專利名稱：：一類含有膽固醇的亞胺類化合物及其制備和用作凝膠劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類含有膽固醇的亞胺類化合物，這類化合物可以在有機(jī)溶劑中形成凝膠。凝膠的制備可以通過(guò)前體的簡(jiǎn)單混合并加熱溶解，然后冷卻直接快速得到。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，凝膠在化學(xué)，生物學(xué)以及材料科學(xué)領(lǐng)域都有許多潛在的應(yīng)用。比如藥物輸送，機(jī)械運(yùn)動(dòng)(如形狀或大小的觸發(fā)性變化)，親水性/疏水性調(diào)制，光學(xué)或者電學(xué)效應(yīng)等等。C4;吸ew.Oe附./W.￡d2008,77,1063-1067)小分子有機(jī)凝膠劑(LowMolecularOrganicGelators，LMOG)盡管很早就被發(fā)現(xiàn)，但直至最近才隨著超分子化學(xué)和材料化學(xué)的發(fā)展，重新作為一種自組裝現(xiàn)象而被大量研究。小分子有機(jī)凝膠劑不同一般的高分子凝膠劑，其結(jié)構(gòu)的確定性和可變性更加有利于人們對(duì)其凝膠性能的調(diào)節(jié)和控制。在過(guò)去的十幾年里，小分子凝膠劑己涉及到許多具有潛在應(yīng)用價(jià)值的功能化納米結(jié)構(gòu)的材料。(7b;Cwr.C&附.2005，256，39-76)目前的制備凝膠方法絕大多數(shù)是將凝膠劑在加熱條件下溶解于有機(jī)溶劑中，待冷卻后即得到凝膠，其次還有通過(guò)超聲波或者光照將溶有凝膠劑的溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z的方法。但上述的方法均是通過(guò)純的凝膠劑來(lái)制備凝膠的，因此這類方法需要首先通過(guò)有機(jī)合成并分離得到具有一定結(jié)構(gòu)復(fù)雜度的純的凝膠劑分子。Lehn在2005年報(bào)道了在一類水凝膠中添加某種分子，通過(guò)與凝膠劑發(fā)生亞胺縮合反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)凝膠性能(iW^S2005,702,5938-5943)。這一報(bào)道表明了通過(guò)前體分子間直接混合而發(fā)生亞胺縮合反應(yīng)快速制備凝膠的可能性，從而不必真正獲得純的凝膠劑分子。本發(fā)明正是實(shí)現(xiàn)了這一快速制備凝膠的方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一類含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物及其前體和凝膠劑化合物。本發(fā)明的目的還提供上述化合物的制備方法和一種快速制備凝膠的概念和方法。本發(fā)明的還要解決的問(wèn)題是提供上述化合物用作凝膠劑的用途。本發(fā)明提供的含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類凝膠劑，其結(jié)構(gòu)如下:式中當(dāng)X為C時(shí)，Y為N，Z為NH，n=l，且R為H或dC12的烷基；當(dāng)X為N時(shí)，Y為C，Z為O，n=0，且R為dd2的烷基；推薦所述的式中當(dāng)X為C時(shí)，Y為N，Z為NH，n=l，且R為H、CH3，C4H9，C8Hi或CuH25;或者當(dāng)X為N時(shí)，Y為C，Z為O，n=0，且R為"119或(:8}117。進(jìn)一步推薦如下化合物1a:X=C,Y=N,Z=NH，n=1，R=H1b:X=C,Y=N,Z=NH，n=1,R=CH3化X=C,Y=N，Z=NH，n=1,R=C4H91d:X=C，Y=N,Z=NH,n=1,R=C12H2a:X=N，Y=C,Z=0，n=0,R=C4H92b:X=N，Y=C,Z=0,n=0,R=C8H17本發(fā)明提供的一類含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物的芳香胺中間體3，其結(jié)構(gòu)如下:本發(fā)明提供的一類含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物的芳香醛中間體4，其結(jié)構(gòu)如下:本發(fā)明提供的含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物推薦可由下述兩種方法制備-1)芳香胺中間體3與結(jié)構(gòu)式為^U^^o的化合物按摩爾比l:12(推薦1:1L5)混合，在有機(jī)溶劑如甲苯中回流1012小時(shí)，經(jīng)無(wú)水乙腈沉淀。或芳香胺中間體3與結(jié)構(gòu)式為"V/"e^的化合物按摩爾比l:12(推薦1:11.5)混合，加熱溶解于正丁醇，十氫萘或者全氟苯中(化合物3的濃度大于等于93mM，)，待冷卻后直接得到含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物的凝膠。其中R^H或C廣d2的焼基，推薦R^H，CH3,C4H9,或C12H25。2)芳香醛中間體4與結(jié)構(gòu)式為BG"VJ^^H2的化合物按摩爾比1:12(推薦1:11.5)混合，加熱溶解于十氫萘中(化合物4的濃度大于等于95mM，)，待冷卻后直接得到含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物的凝膠。其中R、C廣d2的烷基，推薦R^C4H9或QHn。本發(fā)明中的芳香胺中間體3可由單邊Boc保護(hù)的對(duì)苯二胺與膽固醇衍生物在EDCI存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，溶劑為二氯甲烷或者氯仿，反應(yīng)時(shí)間為860小時(shí)，推薦24小時(shí)，反應(yīng)溫度為室溫。再經(jīng)三氟乙酸脫去Boc保護(hù)基，溶劑為二氯甲烷或者氯仿，反應(yīng)時(shí)間860小時(shí)，推薦為12小時(shí)，反應(yīng)溫度為室溫。單邊Boc保護(hù)的對(duì)苯二胺與膽固醇衍生物的結(jié)構(gòu)式如下-所述的單邊Boc保護(hù)的對(duì)苯二胺、膽固醇衍生物的摩爾比為1:11.5,所述的單邊Boc保護(hù)的對(duì)苯二胺與膽固醇衍生物反應(yīng)得到的含膽固醇的對(duì)苯二胺衍生物與三氟乙酸的摩爾比h120。本發(fā)明中的芳香醛類中間體4的制備方法是，對(duì)羥基苯甲醛與膽固醇的氯甲酸酯在有機(jī)堿如吡啶存在下發(fā)生反應(yīng)。溶劑推薦為二氯甲烷或者氯仿，反應(yīng)時(shí)間推薦為324小時(shí)，進(jìn)一步推薦58小時(shí)，反應(yīng)溫度為0。C5。C。所述的對(duì)羥基苯甲醛與膽固醇的摩爾比1~1.2:1;上述的膽固醇的氯甲酸酯的結(jié)構(gòu)式如下本發(fā)明中化合物的制備方法和反應(yīng)式舉例如下:其中TFA代表三氟乙酸EDCI代表1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。本發(fā)明提供了一類含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類凝膠，所述的凝膠包含如下結(jié)構(gòu)的含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物式中當(dāng)X為C時(shí)，Y為N，Z為NH，n-l，且R為H或C廣d2的烷基;或者當(dāng)X為N時(shí)，Y為C,Z為O，n=0，且R為C廣C!2的烷基。所述的凝膠劑進(jìn)一步包括有機(jī)溶劑如醇，推薦C4Cs的醇、六氟苯或十氫萘。所述的凝膠中所述的含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物的濃度大于90mmol/l，推薦濃度90100mmol/l。所述的凝膠可以由如下三種方法制備1)由芳香醛"。"0卜e^和芳香胺類化合物3按1:12(推薦1:11.5)摩爾比混合在加熱溶解5~10分鐘后，自然冷卻至室溫可以形成凝膠。2)由芳香胺^。"0"^2和芳香醛類化合物4按1:12(推薦1:11.5)摩爾比混合在加熱溶解5~10分鐘后，自然冷卻至室溫可以形成凝膠。3)將上述含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物加入C4C8的醇、六氟苯或十氫萘溶劑中，加熱至溶解，自然冷卻至室溫形成凝膠。但是由于獲得純的亞胺化合物需要長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)和無(wú)水條件，因此不容易獲得和保存。而采取直接將胺和醛混合加熱的方法，通過(guò)胺和醛直接混合現(xiàn)場(chǎng)生成亞胺，可以快速獲取凝膠。表1為亞胺類凝膠劑及其中間體在不同溶劑中的形成凝膠的測(cè)試結(jié)果。表1.亞胺類凝膠劑及其中間體在不同溶劑中的形成凝膠的測(cè)試結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表中S表示溶液，P表示沉淀，G表示凝膠。濃度為90-95mM。上述測(cè)試結(jié)果表明，單獨(dú)的中間體不能形成凝膠，而將兩者混合即可得到凝膠。圖l:lc分別在正丁醇和六氟苯中形成的凝膠。圖2:對(duì)丁氧基苯甲醛在正丁醇中不形成凝膠；圖3:中間體3在正丁醇中不形成凝膠；圖4:對(duì)丁氧基苯甲醛和中間體3直接混合經(jīng)加熱溶解后，冷卻至室溫，形成凝膠。圖5:中間體3在正丁醇中析出得到的SEM表面形貌；圖6:對(duì)丁氧基苯甲醛和中間體3直接混合經(jīng)加熱溶解后，冷卻至室溫，形成凝膠后得到的掃描電子顯微鏡(SEM)表面形貌。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。中間體3的制備實(shí)施例1化合物5(1.33g，3mmo1)與EDCI(O駕g，3.6mmo1)溶解于10ml氯仿中，攪拌5分鐘后，加入單邊Boc保護(hù)的對(duì)苯二胺(0.750g，3.6mmo1)，室溫?cái)嚢?天后，加入約20ml氯仿稀釋。分別依次用水，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶得到白色固體841mg，即化合物6，產(chǎn)率44%。'HNMR(300MHz，CDC13)S8.292(s,1H)7.489(d,2H,J=8.4Hz)7.325(d,2H，J=9.3Hz)6.573(s，1H)5.370(d，1H，J=5.1Hz)4.069(s,2H)3.33-3.36(m,1H)2.42-2,25(m,2H)2.03-1.71(m，6H)1.61-0.84(m，41H)0.672(s,3H).13CNMR(300MHz,CDC13)5168.057152.746139.862134.863132.344122.429120.52938.92936.74636.12035.73831.86131.79228.30428.18927.97624.23623.77022.80122.53421.01519.34318.67211.817中間體4的制備實(shí)施例24膽固醇氯甲酸酯(4.49g，lOmmol)和吡啶(1.185g，15mmo1)溶解于80ml二氯甲烷中，在冰浴下滴加對(duì)羥基苯甲醛(1.22g，lOmmol)的二氯甲烷(20ml)溶液至上述溶液中。滴完后繼續(xù)攪拌8小時(shí)，減壓蒸去二氯甲垸，加入約100ml氯仿，用水洗三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。快速柱層析(二氯甲烷:石油醚=1:3至2:1)得到白色固體4.954g，產(chǎn)率92.6%。&NMR(300MHz,CDC13)S9.992(s,1H)7.922(d,2H,J=8.7Hz)7.375(d,2H,J=8.4Hz)5.424(d，1H，J=4.8Hz)4.65-4.55(m，1H)2.501(s，lH)2.478(s，lH)2.05-0.85(m，38H)0.679(s,1H)lc的制備實(shí)施例3芳香胺類前體化合物3(100mg，0.187mmo1)和對(duì)丁氧基苯甲醛(50mg,0.280mmo1,1.5當(dāng)量)溶解于甲苯(50ml)中，安裝油水分離器，保持回流狀態(tài)過(guò)夜。蒸去部分溶劑至殘留甲苯約35ml，加入無(wú)水乙腈20ml，析出大量固體，過(guò)濾，用無(wú)水氯仿/無(wú)水乙腈重結(jié)晶，得略帶橙黃色固體102mg，產(chǎn)率78%。&NMR(300MHz，CDC13)S8.392(s，1H)8.377(s,1H)7.824(d，2H,J=8.4Hz)7.596(d,2H,J=8.7Hz)7.206(d,2H,J=8.7Hz)6.966(d，2H,J-9Hz)5.392(d,1H，J=5.1Hz)4.105(s,2H)4.030(t，2H,J=6.3Hz)3.37-3.27(m,1H)2.45-2.19(m,2H)2.04-1.75(m,6H)1.58-0.85(m,39H)0.687(s,3H).I3C菌R(300MHz,CDC13)5168.129161.861159.167148.656139.916134.944130.433129.033122.498121.545120.555114.68980.50677.32077.00776.68767.88167.77756.71556.14250.11242.31839.73539.51239.03637.00336.81035.78331.91931.86731.21928.41328.22028.01124.28223.82022.81522.55521.08119.38419.22018.72113.83811.865.MS-MALDI:[M]+695.3lc凝膠制備實(shí)施例4在4ml螺口瓶(內(nèi)徑12mm)中，將lc(10mg)加熱并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷卻至室溫后10分鐘，將螺口瓶倒置可發(fā)現(xiàn)底部流體不發(fā)生流動(dòng)，即形成凝膠。直接混合制備凝膠實(shí)施例5在4ml螺口瓶(內(nèi)徑12mm)中，將芳香胺中間體3U0mg)與對(duì)丁氧基苯甲醛(5mg)混合，加熱并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷卻至室溫后10分鐘，將螺口瓶倒置可發(fā)現(xiàn)底部流體不發(fā)生流動(dòng)，即形成凝膠。譚老師，上述過(guò)程很快，加熱至溶解后即可自然冷卻至室溫，一般再放置10分鐘后就可以得到凝膠實(shí)施例6在4ml螺口瓶(內(nèi)徑12mm)中，將芳香胺中間體3(10mg)與對(duì)羥基苯甲醛(3.5mg)混合，加熱并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷卻至室溫后10分鐘，將螺口瓶倒置可發(fā)現(xiàn)底部流體不發(fā)生流動(dòng)，即形成凝膠。實(shí)施例7在4ml螺口瓶(內(nèi)徑12mm)中，將芳香胺中間體3(1Omg)與對(duì)十二垸氧基苯甲醛(8mg)混合，加熱并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷卻至室溫后10分鐘，將螺口瓶倒置可發(fā)現(xiàn)底部流體沐發(fā)生流動(dòng)，即形成凝膠。實(shí)施例8在4ml螺口瓶(內(nèi)徑12mm)中，將芳香醛中間體4(10mg)與對(duì)丁氧基苯胺(5mg)混合，加熱并溶解于0.2ml十氫萘中，待冷卻至室溫后IO分鐘，將螺口瓶倒置可發(fā)現(xiàn)底部流體不發(fā)生流動(dòng)，即形成凝膠。權(quán)利要求1.一類含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物，其結(jié)構(gòu)如下式中當(dāng)X為C時(shí)，Y為N，Z為NH，n＝1，且R為H或C1～C12的烷基；或者當(dāng)X為N時(shí)，Y為C，Z為O，n＝0，且R為C1～C12的烷基。2.如權(quán)利要求1所述的一類含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物，其特征是所述的式中當(dāng)X為C時(shí)，Y為N，Z為NH，n=l，且R為H、CH3，C4H9，C8H17或C12H25;或者當(dāng)X為N時(shí)，Y為C，Z為O，n=0，且R為QH9或CsHn。3.如權(quán)利要求1所述的一類含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物的中間體，其特征是具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的芳香胺類化合物3或芳香醛類化合物4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.如權(quán)利要求1所述的一類含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物的制備方法，其特征是由下述三種方法制備(1)芳香胺類化合物3與分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>的化合物按i:i2混合，混合物在甲苯或苯中回流分水1012小時(shí)后，無(wú)水乙腈沉淀；(2)或芳香胺類化合物3與分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>的化合物按l:l2混合，混合物在正丁醇、十氫萘或全氟苯中加熱溶解，反應(yīng)5-10分鐘，待冷卻至室溫后，得到產(chǎn)物，其中R^H或C廣C,2的烷基；(3)或芳香醛類化合物4與分子式為°~\_^一^2的化合物按1:12混合，混合物在十氫萘中加熱溶解，反應(yīng)5-10分鐘，待冷卻至室溫后，得到產(chǎn)物，其中W-C廣d2的垸基；所述的芳香胺類化合物3或芳香醛類化合物4具有如下結(jié)構(gòu)式5.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是所述的芳香胺類化合物3由如下方法制備單邊Boc保護(hù)的對(duì)苯二胺與膽固醇衍生物在1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，溶劑為二氯甲垸或氯仿，反應(yīng)時(shí)間為860小時(shí)，反應(yīng)溫度為室溫；再經(jīng)三氟乙酸脫去Boc保護(hù)基，溶劑為二氯甲垸或氯仿，反應(yīng)時(shí)間為860小時(shí)，反應(yīng)溫度為室溫；所述的單邊Boc保護(hù)的對(duì)苯二胺與膽固醇衍生物的結(jié)構(gòu)式如下所述的單邊Boc保護(hù)的對(duì)苯二胺、膽固醇衍生物的摩爾比為1:11.5，所述的單邊Boc保護(hù)的對(duì)苯二胺與膽固醇衍生物反應(yīng)得到的含膽固醇的對(duì)苯二胺衍生物與三氟乙酸的摩爾比1:120;BOC代表叔丁氧羰基；所述的芳香醛類化合物4由如下方法制備對(duì)羥基苯甲醛與膽固醇的氯甲酸酯在吡啶存在下發(fā)生反應(yīng)，溶劑為二氯甲烷或者氯仿，反應(yīng)時(shí)間為324小時(shí)，反應(yīng)溫度為0。C5。C，上述的膽固醇的氯甲酸酯的結(jié)構(gòu)式如下所述的對(duì)羥基苯甲醛與膽固醇的氯甲酸酯的摩爾比1~1.2:1。6.—種如權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其特征是用作有機(jī)小分子凝膠劑。7.如權(quán)利要求6所述的化合物的用途，其特征是所述的有機(jī)小分子凝膠劑含有如下結(jié)構(gòu)的膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物式中當(dāng)X為C時(shí)，Y為N，Z為NH，n=l,且R為H或C廣d2的垸基；或者當(dāng)X為N時(shí)，Y為C,Z為O，n-0，.且R為C廣C,2的烷基。8.如權(quán)利要求7所述的化合物的用途，其特征是機(jī)小分子凝膠劑含有C4C8的醇、六氟苯或十氫萘。9.如權(quán)利要求7所述的化合物的用途，其特征是所述的凝膠劑中含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物的濃度大于90mmo1/1。10.如權(quán)利要求7所述的化合物的用途，其特征是所述的凝膠劑由下述三種方法制備(1)芳香胺類化合物3與分子式為w的化合物按l:l2在醇、十氫萘或六氟苯中加熱至溶解，待冷卻至室溫后，得到凝膠，其中R^H或Qd2的垸基；(2)芳香醛類化合物4與分子式為^^"2的化合物按1:1~2在醇、十氫萘或六氟苯中加熱至溶解，待冷卻至室溫后，得到凝膠，其中R^C廣d2的烷基;所述的芳香胺類化合物3或芳香醛類化合物4具有如下結(jié)構(gòu)式或(3)將權(quán)利要求8所述含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類化合物加入C4C8的醇、六氟苯或十氫萘溶劑中，加熱至溶解，冷卻至室溫形成凝膠。全文摘要本發(fā)明涉及一類含有膽固醇結(jié)構(gòu)的亞胺類凝膠的制備方法和性能測(cè)試。從自然界含量豐富的膽固醇和簡(jiǎn)單芳香衍生物出發(fā)，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的合成即可得到凝膠的前體。本方法涉及的凝膠前體單獨(dú)不可以在正丁醇等有機(jī)溶劑中形成凝膠，而僅當(dāng)將前體簡(jiǎn)單混合，加熱溶解于正丁醇等有機(jī)溶劑后冷卻，才可得到穩(wěn)定的凝膠。本發(fā)明涉及的化合物可以用于動(dòng)態(tài)凝膠的開(kāi)發(fā)，以獲得智能響應(yīng)型的凝膠材料。文檔編號(hào)C09K3/00GK101302240SQ20081004038公開(kāi)日2008年11月12日申請(qǐng)日期2008年7月9日優(yōu)先權(quán)日2008年7月9日發(fā)明者王貴濤,黎占亭申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所