一種多取代芴衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)合成領(lǐng)域，特別是設(shè)及一種多取代巧衍生物的制備方法及其用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 多取代巧衍生物是一種重要的藥物化學(xué)中間體，尤其可用于制備法國著名醫(yī)藥公 司吉利德公司最新研制成功的治療丙型肝炎新藥來地帕韋化edipasvir)。
[0003] 丙型肝炎，是一種由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血、針 刺、吸毒等傳播，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞 癌，嚴(yán)重危及人類的健康和生命。
[0004] 據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，全球約有1. 8億人感染了丙型肝炎病毒，每年新發(fā) 丙肝約3. 5萬例。另自第=屆"清華-楊森公共健康日"獲悉，我國丙肝病毒攜帶者約4500 萬，占全球總數(shù)的四分之一。
[0005] 據(jù)了解，中國的丙肝患者多出生于上世紀(jì)60年代，正處于五六十歲的年齡段。究 其原因，一方面是當(dāng)時(shí)的衛(wèi)生條件比較差，嬰幼兒在簡陋的鄉(xiāng)村診所接受輸血、針刺等醫(yī)療 行為時(shí)，感染率高；另一方面是由于丙肝病毒缺乏疫苗，一旦衛(wèi)生條件不夠造成傳播，便在 短時(shí)間內(nèi)成集中爆發(fā)趨勢。因此，治療丙肝的高端藥物在國內(nèi)醫(yī)藥市場需求很大。
[0006] 目前國內(nèi)對(duì)丙肝抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案是聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利己韋林，治愈 率約為50%~70%。但干擾素屬于間接作用，容易引起流感樣癥狀、血細(xì)胞減少、精神異 常、自身免疫性疾病、腎臟損害等副作用，部分患者抗藥性大，治療丙肝的效果始終不盡如 人意。
[0007] 前文所說的來地帕韋化edipasvir)是一種非結(jié)構(gòu)性蛋白5A(NS5A)抑制劑，它與 索菲布韋（Sofosbuvir)進(jìn)行聯(lián)用，在治療丙型肝炎領(lǐng)域的臨床效果非常顯著。
[0008] 2014年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了吉利德公司目前最新的丙肝治療藥物一一二聯(lián)復(fù)方制 劑化rvoni(R)Qedipasvir90mg/sofosbuvir400mg)，該復(fù)方制劑采用全口服一天一片的 簡單服用方式，治療周期約為8周，在臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)1型丙肝患者的有效治愈率達(dá)95%W 上。因此，復(fù)方制劑Harvoni還獲得了美國優(yōu)先評(píng)審及突破性療法認(rèn)定，將非結(jié)構(gòu)性蛋白 5A(NS5A)抑制劑來地帕韋化edipasvir)與核巧酸類物聚合酶索菲布韋（Sofosbuvir)合二 為一。運(yùn)一突破性的發(fā)明，帶動(dòng)了Harvoni復(fù)方制劑的大量市場需求，同時(shí)也帶動(dòng)了來地帕 韋化edipasvir)的市場需求，市場前景非?？春?。
[0009]目前，國際上對(duì)于來地帕韋化edipasvir)的制備方法報(bào)道并不多見，對(duì)于其關(guān)鍵 中間體--多取代巧衍生物的制備方法更是少之又少。
[0010] 在US2013324496和US2013324740中報(bào)道的合成多取代巧衍生物的方法，主要合 成路線均是W漠取代巧為原料，經(jīng)艦化、氣化、格氏反應(yīng)后得到多取代巧衍生物。
[0011] 上述制備工藝的主要缺陷是：
[0012] 1、氣化反應(yīng)中所用到試劑NFSI較貴，生產(chǎn)成本較高。
[0013] 2、氣化反應(yīng)中使用LiHMDS來進(jìn)行氣化，氣化反應(yīng)不易完全，易產(chǎn)生脫氣的雜質(zhì)， 且LiHMDS易燃易爆，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 3、氣化反應(yīng)溫度需要在零下78攝氏度下超低溫反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求非常高，安 全性差，不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。
[0015] 因此，本領(lǐng)域迫切需要一種新的多取代巧衍生物的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 鑒于W上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種新的多取代巧衍生物 的制備方法及其用途，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。
[0017] 為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明第一方面提供一種多取代巧衍生物的制 備方法，所述多取代巧衍生物的結(jié)構(gòu)如式I所示，
[0018]
[0019] 所述多取代巧衍生物的制備方法具體包括如下步驟：
[0020] (1)氯化反應(yīng)：將式II化合物與氯化試劑進(jìn)行反應(yīng)，生成式HI化合物，反應(yīng)方程 式如下：
[0021]
[0022] (2)氣化反應(yīng)：將式HI化合物與氣化試劑進(jìn)行反應(yīng)，生成式IV化合物，反應(yīng)方程 式如下：
[0023]
[0024] (3)艦化反應(yīng)：將式IV化合物與艦化試劑進(jìn)行反應(yīng)，生成式V化合物，反應(yīng)方程式 如下：
[00巧]
[0026] (4)格氏反應(yīng)：將式V化合物進(jìn)行格氏交換，再與酷胺反應(yīng)獲得式I化合物，反應(yīng) 方程式如下：
[0027]
[0028] 其中，Ri獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基等；Rz和Rs獨(dú)立地 選自F化和Re獨(dú)立地選自Cl;Re獨(dú)立地選自乙酷基、丙酷基、氯乙酷基。
[0029] 優(yōu)選的，所述烷基選自直鏈或支鏈的C1-C3烷基。
[0030] 更優(yōu)選的，所述烷基選自甲基、乙基、丙基或異丙基。
[0031] 優(yōu)選的，所述烷氧基選自直鏈或支鏈的C1-C3烷氧基。
[0032] 更優(yōu)選的，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
[0033] 優(yōu)選的，所述芳基選自苯基。
[0034] 優(yōu)選的，所述芳氧基選自苯氧基。
[0035] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中，氯化反應(yīng)在氣體保護(hù)的條件下進(jìn)行，所述氣體保護(hù)使用 氮?dú)?、惰性氣體中的一種或多種的組合。
[0036] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中，反應(yīng)溶劑與化合物II的質(zhì)量比為：0~20:1。
[0037] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中，反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑，更優(yōu)選為含面素或者不含面素的 燒控或者芳控，進(jìn)一步優(yōu)選為二氯甲燒，=氯甲燒，1,2-二氯乙燒，甲苯，=氣甲苯，對(duì)氯= 氣甲苯中的一種或多種組合。
[0038] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中，氯化試劑選自=氯氧麟、二氯亞諷、五氯化憐中的一種 或多種的組合。
[0039] 更優(yōu)選的，所述步驟（1)中，氯化試劑為=氯氧麟和五氯化憐的組合，兩者的質(zhì)量 比為=氯氧麟：五氯化憐=0. 5-20 :1。
[0040] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中，氯化試劑與式II化合物的摩爾比為1~4:1。
[0041] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中，反應(yīng)溫度為20~150°C，優(yōu)選為50~120°C。
[0042] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中，反應(yīng)完成后后處理的具體方法為：回收氯化試劑，并在 反應(yīng)體系中加入適量有機(jī)溶劑，加水澤滅后靜置分層，收集有機(jī)相并脫溶后即得式III化 合物。
[0043] 優(yōu)選的，所述步驟（2)中，氣化反應(yīng)在氣體保護(hù)的條件下進(jìn)行，所述氣體保護(hù)使用 氮?dú)?、惰性氣體中的一種或多種的組合。
[0044] 優(yōu)選的，所述步驟（2)中，反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑，更優(yōu)選為四氨巧喃類或者含面素 的芳香控，進(jìn)一步優(yōu)選為四氨巧喃，甲基四氨巧喃，=氣甲苯，對(duì)氯=氣甲苯中的一種或多 種組合。
[0045] 優(yōu)選的，所述步驟似中，反應(yīng)溶劑與化合物III的質(zhì)量比為：2~20:1。
[0046] 優(yōu)選的，所述步驟似中，氣化試劑選自HF、3HF.Et3N、7HF.Py中的一種或多種組 合。
[0047] 優(yōu)選的，所述步驟（2)中，通過在反應(yīng)體系中通入氣化試劑氣體的方式加入氣化 試劑。
[004引優(yōu)選的，所述步驟似中，氣化試劑與式III化合物的摩爾比為2~10:1。
[0049] 優(yōu)選的，所述步驟似中，反應(yīng)溫度為0~100°C，優(yōu)選為10~30°C。
[0050] 優(yōu)選的，所述步驟（2)中，氣化反應(yīng)在無催化劑存在的條件下進(jìn)行。
[0051] 優(yōu)選的，所述步驟（2)中，氣化反應(yīng)在催化劑存在的條件下進(jìn)行，所述催化劑選 自訊化，MoCis,化化中的一種或多種的組合，催化劑與化合物m的摩爾比為0.OOOi~ 0.05:1。
[0052] 優(yōu)選的，所述步驟（2)中，反應(yīng)完成后后處理的具體方法為：去除反應(yīng)體系中的氣 化試劑，濃縮、打漿純化后，即得式IV化合物。
[0053] 優(yōu)選的，所述步驟（3)中，艦化反應(yīng)在氣體保護(hù)的條件下進(jìn)行，所述氣體保護(hù)使用 氮?dú)狻⒍栊詺怏w中的一種或多種的組合。
[0054] 優(yōu)選的，所述步驟（3)中，反應(yīng)溶劑選自二氯甲燒，S氯甲燒，1,2-二氯甲燒，四氨 巧喃，甲苯，立氣甲苯，對(duì)氯立氣甲苯，乙酸，硫酸，水中的一種或多種的組合，更優(yōu)選的，反 應(yīng)溶劑為乙酸與硫酸水溶液的混合液，乙酸與硫酸水溶液的質(zhì)量比為1. 5-2. 5 :1，硫酸的 濃度為 40wt% -60wt%。
[0055] 優(yōu)選的，所述步驟（3)中，反應(yīng)溶劑與化合物IV的質(zhì)量比為2~50:1，優(yōu)選為3~ 20:1。
[0056] 優(yōu)選的，所述步驟（3)中，所述艦化試劑選自12、KI化、化1〇4、NIS中的一種或多種 的組合，更優(yōu)選的，所述艦化試劑為12和KIO3的組合，兩者的優(yōu)選質(zhì)量比為I2:KI0 3= 2-5 : Io
[0057] 優(yōu)選的，所述步驟（3)中，所述艦化試劑中艦含量與式IV化合物的摩爾比為：艦： 式IV化合物=1. 1-2. 0:1。
[005引優(yōu)選的，所述步驟（3)中，所述艦化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20~120。優(yōu)選為50~ 90 °C。
[0059] 優(yōu)選的，所述步驟（3)中，反應(yīng)完成后后處理的具體方法為：將反應(yīng)液冷卻、固液 分離，所得固體打漿純化即得式V化合物。
[0060] 優(yōu)選的，所述步驟（4)中，格氏