7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）-1,2,3-三唑及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種稠雜環(huán)化合物7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲 氧苯基）-1，2, 3_二唑及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 吖啶是一類(lèi)受到廣泛關(guān)注的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，在抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾、抗 菌、生物熒光探針和治療艾滋病等方面均表現(xiàn)出很強(qiáng)的生理活。苯并[c]吖啶骨架目前在 國(guó)內(nèi)外研究較少，有研究表明，該類(lèi)化合物對(duì)L1210細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制生長(zhǎng)作用，個(gè)別衍 生物抑制IC5。達(dá)到nmol級(jí)別，并且對(duì)該類(lèi)化合物的研究?jī)H限于在7-氨基取代衍生物，大大 限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。1，2,3_三唑環(huán)常用作氨基等基團(tuán)的生物等排體而表現(xiàn)出多種生物 活性，很多三唑類(lèi)藥物在臨床上可用作治療乳腺癌、卵巢癌等癌癥。此外，含氟藥物具有生 物活性較高、穩(wěn)定性較強(qiáng)和不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)，若在苯并[c]吖啶7-引入1，2,3_三唑 結(jié)構(gòu)和含氟基團(tuán)，有望獲得新型高效低毒的抗腫瘤藥物，目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是為了克服上述問(wèn)題，提供一種具有抗腫瘤活性的化合物，在在苯 并[c]吖啶7-引入1，2,3_三唑結(jié)構(gòu)和含氟基團(tuán)，合成新型吖啶衍生物，具有極強(qiáng)的抗腫 瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備中。
[0004] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是為了提供7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）-1，2,3_三唑 的制備方法，合成條件溫和、原料易得，純度和產(chǎn)率均較高，可以用于合成其他類(lèi)型的苯并 [c]吖啶-1，2, 3-三唑化合物。
[0005] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：
[0006] 7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）_1，2, 3-三挫，其結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
[0008] 7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，由以下合成路線制 得：
[0009]
[0010] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，具 體步驟如下：
[0011] 步驟一，以鄰溴苯甲酸或鄰碘苯甲酸和萘胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，以 異戊醇或正戊醇為溶劑，100-140°c下經(jīng)烏爾曼反應(yīng)得到化合物1 ;其中，鄰溴苯甲酸或鄰 碘苯甲酸與萘胺的物質(zhì)的量之比為1 : 1-2,碳酸鉀的用量為鄰溴苯甲酸或鄰碘苯甲酸的 1-3倍，銅粉用量為鄰溴苯甲酸或鄰碘苯甲酸的0. 1-0. 5倍；
[0012] 步驟二，化合物1以三氯氧磷在80-140°C關(guān)環(huán)，制得化合物2 ;
[0013] 步驟三，取化合物2溶于富馬酸二甲脂或乙腈溶液中，與疊氮化鈉水溶液反應(yīng) 制得化合物3,反應(yīng)溫度為60-120°C;其中，所用化合物2與疊氮化鈉的物質(zhì)的量之比為 1:1-2;
[0014] 步驟四，取對(duì)甲氧基苯乙炔溶于叔丁醇水溶液中，然后加入維生素C鈉、無(wú)水硫酸 銅以及化合物3在60-120°C進(jìn)行反應(yīng)，所得反應(yīng)物抽濾，濾餅重結(jié)晶，即得到目標(biāo)產(chǎn)物所述 的苯并[c]吖啶-1，2, 3-三唑類(lèi)化合物4 ;其中，叔丁醇水溶液中叔丁醇和水的體積比為 1-8 : 9-2,維生素C鈉的用量為化合物3物質(zhì)的量的0. 1-0. 5倍，無(wú)水硫酸銅的用量為化 合物3的物質(zhì)的量的0. 1-0. 3倍。
[0015] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）-1，2,3_三唑的制備方法， 步驟一中進(jìn)行烏爾曼反應(yīng)時(shí)，控制溫度在100-140°C回流反應(yīng)1-3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，得到 化合物1粗產(chǎn)品，將化合物1粗產(chǎn)品減壓蒸除溶劑，并在所得殘留物中加入水，控制溫度在 70-90°C下攪拌20min，過(guò)濾，濾液用酸液調(diào)節(jié)pH至2-4,析出紫色沉淀，抽濾，所得固體用乙 醇重結(jié)晶，即得化合物1純品。
[0016] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，所 述酸液為鹽酸、硫酸和磷酸中的一種。
[0017] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，步 驟二中所述化合物1與三氯氧磷混合，油浴加熱至80-140°C，反應(yīng)1-3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，得 到化合物2粗產(chǎn)品，將化合物2粗產(chǎn)品倒入濃氨水、碎冰和氯仿的混合物中，溶解剩余物， 分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取2-3次，合并萃取液，并用無(wú)水氯化鈣干燥10-24小時(shí)， 過(guò)濾，蒸除溶劑，用丙酮重結(jié)晶，即得化合物2純品。
[0018] 優(yōu)選的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，所 述濃氨水、碎冰和氯仿的混合物中，濃氨水用量為三氯氧磷的體積的10~20倍，氯仿的用 量為化合物2粗產(chǎn)品重量20~40倍體積
[0019] 本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明通過(guò)活性疊加和生物等排的原理，運(yùn)用烏爾曼反應(yīng)、 親核取代反應(yīng)、點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)等在苯并[c]吖啶7-引入1，2,3_三唑結(jié)構(gòu)，合成7-苯并[c] 吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）-1，2, 3-三唑，具有較好的潛在藥用價(jià)值，有望用于各種抗腫瘤藥物 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明提供的合成條件溫和、原料易得，純度和產(chǎn)率均較高，可以用于 合成其他類(lèi)型的苯并[c]吖啶-1，2, 3-三唑化合物。
【附圖說(shuō)明】
[0020] 圖1為對(duì)白色晶狀物進(jìn)行氫譜檢測(cè)的圖譜。
[0021] 圖2為對(duì)白色晶狀物進(jìn)行碳譜檢測(cè)的圖譜
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面以具體實(shí)施例對(duì)發(fā)明做詳細(xì)說(shuō)明。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 7-苯并[c]吖啶（4-對(duì)甲氧苯基）-1，2,3_三唑的制備，具體步驟如下：
[0025] 步驟一，在250mL三頸瓶中，加入5. 20g(26mmol)鄰溴苯甲酸、4. 86g(34mmol)萘 胺、7. 5g(36. 2mmol)碳酸鉀和0. 3g(4. 7mmol)銅粉，再加入30mL異戊醇作為溶劑，140°C回 流攪拌反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600mL水，80°C下攪拌20min， 趁熱過(guò)濾，用水洗滌濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至pH= 2,析出大量紫黑色沉淀，抽 濾，所得固體用乙醇重結(jié)晶，得到化合物1，產(chǎn)率58% ;
[0026] 步驟二，在100mL圓底燒瓶中，加入1. 14g(4. 3mmol)化合物1及4. 5mL三氯氧磷， 油浴上將反應(yīng)物加熱至140°C反應(yīng)2h;反應(yīng)結(jié)束后，將剩余物在冷卻后緩慢傾入充分?jǐn)嚢?的濃氨水、氯仿和碎冰塊的混合物中，其中所述濃氨水和氯仿的混合物的總體積為72mL，濃 氨水的體積為21mL，氯仿的體積為51mL，用氯仿和氨水混合物洗滌燒瓶，洗滌液與前述含 有剩余物的濃氨水和氯仿的混合物混合，30min后待剩余物全部溶解，分離出氯仿層，水層 繼續(xù)用氯仿萃取，分離氯仿層，合并氯仿層，無(wú)水氯化鈣干燥20小時(shí)，過(guò)濾，蒸除溶劑，得到 紫褐色粉末，丙酮重結(jié)晶即為化合物2,產(chǎn)率52% ;
[0027] 3)將0.49g(2mmoL)化合物2溶于20mL富馬酸二甲中，再加入0.13g(2mmoL)疊氮 化鈉和10mL水，60°C條件下反應(yīng)2h，靜置，有晶體析出，分離，得到得蒼白色粉末即化合物 3,產(chǎn)率66% ;
[0028] 4)將0.07g(0. 5mmoL)對(duì)甲氧基苯乙炔加入5mL叔丁醇水溶液中，所述叔丁醇水溶 液中叔丁醇與水的體積比