7-苯并[c]吖啶（4-對甲苯基）-1,2,3-三唑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種稠雜環(huán)化合物7-苯并[c]吖啶（4-對甲 苯基）_1，2,3_二唑及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并[c]吖啶是一類受到廣泛關(guān)注的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，在抗腫瘤、生物熒光 探針等方面均表現(xiàn)出很強(qiáng)的生理活。苯并[c]吖啶骨架在國內(nèi)外研究較少，目前僅7-氨 基取代苯并[c]吖啶衍生物被研究，大大限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。1，2,3_三唑環(huán)常用作氨 基等基團(tuán)的生物等排體而表現(xiàn)出多種生物活性，很多三唑類藥物在臨床上可用作治療乳腺 癌、卵巢癌等癌癥。若在苯并[c]吖啶7-引入1，2,3_三唑結(jié)構(gòu)，代替氨基，有望獲得新型 高效低毒的抗腫瘤藥物，目前尚未見相關(guān)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是為了克服上述問題，提供一種具有抗腫瘤活性的化合物，在在苯 并[c]吖啶7-引入1，2,3_三唑結(jié)構(gòu)，代替氨基，合成新型吖啶衍生物，有望獲得新型高效 低毒的抗腫瘤藥物，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備中。
[0004] 本發(fā)明的另一個目的是為了提供7-苯并[c]吖啶（4-對甲苯基）-1，2,3_三唑 的制備方法，合成條件溫和、原料易得，純度和產(chǎn)率均較高，可以用于合成其他類型的苯并 [c]吖啶-1，2, 3-三唑化合物。
[0005] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：
[0006] 7-苯并[c]吖啶（4-對甲苯基）_1，2, 3-三挫，其結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
[0008] 7-苯并[c]吖啶（4-對甲苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，由以下合成路線制得：
[0009]
[0010] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[C]吖啶（4-對甲苯基）-1，2, 3-三唑的制備方法，具體 步驟如下：
[0011] 步驟一，以鄰溴苯甲酸或鄰碘苯甲酸和萘胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，以異 戊醇或正戊醇為溶劑，100-140°c下經(jīng)烏爾曼反應(yīng)得到化合物1 ;其中，鄰溴苯甲酸或鄰碘 苯甲酸與萘胺的物質(zhì)的量之比為1 : 1-2,碳酸鉀的用量為鄰溴苯甲酸或鄰碘苯甲酸的 1-3倍，銅粉用量為鄰溴苯甲酸或鄰碘苯甲酸的0. 1-0. 5倍；
[0012] 步驟二，化合物1以三氯氧磷在80-140°C關(guān)環(huán)，制得化合物2 ;
[0013] 步驟三，取化合物2溶于富馬酸二甲脂或乙腈溶液中，與疊氮化鈉水溶液反應(yīng) 制得化合物3,反應(yīng)溫度為60-120°C;其中，所用化合物2與疊氮化鈉的物質(zhì)的量之比為 1:1-2;
[0014] 步驟四，取對甲基苯乙炔溶于叔丁醇水溶液中，然后加入維生素C鈉、無水硫酸銅 以及化合物3在60-120°C進(jìn)行反應(yīng)，所得反應(yīng)物抽濾，濾餅重結(jié)晶，即得到目標(biāo)產(chǎn)物所述 的苯并[c]吖啶-1，2, 3-三唑類化合物4 ;其中，叔丁醇水溶液中叔丁醇和水的體積比為 1- 8 : 9-2,維生素C鈉的用量為化合物3物質(zhì)的量的0. 1-0. 5倍，無水硫酸銅的用量為化 合物3的物質(zhì)的量的0. 1-0. 3倍。
[0015] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-對甲苯基）-1，2, 3-三唑的制備方法，步驟 一中進(jìn)行烏爾曼反應(yīng)時，控制溫度在100_140°C回流反應(yīng)1-3小時，反應(yīng)結(jié)束后，得到化合 物1的粗產(chǎn)物，然后對化合物1粗產(chǎn)物提純，減壓蒸除溶劑，并在化合物1粗產(chǎn)品中加入水， 控制溫度在70-90°C下攪拌10_30min，過濾，濾液用酸液調(diào)節(jié)pH至2-4,析出紫色沉淀，抽 濾，所得固體用乙醇重結(jié)晶，即得化合物1純品。
[0016] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-對甲苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，所述 酸液為鹽酸、硫酸和磷酸中的一種。
[0017] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-對甲苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，步驟 二中所述化合物1與三氯氧磷混合，油浴加熱至80-140°C，反應(yīng)1-3小時，反應(yīng)結(jié)束后，將剩 余物倒入濃氨水、碎冰和氯仿的混合物中溶解剩余物，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取 2- 3次，合并萃取液，并用無水氯化鈣干燥10-24小時，過濾，蒸除溶劑，用丙酮重結(jié)晶，即得 化合物2。
[0018] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-對甲苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，濃氨 水、碎冰和氯仿的混合物中，濃氨水的用量為三氯氧磷的體積的10~20倍，氯仿的用量為 化合物1粗產(chǎn)品重量的20-40倍體積。
[0019] 本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明通過活性疊加和生物等排的原理，運(yùn)用烏爾曼反應(yīng)、 親核取代反應(yīng)、點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)等在苯并[c]吖啶7-引入1，2,3_三唑結(jié)構(gòu)，合成7-苯并[c] 吖啶（4-對甲苯基）-1，2, 3-三挫，具有較好的潛在藥用價值，有望用于各種抗腫瘤藥物先 導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明提供的合成條件溫和、原料易得，純度和產(chǎn)率均較高，可以用于合 成其他類型的苯并[c]吖啶-1，2, 3-三唑化合物。
【附圖說明】
[0020] 圖1為對淡黃色晶狀物進(jìn)行氫譜檢測的圖譜。
[0021] 圖2為對淡黃色晶狀物進(jìn)行碳譜檢測的圖譜
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面以具體實(shí)施例對發(fā)明做詳細(xì)說明。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 7-苯并[c]吖啶（4-對甲苯基）-1，2,3_三唑的制備，具體步驟如下：
[0025] 步驟一，在250mL三頸瓶中，加入5. 20g(26mmol)鄰溴苯甲酸、4. 86g(34mmol)萘 胺、7. 5g(36. 2mmol)碳酸鉀和0. 3g(4. 7mmol)銅粉，再加入30mL異戊醇作為溶劑，140°C回 流攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，得到化合物1粗產(chǎn)品，減壓蒸除溶劑，在所得得到化合物1粗 產(chǎn)品加600mL水，80°C下攪拌20min，趁熱過濾，用水洗滌濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸 化至pH= 2,析出大量紫黑色沉淀，抽濾，所得固體用乙醇重結(jié)晶，得到化合物1純品，產(chǎn)率 58% ；
[0026] 步驟二，在100mL圓底燒瓶中，加入1. 14g(4.3mmol)化合物1及4. 5mL三氯氧磷， 油浴上將反應(yīng)物加熱至140°C反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，得到化合物2粗產(chǎn)品，將化合物2粗產(chǎn) 品冷卻后緩慢傾入充分?jǐn)嚢璧臐獍彼?、氯仿和碎冰塊的混合物中，其中所述濃氨水和氯仿 的混合物的總體積為72mL，濃氨水的體積為21mL，氯仿的體積為51mL，用氯仿和氨水混合 物洗滌燒瓶，氯仿和氨水混合物與前述含有化合物2粗產(chǎn)品的濃氨水和氯仿的混合物混 合，30min后待化合物2粗產(chǎn)品全部溶解，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取3次，分離氯 仿層，合并氯仿層，無水氯化鈣干燥20小時，過濾，蒸除溶劑，得到紫褐色粉末，丙酮重結(jié)晶 即為化合物2純品，產(chǎn)率52% ;
[0027] 3)將0.49g(2mmoL)化合物2溶于20mL富馬酸二甲中，再加入0.13g(2mmoL)疊氮 化鈉和10mL水，60°C條件下反應(yīng)2h，靜置，有晶體析出，分離，得到得淡黃色粉末即化合物 3,產(chǎn)率66% ;
[0028] 4)將0. 07g(0. 5mm〇L)對甲基苯乙炔加入5mL叔丁醇水溶液中，所述叔丁醇水溶液 中叔丁醇與水的體積比為1 : 1，再加入0.02g(0.2mmoL)維生素C