7-苯并[b]-[1,10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種具有抗腫 瘤活性的7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制備方法和用途
【背景技術(shù)】
[0002] 吖啶是一類受到廣泛關(guān)注的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，因其結(jié)構(gòu)為大環(huán)共輒體系，具 剛性平面結(jié)構(gòu)，可作為DNA等大分子的嵌入體，在抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾、抗菌、生物熒光 探針和治療艾滋病等方面均表現(xiàn)出很強(qiáng)的生理活性，人們已從天然產(chǎn)物中提取或采用化學(xué) 合成的方法獲得了大量的吖啶類化合物，研究了它們的藥理活性和作用機(jī)理。為了改進(jìn)它 對DNA的未和性能、多種酶的抑制性能和細(xì)胞毒性等，對其結(jié)構(gòu)改造進(jìn)彳丁了不斷的探索與 改進(jìn)，本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于通過在苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉環(huán)的7-位上連接活性基團(tuán) 酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型吖啶衍生物，該衍生物目前尚未有報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是為了克服上述問題，提供一種具有抗腫瘤活性的化合物，在苯并 [b]_[l，10]鄰菲咯啉環(huán)的7-位上連接活性基團(tuán)酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型吖啶衍生物，具 有極強(qiáng)的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備中。
[0004] 本發(fā)明的另一個目的是為了提供一種制備具有抗腫瘤活性藥物的方法，對其結(jié)構(gòu) 改造改進(jìn)了抗腫瘤活性藥物對DNA的親和性能、多種酶的一致性能和細(xì)胞毒性。
[0005] 本發(fā)明的另一個目的是為了提供一種7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺 基硫脲在制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的和其他優(yōu)點(diǎn)，提供一種7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉吡啶 甲酰胺基硫脲，其結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
[0008] 所述7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲分子式為C23H16N60S，相對 分子量為 424. 48,理化性質(zhì)為：黃色粉末，m.p. 175-181°CJHNMR(DMS0-d6,400MHz)， δ:12. 89(br，s，1H，-NH)，12. 41 (br，s，1H，-NH)，11. 07(br，s，1H，-NH)，10. 99(s，1H， ArH)，10. 22 (d，1H，J= 9. 0,ArH)，9. 09 (d，1H，J= 8. 5,ArH)，8. 82 (s，1H，ArH)，8. 64 (d， 2H，J= 7.2，ArH)，8.47(d，lH，J= 7.2，ArH)，8.24-8.36(m，2H，ArH)，7.86-7.96(m， 2H，ArH)，7· 83 (d，1H，J= 7· 2,ArH)，7· 77 (d，1H，J= 7· 2,ArH)，7· 66-7. 74 (m，2H，ArH);13C匪R(DMS0-d6,100MHz)，δ189. 70,170. 21，150. 34,149. 89,145. 21，134. 38,133. 78， 133. 42,132. 18,131. 29,130. 55,130. 21，129. 67,129. 27,128. 54,127. 64,126. 79,124. 35， 123. 78〇
[0009] 7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制備方法，由以下合成路線制 得：
[0011] 優(yōu)選的是，所述7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制備方法，具體 步驟為：
[0012] 步驟一，按照重量份在容器中加入20-30份鄰溴苯甲酸和30-40份8-氨基喹啉作 為原料，6-8份碳酸鉀和0. 2-0. 4份銅粉為催化劑，加入20-50mL正戊醇或異戊醇作為溶劑， 加熱至130-150 °C回流1. 5-3小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，然后向固體殘留物中加入 水繼續(xù)繼續(xù)反應(yīng)15-30分鐘，反應(yīng)溫度控制在70-90°C，過濾，將濾液調(diào)節(jié)pH，抽濾，得到化 合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸；
[0013] 步驟二，將得到的化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸與7-7. 5mL純?nèi)妊趿谆旌?，?浴加熱，反應(yīng)1-3小時，制得化合物7-氯苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉；
[0014] 步驟三，在容器中加入0. 2-0. 4份所述化合物7-氯苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉和 25-35mL丙酮，回流溶解后加入0. 275份硫氰化鈉和0. 0075份四丁基溴化銨，繼續(xù)回流反 應(yīng)2-4小時，至有黃色固體粉末析出，抽濾，水洗得到化合物7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉 異硫氰酸酯；
[0015] 步驟四，在容器中加入0.2-0. 3份將化合物7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉異硫氰 酸酯和20-40mL乙腈溶液，然后加入異煙肼，回流反應(yīng)1-3小時，反應(yīng)過程中有大量黃色粉 末固體析出，抽濾洗滌后即得目標(biāo)產(chǎn)物7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲。
[0016] 優(yōu)選的是，所述7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制備方法，所述 步驟一中將濾液調(diào)節(jié)pH，向?yàn)V液中加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1. 5-2. 5。
[0017] 優(yōu)選的是，所述7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制備方法，所 述步驟二中化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸與三氯氧磷關(guān)環(huán)時，10-15min內(nèi)油浴加熱至 85-90°C;當(dāng)發(fā)生劇烈反應(yīng)時，立即撤去熱??；若反應(yīng)過于猛烈，可用冷水冷卻燒瓶，待沸騰 趨緩，油浴溫度升高至135~140°C，反應(yīng)1-3小時。
[0018] 優(yōu)選的是，所述7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制備方法，所 述步驟二中反應(yīng)結(jié)束后，將剩余物倒入重量比為1 : 1-2 : 1-2的濃氨水、碎冰和氯仿的 混合物中，固體物溶解，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取2-3次，合并氯仿提取液，干燥 10-24小時，過濾，蒸除溶劑，即得到化合物7-氯苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉。
[0019] 7-苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0020] 本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明通過在苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉環(huán)的7-位上連接 活性基團(tuán)酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型吖啶衍生物，改進(jìn)了吖啶衍生物對DNA的親和性、多種 酶的抑制性能和細(xì)胞毒性，為吖啶型抗腫瘤物提供了新的思路。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 7-苯并[b]_[l，10]鄰菲咯啉吡啶甲酰胺基硫脲的制備
[0023] 步驟一，在250mL三頸瓶中，加入26g鄰溴苯甲酸、34g(34mmoL)8-氨基喹啉、 7. 5g(36. 2mmoL)碳酸鉀和0. 3g(4. 7mmoL)銅粉，再加入30mL異戊醇作為溶劑，加熱至 140°C回流攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600mL水，控制溫度在80°C 反應(yīng)20min，趁熱過濾，洗滌濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至pH2,析出大量黑色粉末， 抽濾，所得固體用丙酮重結(jié)晶，得到化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸，產(chǎn)率36% ;
[0024] 步驟二，在100mL圓底燒瓶中，加入得到的化合物N-喹啉基鄰氨基苯甲酸（9m〇L) 及7.2mL純?nèi)妊趿?，?5min內(nèi)油浴上將反應(yīng)物加熱至85°C;當(dāng)發(fā)生劇烈反應(yīng)時，立即 撤去熱??；若反應(yīng)過于猛烈，可用冷水冷卻燒瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135°C，反應(yīng) 2h。反應(yīng)結(jié)束后，剩余物在冷卻后緩慢傾入充分?jǐn)嚢璧陌凑罩亓勘葹橹亓勘葹? : 1 : 2 的濃氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗滌燒瓶，30min后不再有未溶解 的固體物，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取3次，合并氯仿提取液，無水氯化鈣干燥10 小時，過濾，蒸除溶劑，得到化合物7-氯苯并[b]-[l，10]鄰菲咯啉，產(chǎn)率18% ;
[0025] 步驟三，在100mL圓底燒瓶中，加入0. 3g