C-木糖苷化合物、組合物及其使皮膚脫色素的用圖
【專利說明】C-木糖音化合物、組合物及其使皮膚脫色轟的用途
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于使皮膚變白和脫色素的至少一種C-木糖巧化合物的化妝品或藥 物用途，特別是皮膚病學(xué)用途，還設(shè)及某些新穎的C-木糖巧化合物，設(shè)及含有該化合物的 組合物及設(shè)及該化合物用于使皮膚變白和/或脫色素的用途。
[0002] 人的皮膚的顏色取決于許多因素且特別取決于一年的季節(jié)、種族和性別；且其主 要由黑素細(xì)胞所產(chǎn)生的黑色素的性質(zhì)和濃度來決定。黑素細(xì)胞是特化細(xì)胞，其借助特殊的 細(xì)胞器（黑素體）來合成黑色素。另外，一些人在他們生命的各種時(shí)期看見在他們的皮膚 上及更特別地在手上出現(xiàn)更深和/或更有色的斑點(diǎn)，所述斑點(diǎn)使得皮膚（的外觀）不均勻。 運(yùn)些斑點(diǎn)還歸因于位于皮膚表面處的角質(zhì)形成細(xì)胞中高濃度的黑色素。
[0003] 最特別尋求使用具有優(yōu)良功效的無害局部脫色素物質(zhì)，W便治療歸因于黑素細(xì)胞 活動(dòng)過度的局部色素沉著過度，例如在妊娠（"妊娠面斑（pregnancymask)"或黃褐斑） 期間或雌孕激素避孕（estro-progestativecontraception)期間發(fā)生的特發(fā)性黃褐斑 (idiopathicmelasmas);歸因于良性黑素細(xì)胞活動(dòng)過度和增殖的局部（localized)色素 沉著過度，例如稱為光化性著色斑（actiniclentigo)的老年色素斑點(diǎn)；及偶發(fā)性色素沉 著過度，其可能由光敏作用或損傷后留瘤（post-lesionalscarring)所引起。對于后者 病況（可導(dǎo)致傷瘤的留瘤，所述傷瘤賦予皮膚更白的外觀），沒有能力使損傷的皮膚重新著 色，所W使余下的正常皮膚區(qū)域完全脫色素W賦予整體皮膚均勻的白色。
[0004] 皮膚色素沉著的形成（即，黑色素的形成）機(jī)理特別復(fù)雜且示意性地設(shè)及W下主 要步驟： 酪氨酸---〉多己---〉多己釀---〉多己色素---〉黑色素 酪氨酸酶（單酪二徑基苯丙氨酸：氧氧化還原酶EC1. 14. 18. 1)是牽設(shè)運(yùn)一系列反應(yīng) 的必需酶。其特別借助其徑化酶活性來催化酪氨酸轉(zhuǎn)化成多己（二徑基苯丙氨酸）的反應(yīng) 及借助其氧化酶活性來催化多己轉(zhuǎn)化成多己釀的反應(yīng)。該酪氨酸酶只有當(dāng)其在某些生物因 素作用下處于成熟形式時(shí)才起作用。
[0005] 若物質(zhì)直接作用于表皮黑素細(xì)胞（黑素生成發(fā)生于此）的生命力且/或若其或者 通過抑制牽設(shè)黑素生成的酶之一或者通過將其本身作為黑色素合成鏈的化合物之一的結(jié) 構(gòu)類似物插入（所述鏈可隨后被阻斷，因此確保脫色素）來干擾黑色素生物合成的步驟之 一，則承認(rèn)該物質(zhì)是脫色素的。
[0006] 最廣泛用作脫色素試劑的物質(zhì)更特別地是氨釀及其衍生物，特別是其酸，例如氨 釀單甲基酸和單乙基酸。盡管運(yùn)些化合物具有一定功效，但是歸因于它們的毒性，其不幸 地不能避免副作用，所述副作用可使它們的使用（變得）困難或甚至危險(xiǎn)。該毒性起因于 W下事實(shí)：它們通過殺死細(xì)胞來干預(yù)黑素生成的基本機(jī)理，其可隨后破壞它們的生物環(huán)境 并因此強(qiáng)制皮膚排出它們，產(chǎn)生毒素。
[0007] 因此，氨釀是特別刺激的化合物，其對于黑素細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，且許多作者展望 將其全部或部分替換。
[0008] 因此已尋找運(yùn)樣的物質(zhì)：其不牽設(shè)黑素生成的機(jī)理但其通過防止酪氨酸酶的活化 在上游（upstream)作用于酪氨酸酶，并因而毒性更低。曲酸（其與存在于酪氨酸酶的活性 位點(diǎn)中的銅絡(luò)合）被普遍用作該酶活化的抑制劑。不幸的是，該化合物在溶液中不穩(wěn)定，其 使組合物的制備略復(fù)雜化。
[0009] EP1 774 990中已描述用于使皮膚脫色素的C-糖巧。
[0010] 對新穎的增白劑（特別用于人的皮膚）保持需求，所增白劑的作用與已知試劑一 樣有效卻沒有它們的缺陷，即，其對皮膚是無刺激性、無毒和/或不致敏的，而同時(shí)在組合 物中是穩(wěn)定的，或者其具有增強(qiáng)作用W致能夠W較低的量被使用，其顯著減少觀察到的副 作用。
[0011] 在運(yùn)方面，本申請人已驚人地且意想不到地發(fā)現(xiàn)，某些C-木糖巧化合物即使在低 濃度下也具有優(yōu)良的脫色素活性，且沒有細(xì)胞毒性。
[0012] 更確切地，本發(fā)明的一個(gè)主題因此是用于使皮膚、體毛或頭發(fā)脫色素、發(fā)亮和/或 變白的美容方法，所述方法包括向皮膚、體毛或頭發(fā)施用組合物，所述組合物在生理上可接 受的介質(zhì)中包含至少一種下式（I)的化合物W及它們的化妝品可接受的鹽、它們的溶劑化 物例如水合物、及它們的立體異構(gòu)體：
其中： -式（I)的化合物是木糖衍生物 -Y表示苯基或雜環(huán)，其任選被1至5個(gè)基團(tuán)（OR。）取代 -X= -OR' ；（ = 0) ;NRbRc;NH0Rd -R'表不： *氨原子， *飽和直鏈C1-C18控基， *不飽和直鏈C2-C18控基， *飽和或不飽和的支鏈C3-C18控基， *飽和或不飽和的環(huán)狀巧或C6基團(tuán)， *直鏈或支鏈的飽和或不飽和C2-C18酷基、或飽和或不飽和的環(huán)狀巧或C6酷基。 [001引 I?a表示： -氨原子 -直鏈或支鏈C1-C4烷基、或直鏈或支鏈不飽和的C3-C4基于控的基團(tuán) -直鏈或支鏈C2-C18酷基或直鏈或支鏈C2-C18締基幾基 當(dāng)Y表示被2至5個(gè)基團(tuán)（OR。）取代的苯基或雜環(huán)時(shí)，兩個(gè)相鄰的基團(tuán)(??？梢黄鹦纬?二價(jià)基團(tuán)-O-CHz-O 條件是當(dāng)X=OH時(shí)，化合物在帶有該OH的碳的a位不包含締雙鍵（eth^enicdouble bond),
[0014] 而表不； -氨原子 -直鏈C2-C18或支鏈C3-C18烷基、或直鏈或支鏈不飽和C3-C4基于控的基團(tuán)或基 團(tuán)-CH化)-CO2Z2其中 Zi表示氨原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基、或飽和或不飽和的環(huán)狀C3-C6控基，所述基團(tuán) 任選被至少一個(gè)選自W下的基團(tuán)取代：=畑、-畑2、-NO%、= 0、-0H、-0T、-SH、-ST、-COzT、 苯基、被-OH或-OT取代的苯基、
和/或被基團(tuán)-NH-、-N- (COT)-或-S-中斷，其中T表示直鏈或支鏈C1-C6或環(huán)狀C3-C6 烷基。
[0015] 及Zz表示氨原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基 R。表示： -氨原子 -直鏈C1-C4或支鏈C3-C4烷基、或直鏈或支鏈的不飽和C3-C4基于控的基團(tuán)，所述基 團(tuán)任選被苯基取代。
[001引Rd表示： -氨原子 -直鏈C1-C18或支鏈C3-C18烷基、或直鏈或支鏈的不飽和C3-C18基于控的基團(tuán)，所述 基團(tuán)任選被苯基取代。
[0017] 就本發(fā)明而言，術(shù)語"雜環(huán)"表示飽和或不飽和的5-至10-元環(huán)狀基于控的基團(tuán)， 包括芳基，其包含至少一個(gè)選自0、s和N的雜原子。優(yōu)選地，雜環(huán)表示化晚，喀晚或嗎I噪基 團(tuán)且更優(yōu)選化晚或嗎I噪。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的式（I)化合物可有效地使人的皮膚脫色素和/或發(fā)亮。特別意欲將 它們施用于帶有近褐色色素沉著斑或老年斑的個(gè)體的皮膚，或施用于希望抗擊由黑素生成 (例如暴露于紫外線W后）引起的近褐色顏色外觀的個(gè)體的皮膚。
[0019] 它們也可能使體毛、睫毛、頭發(fā)及還有嘴唇和/或指甲脫色素和/或發(fā)亮。
[0020] 本發(fā)明的主題因此還是用于使人的皮膚、體毛和/或頭發(fā)脫色素、發(fā)亮和/或變白 的美容方法，所述方法包括向皮膚施用如前所述的組合物。所述方法特別適用于消除近褐 色色素沉著斑和/或老年斑、和/或用于使曬黑的皮膚發(fā)亮。
[0021] 本發(fā)明的主題還是如前所述的式（I)化合物的化妝品用途，其作為用于使皮膚、 體毛、睫毛或頭發(fā)、及還有嘴唇和/或指甲（且優(yōu)選皮膚）變白和/或脫色素，特別用于消 除色素沉著斑或老年斑的試劑，和/或作為抗曬黑（anti-tanning)劑。
[0022] 在式（I)的化合物中，一些從現(xiàn)有技術(shù)中已道。
[0023] 文南犬"Separationof口，0-anomersofC-邑Iycosidesbymedium-pressure liquidC虹omatography";Sepu1988, 6 巧），第 301-3 頁描述了 化合物 2-脫 氧-2-(2-(4-甲氧基苯基）乙基）-D-葡萄糖（CAS121285-89-0)和2-脫氧-2-(2-(4-甲 氧基苯基）乙基）A-葡萄糖（CAS121285-90-3)。
[0024] 文獻(xiàn)"Reactionofunsubstitutedaldoseswithp-methoxybenzoylmethylene 地OS地orane";Zhu;rnalObshcheiKhimii1968, 38 巧），第 1046-8 頁描述了化合物 2-脫 氧-2-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基）乙基）A-巖藻糖（CAS20880-40-4)、2-脫氧-2-(2-氧 代-2- (4-甲氧基苯基）乙基）-D-木糖（CAS20869-22-1)和2-脫氧-2- (2-氧代-2- (4-甲 氧基苯基）乙基）A-木糖（CAS20869-24-3)。
[0025] 文南犬"Interactionofpartiallyscreenedaldoseswithp-methoxybenzoylm ethylene地OS地orane";Zhu;rnalObshche化himii1969, 39(1),第 119-22 頁描述了化合 物2-脫氧-2-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基）乙基）-D-麥芽糖（CAS24461-52-7)和2-脫 氧-2-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基）乙基）A-麥芽糖（CAS24461-51-6)。
[0026] 本發(fā)明的主題因此還是下式（II)至（V)的化合物： 式（II)的化合物
其中： -式（II)的化合物是木糖衍生物 -Y表示雜環(huán)，其任選被1至5個(gè)基團(tuán)（OR。）取代 -X= -OR' ；（ = 0) ;NRbRc;NH0Rd -R'表不： *氨原子， *飽和的直鏈C1-C18控基， *不飽和的直鏈C2-C18控基， *飽和或不飽和的支鏈C3-C18控基， *飽和或不飽和的環(huán)狀巧或C6基團(tuán)， *直鏈或支鏈的飽和或不飽和C2-C18酷基、或飽和或不飽和的環(huán)狀巧或C6酷基。
[0027] I?a表示： -氨原子 -直鏈或支鏈C1-C4烷基、或直鏈或支鏈的不飽和C3-C4基于控的基團(tuán) -直鏈或支鏈C2-C18酷基或直鏈或支鏈C2-C18締基幾基， Rb表示： -氨原子 -直鏈C2-C18或支鏈C3-C18烷基、或直鏈或支鏈不飽和的C3-C4基于控的基團(tuán)或基 團(tuán)-CH化)-CO2Z2其中 Zi表示氨原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基、或飽和或不飽和的環(huán)狀C3-C6控基，所述基團(tuán) 任選被至少一個(gè)選自W下的基團(tuán)取代：=畑、-畑2、-NO%、= 0、-0H、-0T、-SH、-ST、-COzT、 苯基、被-OH或-OT取代的苯基、
和/或被基團(tuán)-NH-、-N-(COT)-或-S-中斷，其中T表示直鏈或支鏈C1-C6或環(huán)狀C3-C6烷基。
[0028] 及Zz表示氨原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基 Rc表不： -氨原子 -直鏈C1-C4或支鏈C3-C4烷基、或直鏈或支鏈的不飽和C3-C4基于控的基團(tuán)，所述基 團(tuán)任選被苯基取代。
[0029] Rd表示： -氨原子 -直鏈C1-C18或支鏈C3-C18烷基、或直鏈或支鏈的不飽和C3-C18基于控的基團(tuán)，所述 基團(tuán)任選被苯基取代， W及它們的化妝品可接受的鹽、它們的溶劑化物例如水合物、及它們的立體異構(gòu)體。
[0030] 就本發(fā)明而言，術(shù)語"雜環(huán)"表示飽和或不飽和的5-至10-元環(huán)狀基于控的基團(tuán)， 包括芳基，其包含至少一個(gè)選自0、S和N的雜原子。優(yōu)選地，雜環(huán)表示化晚、喀晚或嗎I噪基 團(tuán)，且更優(yōu)選化晚或嗎I噪。
[00引]新穎的式（III)化合物：
其中： -式（III)的化合物是木糖衍生物 -Y表示苯基，且任選被1至5個(gè)基團(tuán)（OR。）取代 -X= -OR" ;NRbRc;NH0Rd -R'表示： *氨原子， *直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C18控基、或飽和或不飽和的環(huán)狀巧或C6控基 *直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C18酷基、或飽和或不飽和的環(huán)狀巧或C6酷基。 [0032] -R"表示： *直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C18控基、或飽和或不飽和的環(huán)狀巧或C6控基 *直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C18酷基、或飽和或不飽和的環(huán)狀巧或C6酷基。 [003引 I?。表示： -氨原子 -直鏈或支鏈C1-C4烷基、或直鏈或支鏈的不飽和C3-C4基于控的基團(tuán) -直鏈或支鏈C1-C18酷基或直鏈或支鏈C2-C18締基幾基 當(dāng)Y表示被2至5個(gè)基團(tuán)（OR。）取代的苯基時(shí)，兩個(gè)相鄰的基團(tuán)(??？梢黄鹦纬啥r(jià)基 團(tuán)-0_CH廠0, Rb表示： -氨原子 -直鏈C2-C18或支鏈C3-C18烷基、或直鏈或支鏈的不飽和C3-C4基于控的基團(tuán)或基 團(tuán)-CH化)-CO2Z2其中 Zi表示氨原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基、或飽和或不飽和的環(huán)狀C3-C6控基，所述基團(tuán) 任選被至少一個(gè)選自W下的基團(tuán)取代：=畑、-畑2、-NO%、= 0、-0H、-0T、-SH、-ST、-COzT、 苯基、被-OH或-OT取代的苯基、
和/或被基團(tuán)-NH-、-N- (COT)-或-S-中斷，其中T表示直鏈或支鏈C1-C6或環(huán)狀C3-C6烷基。
[0034] 及Zz表示氨原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基 R。表示： -氨原子 -直鏈C1-C4或支鏈C3-C4烷基、或直鏈或支鏈的不飽和C3-C4基于控的基團(tuán)，所述基 團(tuán)任選被苯基取代。
[0035] Rd表示： -氨原子 -直鏈C1-C18或支鏈C3-C18烷基、或直鏈或支鏈的不飽和C3-C18基于控的基團(tuán)，所述 基團(tuán)任選被苯