一種用于提高依非韋倫中間體光學(xué)純度的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)化合物純化領(lǐng)域，具體涉及一種除去依非韋倫中間體對映異 構(gòu)體從而提高依非韋倫中間體光學(xué)純度的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依非韋倫（Efavirenz)是人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1)的選擇性非核 苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其由默克公司研制開發(fā)，化學(xué)名為：(S)-6_氯_4_(環(huán)丙基乙炔 基）-1. 4-氫-4-(三氟甲基）-2H-3, 1-氧氮雜萘-2-酮，英文名為：（4S) -6-Chl〇r〇-4-(cy clopropylethynyl)_1，4_dihydr〇-4-(trifluoromethyl)-2H-3, 1-benzoxazin-2_one〇
[0003] 依非韋倫的結(jié)構(gòu)式如下所示（式I):
[0004]
[0005] 在手性藥物中，兩種對映異構(gòu)體可能具有明顯不同的生物活性，往往兩種異構(gòu)體 中僅有一種是有效的，另一種無效甚至有害。在整個依非韋倫合成過程中，合成依非韋倫中 間體（化學(xué)名：（S)-1_(2-氨基-5-氯苯基）_1_三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇，式 II)這一步是最關(guān)鍵的，在這一步會產(chǎn)生手性中心，對映異構(gòu)體會形成。
[0006] 因?yàn)橐婪琼f倫對映異構(gòu)體在最后一步精制中很難除去，因此，在下一步反應(yīng)得到 依非韋倫產(chǎn)品前將中間體的對映異構(gòu)體除去，可以大大降低原料成本。
[0007] 依非韋倫中間體結(jié)構(gòu)式如下（式II):
[0008]
[0009] 依非韋倫中間體對應(yīng)異構(gòu)體結(jié)構(gòu)式如下（式III):
[0010]
[0011] 由于兩個對映異構(gòu)體之間化學(xué)性質(zhì)非常相近，采用常規(guī)方法很難達(dá)到精制效果。 目前已報道的除去式III化合物的方法主要有W099/11600公開的方法：采用加入鹽酸/醋 酸異丙酯體系進(jìn)行精制；但是，由于依非韋倫中間體穩(wěn)定性不好，特別是在強(qiáng)酸性條件下， 降解非常快，從而造成產(chǎn)品化學(xué)純度降低。降解物質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：
[0012]
[0013] 因此當(dāng)將技術(shù)應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)時，則存在著一定的問題。因而，本領(lǐng)域亟需一種 新的用于除去式II所示依非韋倫中間體的對映異構(gòu)體的提純方法，并同時提高依非韋倫 中間體的手性純度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的即在于提供一種用于除去依非韋倫中間體對映異構(gòu)體的方法；本發(fā) 明的另一個目的在于提供一種手性純度提高的依非韋倫中間體產(chǎn)物。
[0015] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種從待純化原料中去除式III所示的依非韋倫中 間體的對映體的方法，
[0016]
[0017] 包括以下步驟：
[0018] (a)提供一待純化的原料，所述原料含有式II所示的依非韋倫中間體和式III所 示的依非韋倫中間體的對映體；
[0019]
[0020] (b)將所述的待純化的原料與良性有機(jī)溶劑混合，并升溫溶解，形成第一溶液；
[0021] (c)向所述第一溶液中添加非良性有機(jī)溶劑，形成第二溶液；
[0022] (d)將所述第二溶液的溫度降至溫度A，并加入混旋的依非韋倫中間體晶體，形成 含混旋晶體的第一混合體系，其中所述溫度A為30_35°C;
[0023] (e)將所述第一混合體系的溫度降至溫度B，從而形成含上部懸濁液的第二混合 體系，其中所述溫度B為0_5°C;
[0024] (f)從所述第二混合體系中，將所述上部懸濁液取出并過濾，并將濾液返回所述第 二混合體系；
[0025] (g)對上一步驟的第二混合體系進(jìn)行升溫溶解，形成第三溶液；
[0026] (h)將所述第三溶液的溫度降至溫度C，從而析出晶體，其中所述溫度C為0_5°C; 和
[0027] (i)回收上一步驟中析出的晶體，即為去除了式III所示的依非韋倫中間體的對 映體之后的式II依非韋倫中間體產(chǎn)品（高光學(xué)純度的式II依非韋倫中間體）。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，在（e)步驟中，在降溫處理過程中和/或在降溫處理過程之后， 還包括一靜置步驟。較佳地，所述的靜置步驟為靜置至少l〇min，更佳地，靜置0. 5-12小時 或0. 5-5小時。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，步驟（i)中所述的式II依非韋倫中間體產(chǎn)品的純度彡99.5%， 并且式III所示的依非韋倫中間體的對映體的含量< 0. 1%
[0030] 在另一優(yōu)選例中，步驟（b)中，升溫的溫度為50-60°C。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，步驟（a)中，所述的溫度A的范圍在0-10°C，較佳地0_5°C。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述的混旋晶體中，式III異構(gòu)體與式II中間體的摩爾比> 50%，較佳地為 50. 05-51%。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述的混旋晶體的X-射線粉末衍射圖譜包括> 4個選自下組的 2 0值所表示的特征吸收峰：
[0034] 7.26 ° ±0. 2 °、14. 63 ° ±0. 2 °、16. 34 ° ±0. 2 °、19. 04 ° ±0. 2 °、 22. 01° ±0. 2°、24. 22° ±0. 2°、26. 47±0. 2°。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述混旋晶體的X-射線粉末衍射圖譜包括以下2 0值所表示 的特征吸收峰：7.26。±0.1。、14.63?！?.1。、16.34° ±0.1。、19.04?！?.1。、 22.01° ±0.1°、24. 22° ±0.1° 和 26.47° ±0.1°。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述混旋晶體的X-射線粉末衍射圖譜包括以下2 0值所表示的 特征吸收峰：7.26。、14.63°、16.34。、19.04。、22.01。、24.22°和 26.47。。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，所述的懸濁液取自第二混合體系的上部，并且是循環(huán)進(jìn)行。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，在步驟（i)中，包括對析出的晶體進(jìn)行過濾并干燥，從而獲得所 述的依非韋倫中間體產(chǎn)品。
[0039] 在另一優(yōu)選例中，所述的良性有機(jī)溶劑選自下組：醚、酯、醇、芳香烴及其組合。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述的良性有機(jī)溶劑選自下組：乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、 異丙醚、甲酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二甲苯及其組合。
[0041] 較佳地，所述的良性有機(jī)溶劑選自下組：甲基叔丁基醚、甲苯或其組合。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，所述的非良性有機(jī)溶劑包括C5~C10烷烴。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，所述的非良性有機(jī)溶劑選自下組：
[0044] 正己烷、環(huán)己烷、正庚烷及其組合。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，在步驟（c)中，添加非良性有機(jī)溶劑的方式為滴加。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，在步驟（b)中，良性有機(jī)溶劑的添加量為0? 25_5ml/g，較佳地 0. 5-2ml/g待純化的原料（體積重量比）。
[0047] 在另一優(yōu)選例中，在步驟（c)中，非良性有機(jī)溶劑的添加量為l_50ml/ml，較佳地 5_15ml/ml(v/v) 〇
[0048] 在另一優(yōu)選例中，所述的非良性溶劑選自下組：正己烷、環(huán)己烷、正庚烷及其組合。
[0049] 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種式II依非韋倫中間體產(chǎn)品（優(yōu)選晶體），所述產(chǎn) 品是是用本發(fā)明第一方面所提供方法制得的。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，式II依非韋倫中間體產(chǎn)品的光學(xué)純度> 99. 5%，并且式III所 示的依非韋倫中間體的對映體的含量< 〇. 1%。
[0051] 在另一優(yōu)選例中，所述晶體的X-射線粉末衍射圖譜包括彡4個選自下組的2 0 值所表示的特征吸收峰：1〇.65±0.2°、11.42±0.2°、11.84±0.2°、14.83±0.2°、 19.94±0.2°、20.34±0.2°、22.89±0.2°、23.77±0.2° 和 25.48±0.2°。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，所述晶體的X-射線粉末衍射圖基本上如圖2所示。在另一優(yōu)選 例中，所述晶體的DSC差熱分析圖基本上如圖4所示。
[0053] 在本發(fā)明的第三方面，提供了一種制備式I化合物的方法，
[0054]
[0055] 所述方法包括步驟：將本發(fā)明第二方面提供的式II依非韋倫中間體產(chǎn)品（較佳地 為晶體）作為中間體，從而制得式I化合物。
[0056] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一贅述。
【附圖說明】
[0057] 圖1顯示了混旋晶體的X-射線粉末衍射圖譜。