作為抗癌藥物的gem-二氟化c-糖苷化合物的制作方法
【專利說明】作為抗癌藥物的GEM-二氟化C-糖苷化合物
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年1月14日提交的美國臨時專利申請61/752, 075的優(yōu)先權，其 說明書通過引用納入本文。
【背景技術】 [0003] (a)領域
[0004] 所揭示的主題總體上涉及新型化學化合物和方法。更具體地說，本發(fā)明提供含 gem-二氟化化合物的鬼臼毒素新型衍生物，其具有改善的構象和化學穩(wěn)定性以及細胞毒 性，本發(fā)明還提供此類化合物的合成和使用方法。優(yōu)選的化合物可用于治療異常細胞生長， 例如癌癥。
[0005] (b)相關現(xiàn)有摶術
[0006] 鬼臼毒素1是從兩種植物，盾葉鬼臼（Podophyllumpeltatum，北美）和桃兒七 (Podophyllumemodi，亞洲）的根分離的木酸素（lignan)。其通過抑制微管蛋白聚合而具 備強烈的抗有絲分裂活性。其毒性太強而無法用于化療，在結構修飾后可獲得許多抗腫瘤 化合物。其中出現(xiàn)了糖基化衍生物，其是一種通常毒性較低而水溶性更高的化合物。例如， 依托泊苷2用于治療小細胞肺癌、膀胱癌和睪丸癌、淋巴瘤、急性白血病和卡波西肉瘤。
[0007]
[0008]
[0009] 鬼臼毒素的含氮衍生物，例如GL-331豆、NPF泛或TOP-53 1也顯示出非常令人感 興趣的活性。
[0010]
[0011] 衍生自脫甲基表鬼臼毒素結構的這些分子，例如，化合物和4,是拓撲異構酶II的抑制劑，該酶催化兩條DNA鏈的基因巧合，然后對其進行改造。
[0012] 用gem-二氟化糖苷取代胺官能團的鬼臼毒素的含氮化合物已在美國專利號 8, 236, 935中見諸報道。這些化合物呈和2具有顯著的細胞毒性，糖苷部分的存在改善了這 些化合物在水性介質中的溶解度，gem-二氟亞甲基不僅模擬氧原子，還防止糖苷部分從核 心結構上水解，因此改善了這些分子的藥理學活性。然而，該類分子以構象不穩(wěn)定的端基異 構混合物存在，可能會因開環(huán)過程導致降解，因此造成生物學活性喪失，還可能藥代動力學 特性不佳。
[0013]
[0014] 因此，本領域需要構象穩(wěn)定性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼白毒素衍生物。
[0015] 此外，本領域需要化學穩(wěn)定性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物。
[0016] 此外，本領域需要針對癌細胞的細胞毒性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒 素衍生物。
[0017] 本領域還需要合成含gem-二氟化化合物的鬼白毒素衍生物的新型合成方法和工 〇
[0018] 綜述
[0019] 本發(fā)明描述了一類新型鬼白毒素衍生物，其包含gem-二氟化和固定的糖苷環(huán)。除 了構象和化學穩(wěn)定性改善外，本發(fā)明的一類新型化合物還出乎意料地表現(xiàn)出針對幾種癌細 胞系的細胞毒性顯著改善，特別是針對那些耐藥細胞系。本發(fā)明還描述了合成這些化合物 的新型合成方法和工藝，而這些化合物通過已公開的方法無法獲得。此類化合物單用或與 其它治療，例如化療聯(lián)用可以用作治療不同類型癌癥的化療劑。
[0020] 按照一實施方式，本發(fā)明提供式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或 溶劑化物：
[0021]
[0022] 式中：
[0023] R可以是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、芐基、乙?；虮郊柞；?br>[0024] R1和R2相同或不同，它們是氫原子或選自以下的羥基保護基團：直鏈或支鏈烷基、 芐基、苯甲?；?、乙?；蛐挛祯；?，或CR'R"型的縮醛（acetal)基團，其中R'和R"相同 或不同，它們是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、芳基或烷基-芳基，
[0025] R3可以是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基、乙酰基或 新戊?；?，
[0026] R4代表0R"'、NGR'GR"、N3或鄰苯二甲酰亞胺，其中R"'可以是氫原子或選自以下 的羥基保護基團：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基、乙?；蛐挛祯；?，GR'和GR"相同或 不同，它們是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲?；╞enzyol)、乙酰 基、烷氧基幾基，稀丙基氧基幾基或節(jié)氧基幾基，
[0027] R5可以是氫原子或選自以下的基團：直鏈或支鏈烷基、乙?；?、芐基、P03HSP03Na 基團。
[0028] 按照另一實施方式，本發(fā)明提供式II所示化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物 或溶劑化物：
[0029]
[0030] 式中：
[0031] R4、R5如上定義，
[0032] R6可以是氫原子或選自以下的基團：烷基、芳基、烷基-芳基、雜芳基或烷基-雜芳 基。
[0033] 按照另一實施方式，本發(fā)明提供式III所示化合物或其藥學上可接受的鹽、水合 物或溶劑化物：
[0034]
[0035] 式中：
[0036] R5可以是氫原子或選自以下的基團：烷基、-P03HS-P03Na。
[0037] 所述化合物是：
[0038] (5R，5aR，8aS，9S)-9-((2, 2-二氟-2-((2R，3R，4S，5S，6R)-3, 4, 5-三羥 基-6-(羥甲基）四氫-2H-吡喃-2-基）乙基）氨基）-5-(4-羥基-3, 5-二甲氧基苯 基）-5, 5a，8a，9-四氫呋喃并[3'，4'： 6, 7]萘并[2, 3-d] [1，3]二氧雜環(huán)戊二烯-6 (8H)-酮。
[0039] 所述化合物是：
[0040] (5R，5aR，8aS，9S) -9- ((2, 2-二氟-2- ((2R，3R，4S，5S，6R) -3, 4, 5-三羥基-6-(羥 甲基）四氫-2H-吡喃-2-基）乙基）氨基）-5-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-5, 5a，8a，9-四氫 呋喃并[3'，4' ： 6, 7]萘并[2, 3-d] [1，3]二氧雜環(huán)戊二烯-6 (8H)-酮。
[0041] 按照另一實施方式，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，包括在式IV所示化合 物與式V所示化合物或式VI所示化合物之間的偶聯(lián)步驟：
[0042]
[0043] 其中R5可以如式I到III中定義，
[0044]
[0045] 其中
[0046] R1、R2、R3、R4如式I中定義，
[0047] R可以是C「C12烷基，和
[0048] 其中式IV所示化合物可以通過以下方式獲得：鬼白毒素或脫甲基鬼白毒素的差 向異構化，然后用疊氮基取代4位的醇官能團，隨后還原成胺基。
[0049] 按照另一實施方式，本發(fā)明提供式（VII)或（VIII)所示化合物：
[0050]
[0051] 其中R可以是選自下組的基團：甲基、乙基、丁基或異丙基。
[0052] 按照另一實施方式，提供了本發(fā)明的至少一種化合物在制備癌癥治療藥物中的應 用。
[0053] 按照另一實施方式，提供了本發(fā)明的至少一種化合物在治療癌癥中的應用。
[0054] 所述應用可與放療聯(lián)用。
[0055] 所述應用可與一種或多種其它抗癌癥藥劑聯(lián)用。
[0056] 所述癌癥可以選自：膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸 癌、食道癌、肝癌、睪丸素、成淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液疾病、 骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、急性白血病、卡波西肉瘤和淋巴惡 性腫瘤。
[0057] 按照另一實施方式，本發(fā)明提供治療罹患癌癥的患者的方法，包括給予該患者治 療有效量的本發(fā)明化合物。
[0058] 按照另一實施方式，本發(fā)明提供治療罹患癌癥的患者的方法，包括組合給予該患 者治療有效量的本發(fā)明化合物與放療。
[0059] 按照另一實施方式，本發(fā)明提供治療罹患癌癥的患者的方法，包括組合給予該患 者治療有效量的本發(fā)明化合物與一種或多種其它抗癌劑。
[0060] 所述癌癥可以選自：膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸 癌、食道癌、肝癌、成淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液疾病、骨髓瘤、 卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌和淋巴惡性腫瘤。
[0061] 以下術語如下所示定義。
[0062] 除非另有表述，術語"烷基"本身或作為另一取代基的一部分，是表示具有指定碳 原子數（即，。表示1-10個碳）的直鏈（即，無分支）或支鏈，或環(huán)狀的烴基，或它們的 組合，烴基可以是完全飽和的，單不飽和或多不飽和的，可以包括二價和多價基團。飽和烴 基的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己 基、（環(huán)己基）甲基、環(huán)丙基甲基，以及諸如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異 構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵。不飽和烷基的例子包括但不限于：乙烯基、 2_丙烯基、丁烯基、2-異丙烯基、2-( 丁二烯基）、2, 4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基）、乙炔 基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，和高級同系物及異構體。局限于烴基的烷基稱為"均烷基 (homoalkyl) '，。
[0063] 術語"氟代烷基"表示以上定義的烷基，其中一個或多個氫原子被氟原子替代。
[0064] 術語"亞烷基"本身或作為另一取代基的一部分，表示衍生自烷基的二價基團，例 如但不限于：-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2CΞcch2-、-ch2ch2ch(ch2ch2ch3)ch2-。烷 基（或亞烷基）通常具有1-24個碳原子，本發(fā)明優(yōu)選具有10個或更少碳原子的基團。"低 級烷基"或"低級亞烷基"是通常具有8個或較少碳原子的短鏈烷基或亞烷基。
[0065] 術語"炔基"表示含有至少一個碳-碳三鍵的碳鏈，它們可以是直鏈或支鏈的或它 們的組合。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊基炔基、2-庚炔基等。
[0066] 術語"環(huán)烷基"表示各自具有3-10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)。環(huán)烷基的 "稠合類似物"表示與芳基或雜芳基稠合的單環(huán)，其中連接點在非芳族部分上。環(huán)烷基及其 稠合類似物的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫萘基、十氫萘基，茚滿 基等。
[0067] 術語"烷氧基"表示具有所示碳原子數的直鏈或支鏈烷氧基。例如，Q6烷氧基包 括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
[0068] 除非另有表述，術語"雜烷基"本身或與另一術語組合，表示穩(wěn)定的直鏈或支鏈 或環(huán)狀烴基或它們的組合，由至少一個碳原子和至少一個選自〇、N、P、Si或S的雜原子 組成，其中氮、磷和硫原子可任選氧化，氮雜原子可任選季銨化。雜原子〇、N、P和S及Si 可以位于雜烷基的任何內部位置或者位于烷基與分子的其余部分相連的位置。例子包 括但不限于：-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2 -CH^ -S(0)-CH3^ -CH2-CH2-S(0)2-CH3^-CH=CH-0-CH3^ -Si(CH3)3^ -ch2-ch=n-och3^-ch =CH-N(CH3) -CH3、-0-CH3、-0-CH2-CH#P-CN。最多兩個或三個雜原子可以相連，例 如-ch2-nh-och3和-CH2-0-Si(CH3)3。類似地，術語"亞雜烷基"本身或作為另一取代基的一 部分，表示衍生自雜烷基的二價基團，例如但不限于-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-。對于亞雜烷基，雜原子還可存在于鏈的一端或兩端（例如，亞烷基氧基、亞烷基二氧 基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等）。還有，對于亞烷基和亞雜烷基連接基團，連接基團分子 式的書寫方向不表示連接基團的取向。例如，式-c(0) 0R' -表示-C(0) 0R' -和-R' 0C(0)-。 如上所述，本文所用的雜烷基包括通過雜原子連接于分子其余部分的那些基團，例如-c(0) R'、-C(0)NR'、-NR'R〃、-OR'、-SR'和/或-S02R'。在述及具體雜烷基后，如果述及具體的 "雜烷基"，例如-NR'R〃等，應該理解術語雜烷基和-NR'R〃不是多余或互相排斥的。反而述 及具體雜烷基增加了清楚性。因此，術語"雜烷基"在本文不應解釋為排除具體的雜烷基， 例如-NR'R"等。
[0069] 術語"環(huán)烷氧基"表示與氧原子鍵合的以上定義的環(huán)烷基，例如環(huán)丙氧基。
[0070] 術語"氟代烷氧基"表示其中一個或多個氫原子被氟原子替代的以上定義的烷氧 基。
[0071] 術語"芳基"表示只含有碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。芳基的"稠合類似物"表示 與單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基稠合的芳基，其中連接點在芳族部分上。芳基及其稠合類似物 的例子包括苯基、萘基、茚滿基、茚基，四氫萘基、2, 3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基、 1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基等。
[0072] 術語"雜芳基"表示含有至少一個選自N、0或S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)，其中 各環(huán)含有5-6個原子。雜芳基的"稠合類似物"表示與單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基稠合的雜 芳基，其中連接點是在芳族部分上。雜芳基的例子包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑、吡唑基、 吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻 吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、呋喃并（2, 3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基等。
[0073] 定義中所述的烷基、環(huán)烷基、炔基、烯基、芳基和雜芳基是未取代的或由至少一個 選自以下的取代基取代。
[0074] 所述取代基選自下組