9H-芴，190g N-氟代雙苯磺酰胺和700mL四氫呋喃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)液降溫至-60℃，緩慢滴加700mL1.0mol/L的雙(三甲基硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液，滴加時(shí)溫度控制在-60℃，滴加結(jié)束后，在-60℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)；取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

按照實(shí)施例1中的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分離提純，得到得51.5g 2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴；收率65.2％，純度98.6％；

(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500mL單口瓶中加入12.2g具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物，8.1g 2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴，16.7g碳酸銫，290mg Pd(pph₃)₄，1100mg SPhos和200mL N-甲基吡咯烷酮，加完后，反應(yīng)體系升溫至130℃攪拌反應(yīng)11小時(shí)；取樣TLC(PE:EA＝3：1)檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

按照實(shí)施例1中的方法將產(chǎn)物進(jìn)行分離提純，得到具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物的粗品，粗產(chǎn)品可直接用于下一步反應(yīng)。

(4)在500mL單口瓶中加入8.0g具有式Ⅴ所示結(jié)構(gòu)的化合物，6.5g具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物，2.1g碳酸氫鈉，290mg Pd(dppf)Cl₂,1050mgSPhos，200mL乙二醇二甲醚；反應(yīng)體系用氮?dú)庵脫Q三次，升溫至110℃回流6小時(shí)；取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

按照實(shí)施例1中的方法將產(chǎn)物分離提純，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物10.3g，收率89.5％，產(chǎn)物純度98％；

(5)在250mL單口瓶中加入5g具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和100mL丙酮，滴加3.8g氫溴酸，升溫至70℃回流5小時(shí)；取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

按照實(shí)施例1中的方法將產(chǎn)物分離提純，得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體(具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的氫溴酸鹽)4.86g，收率98％，純度98.5％；

(6)向2L反應(yīng)釜內(nèi)加1000g二氯甲烷，166g的HATU和165g MOC-L-valine，在20℃下攪拌30分鐘，降溫到0℃，加入200克具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物，在0℃下滴加200g的三乙胺，30分鐘加完；加完后，升溫到20℃反應(yīng)3小時(shí)，送樣檢測(cè)HPLC，有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物的含量在0.3％以內(nèi)為反應(yīng)終點(diǎn)，否則繼續(xù)反應(yīng)到合格為止；

按照實(shí)施例1中的方法將產(chǎn)物分離提純，得到產(chǎn)物雷迪帕韋，為白色粉末，收率為80.1％，純度為99.4％。

對(duì)整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中N-氟代雙苯磺酰胺的利用率進(jìn)行計(jì)算，可得N-氟代雙苯磺酰胺的利用率為70.0％。

實(shí)施例3

(1)在2L的四口瓶中加入30.0g具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的化合物和600mL四氫呋喃，降溫至3℃，加入15g叔丁醇鈉，滴加19.8g 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯,滴加過(guò)程溫度控制在3℃，滴加結(jié)束后自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)3小時(shí)；反應(yīng)完成后取樣，TLC(PE:EA＝1：1)檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

按照實(shí)施例1中的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分離提純，得到具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物36.3g，收率81％，純度98％；

(2)在2.0L反應(yīng)瓶中加入50g 2-溴-7-氯-9H-芴，136g N-氟代雙苯磺酰胺和500mL異丙醚，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)液降溫至-65℃，緩慢滴加500mL1.0mol/L的雙(三甲基硅烷基)氨基鉀的異丙醚溶液，滴加時(shí)溫度控制在-65℃，滴加結(jié)束后，在-65℃下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)；取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

按照實(shí)施例1中的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分離提純，得到得37.4g2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴；收率66.2％，純度98.9％；

(3)在1000mL單口瓶中加入45.4g具有式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物，30g2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴，26.3g碳酸鉀，1.1g Pd(OAc)₂,4.0g SPhos和600mL N,N-二甲基乙酰胺，氮?dú)庵脫Q三次，升溫至120℃回流反應(yīng)5小時(shí)，取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

緩慢降溫至20℃，向反應(yīng)混合液中加入50.3g具有式Ⅵ所示結(jié)構(gòu)的化合物和3.5g Pd(dppf)Cl₂，氮?dú)庵脫Q三次，升溫至120℃回流7小時(shí)，取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

按照實(shí)施例1中的方法將產(chǎn)物分離提純，得到具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物53.3g，收率62％，產(chǎn)物純度98％；

(4)在500mL單口瓶中加入10g具有式Ⅶ所示結(jié)構(gòu)的化合物和200mL丙酮，滴加7.6g氫溴酸，升溫至75℃回流6小時(shí)；取樣送LC-MS檢測(cè)顯示反應(yīng)結(jié)束；

按照實(shí)施例1中的方法將產(chǎn)物分離提純，得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體(具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的氫溴酸鹽)7.0g，收率98.5％，純度98.9％；

(5)向2L反應(yīng)釜內(nèi)加1000g二氯甲烷，200g的HATU和200g MOC-L-valine，在20℃下攪拌30分鐘，降溫到0℃，加入250克具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物，在0℃下滴加250g的三乙胺，30分鐘加完；加完后，升溫到20℃反應(yīng)3小時(shí)，送樣檢測(cè)HPLC，具有式Ⅷ所示結(jié)構(gòu)的化合物的含量在0.3％以內(nèi)為反應(yīng)終點(diǎn)，否則繼續(xù)反應(yīng)到合格為止；

按照實(shí)施例1中的方法將產(chǎn)物分離提純，得到產(chǎn)物雷迪帕韋253.3g，為白色粉末，收率為82.1％，純度為99.5％。

對(duì)整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中N-氟代雙苯磺酰胺的利用率進(jìn)行計(jì)算，可得N-氟代雙苯磺酰胺的利用率為50.0％。

由以上實(shí)施例可知，本發(fā)明提供的制備方法簡(jiǎn)單、步驟少，關(guān)鍵化合物2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴(式Ⅳ)僅需經(jīng)過(guò)碳-氫活化偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)和去保護(hù)基反應(yīng)，三步即可得到制備雷迪帕韋的關(guān)鍵中間體VIII，且可以通過(guò)“一鍋法”實(shí)現(xiàn)碳-氫活化反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，提高了氟化合物的利用率，降低了制備成本。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。