專利名稱：改善及抑制藥物苦味的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制藥物苦味的組合物，該組合物主要由口服苦味藥物與可藥用的高分子輔料經(jīng)溶劑溶解后干燥而成。此外，本發(fā)明還涉及制備該組合物的方法。
很多合成半合成的藥品，天然藥物及部分功能性食品都有苦味，并且很多苦味在服藥后數(shù)十分鐘仍感覺明顯。多數(shù)小兒及口服苦味易反胃的成人不適于苦味，迫切希望能解決藥物苦味問題。
抑制苦味的方法通常是用甜味劑、香精或添加檸檬酸等方法，也有將苦味藥物微囊化，如采用胃溶性包衣技術(shù)，還有采用添加酸性磷脂單酸甘油脂，葡萄糖酸，堿土金屬氧化物等方法。上述方法對一些苦味較輕的藥物掩蓋效果較好，但對一些苦味很強(qiáng)的藥物如羅紅霉素，阿奇霉素等，效果不夠理想。
作為改善及抑制苦味的方法，修飾味覺感受組織的物質(zhì)已有報道，例如蘿摩科植物葉中所含的森林匙羹藤酸和棗樹葉中所含的棗堿對苦味有抑制作用；以山欖科植物中的奇異果素和仙茅科植物中的瀉果素含入口中后飲水會感覺到甜味(《化學(xué)與物理》，第27卷，第六號，350-352頁；1989年6月25日發(fā)行，日本農(nóng)藝化學(xué)會編)。但因這些物質(zhì)存在分離提純，化學(xué)穩(wěn)定性、價格及質(zhì)量等方面的問題而難以大量使用。
本發(fā)明人在研究羅紅霉素苦味時，意外發(fā)現(xiàn)聚丙烯酸樹脂IV與藥物在乙醇中混合溶解，揮干溶劑后得到了幾乎不苦的羅紅霉素組合物，該組合物與羅紅霉素相比苦味明顯降低。根據(jù)聚丙烯酸樹脂IV為高分子化合物的特征，我們試驗(yàn)其它脂溶性的高分子化合物和其它苦味藥物形成組合物時，也能得相同效果。該組合物經(jīng)粉碎，加入其它輔料粉末，可制成干混懸劑，顆粒劑，片劑等口服制劑。新制劑經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼{(diào)味處理，口服時沒有苦味。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種制備減少藥物苦味的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種掩蓋了苦味的固體制劑如干混懸劑，顆粒劑，片劑等。
本發(fā)明用于減少苦味的組合物主要由含有苦味的藥物和藥用高分子輔料經(jīng)溶解干燥而成；根據(jù)需要，在干燥前或者干燥后可加入適量的苦味消除協(xié)同劑，如堿土金屬氧化物，醛糖酸，酸性磷酸等化合物。含有苦味的藥物主要包括(但不局限于)羅紅霉素，阿奇霉素，紅霉素，左氧氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，醋氨酚，α-氨基芐青霉素，氯屈半通，西咪替丁，右甲嗎南，布洛芬，雷尼替丁，保泰松，螺內(nèi)酯以及這些藥物可能形成的無機(jī)鹽，有機(jī)鹽及含水化合物等。也可以是復(fù)合藥物或天然植物提取物。高分子輔料主要包括(但不局限于)聚丙烯酸樹脂IV，乙基纖維素，聚乙烯縮二醛二乙氨醋酸酯，羥丙基二丁基醋酸纖維素醚，苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，聚乙烯鄰苯二醋酸酯(PVAP)，馬來酸，Eudragit E，Eudragit L，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物等，此外在這些高分子化合物與藥物組合物溶劑揮發(fā)前后可加入苦味消除協(xié)同劑，例如溶劑揮干前，可加入堿土金屬氧化物和堿土金屬氫氧化物，如MgO，CaO，Ca(OH)2等。溶劑揮干后(干燥后)及制備制劑時也可以加入(但不局限于)聚羧酸，醛糖酸及可藥用的鹽，酸性磷脂，溶血磷脂，蛋白質(zhì)與類脂結(jié)合體，單酸甘油酯，甘油二脂與聚羧酸的酯及其鹽等。以上化合物可以單獨(dú)加入也可以幾個組合后加入。
上述藥用高分子輔料與苦味藥物形成組合物的主要比為0.25-10，其中較優(yōu)的重量比為0.5-1。例如制備羅紅霉素干混懸劑，取羅紅霉素原料100g，乙醇溶解后加100g聚丙烯酸樹脂溶解，減壓干燥，粉碎可得羅紅霉素組合物。不同品種的藥物，其重量比也有不同，在達(dá)到掩蓋苦味效果的前提下，一般藥用高分子輔料加入量越少越好，以降低成本及工藝的難度。在組合物干燥前加入堿土金屬氧化物等物質(zhì)的重量比例一般為0.1-4(與藥物重量比，以下同)，例如在上述羅紅霉素組合物干燥前，可加入25g MgO，攪拌均勻，干燥即得。在組合物干燥后加入堿土金屬氧化物，檸檬酸，醛糖酸，酸性磷脂等化合物重量比一般為0.01-60。例如，制備阿奇霉素顆粒劑取阿奇霉素200g，加乙醇溶解，加乙基纖維素150g使溶解，干燥，加入10g葡萄糖醛酸，混合均勻，即得。
制備上述組合物的方法通常為取定量苦味藥物，加脂溶性有機(jī)溶劑使完全溶解，加一定量藥用高分子輔料溶解，攪拌均勻，常壓或減壓干燥，粉碎，過篩，即得。上述脂溶性有機(jī)溶劑包括(不局限于)甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、醋酸乙酯、正己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、等脂溶性溶劑。主要以對藥物及藥用高分子輔料溶解度大，低毒，低殘留，較低沸點(diǎn)為首選，也可以選二種或二種以上的混合溶劑。溶劑溶解順序也可以先溶解高分子化合物，再溶解苦味藥物。有時這樣可節(jié)省溶劑用量，縮短溶解時間。在溶解液干燥前后，均可以添加適量的堿土金屬化合物，葡萄糖醛酸等化合物，以減少藥物的苦味。
本發(fā)明的藥物組合可以制成口服或咀嚼服用的制劑，如膠囊劑，丸劑，散劑，片劑，錠劑，也可以制成加水沖服的制劑，如干混懸劑，顆粒劑，細(xì)粉劑等。除上述組合物外，制備這些制劑，還可以根據(jù)不同劑型選擇加入稀釋劑，填充劑，賦形劑，粘合劑，崩解劑，抗氧劑，增香劑，增稠劑，調(diào)味劑，著色劑，掩蔽劑等。在制劑工藝過程中所用的制藥機(jī)械有干燥箱，減壓干燥箱，粉碎機(jī)，制粒機(jī)，混合機(jī)等常用制藥機(jī)械。
本發(fā)明組合物可用于治療有細(xì)菌感染的哺乳動物的治療，該方法包括將抗菌有效量的上述藥物組合物對哺乳動物給藥。為了使苦味消失，上述稀釋劑可選用天然甜味劑如蔗糖，果糖，葡萄糖，甘醇酸鈉以及其他單糖和二糖，也可選擇人工合成的甜味劑如天冬酰羥氨酸甲酯，糖精，環(huán)己基氨基磺酸酯，以及天冬酰羥氨酸甲酯與糖精的混合物作為調(diào)味劑。除此之外，常用的稀釋劑還有右旋山梨糖醇，乳糖，甘露糖醇，蔗糖-糊精共結(jié)晶物，蔗糖-轉(zhuǎn)化糖復(fù)合物，蔗糖轉(zhuǎn)化糖聚合物，淀粉-糖類混合物，氯化鉀，氯化鈉，磷酸鹽，明膠，淀粉，天然或合成的纖維素衍生物如甲基纖維素，丙基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，硅酸，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸，硬脂酸鎂等。在稀釋劑甜味不夠等情況下，制劑處方中也常常選用天然甜味劑及合成甜味劑作調(diào)味用。一般甜味劑占處方量的0.02％-95％。例如制備羅紅霉素干混懸劑(3g/袋)，每袋加稀釋劑蔗糖(兼甜味劑)2.7g，占處方量90％。制備羅紅霉素咀嚼片(0.25g/片)，每片加天冬酰苯丙氨酸甲酯約0.05mg，約占片重的0.02％。
本發(fā)明組合物在制成干混懸劑時，其常用的助懸劑有羥丙基甲基纖維素，羥乙基淀粉鈉，西黃芪膠，阿拉伯膠，羥乙基纖維素，卡波姆，卡波樹脂，微粉硅膠，甲基纖維素，羥乙基淀粉鈉，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，乙基羥乙基纖維素，甲殼素，甲殼糖，白陶土，田菁膠，他拉膠，印度膠，紅藻膠，紅賽拉膠，羅望膠，果膠，刺梧桐膠，海藻膠，海藻酸丙二醇酯，海藻酸鈉，海藻酸鉀，海藻酸胺，硅酸鎂鋁，淀粉甘醇酸鈉，菌核葡萄糖，葡聚糖硬脂明膠鋁，雙硬脂酸鋁，瓊脂，普魯藍(lán)，乙?；蒸斔{(lán)，微生物藻酸鹽，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯醇，聚乙烯甲基醚，聚丙烯酸鈉，聚丙烯酸，聚維酮，槐豆膠等，助懸劑用量一般為0.1-20％。
本發(fā)明組合物制備干混懸劑，咀嚼片等制劑時常添加食用香精以增加香味，常用的香精有(但不限于)櫻桃，草莓，葡萄，奶油，香草，巧克力，咖啡，留蘭香，可樂果，椰子，蘋果，桔子等香精。以上香精可以單獨(dú)使用，也可以組合使用。一般來說，食用香精的用量可占藥物劑量的0-10％。
本發(fā)明組合物制備片劑時所用粘合劑可為常用已知的粘合劑，如蒸餾水，淀粉漿，預(yù)膠化淀粉，糖漿，液化葡萄糖，怡糖，阿拉伯膠，西黃芪膠，明膠，桃膠，果膠，海藻膠及其鹽，明膠，維根(膠體硅酸鋁鎂)，幾阿膠，甲基纖維素，羥甲基纖維素鈉，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚乙烯氧化偶氮酮等。所用崩解劑可為常用已知的崩解劑，如淀粉，羧甲基淀粉鈉，淀粉羥基丙酸酯，羥丙基淀粉復(fù)合物，低取代羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸鈉，海藻酸鈣銨，表面活性-崩解輔助劑。組合物制備泡騰片時，其崩解劑為有機(jī)酸和碳酸氫鹽混合物，其中有機(jī)酸為枸櫞酸，酒石酸，蘋果酸，富馬酸，酸酐，酸的鹽類如磷酸二氫鈉，焦磷酸二氫二鈉，碳酸鹽類主要有碳酸氫鈉，碳酸鈉，甘氨酸碳酸鈉，倍半碳酸鈉等，制備片劑時所用潤滑劑，抗粘劑，助流劑可為常用已知的種類如硬脂酸，硬脂酸鎂，聚乙二醇4000，聚乙二醇8000，聚四氟乙烯，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，精制氫化植物油，十二烷基硫酸鎂，十二烷基硫酸鈉，滑石粉，苯甲酸鈉，己二酸，延胡索酸等。
制備苦味藥物組合物以及由組合物制成一定的制劑的方法很簡單，具體的操作為首先取一定量的藥物，加入適量脂溶性溶劑(如乙醇、丙酮等)微熱使溶解，再加入適量的藥用高分子輔料，加熱使溶解成稠狀物，取出攤薄至烘布或烘盤上，常壓或減壓干燥。干燥溫度根據(jù)溶劑沸點(diǎn)不同而異，一般為50-100℃，減壓干燥時溫度可適當(dāng)降低，對部分熱穩(wěn)定性好的藥物超過100℃干燥也可以考慮。稠狀物干燥時也可以考慮二步干燥法，即至組合物大部分溶劑揮發(fā)時取出，冷卻，粉碎成粗粉或中粉，再置烘箱中干燥。這樣可縮短干燥時間。干燥后粉碎，過篩，測定含量，得備用組合物。以組合物制備不同的劑型均可采用已知公開技術(shù)。例如在制備干混懸劑時，取備用組合物適量，加助懸劑，稀釋劑，調(diào)味劑，香精劑等混合均勻，測定含量，計算裝量，包裝即得。具體品種見實(shí)施例4。制備普通片劑時，取備用組合物，如稀釋劑，粘合劑，崩解劑，助溶劑，制粒，干燥，整粒，混合均勻，測定含量，壓片，即得。具體品種見實(shí)施例5。制備普通顆粒劑時，取備用組合物，如稀釋劑，加粘合劑制成顆粒，整粒，混合均勻，測定含量，包裝即得。
取實(shí)施例5成品6袋(阿奇霉素干混懸劑)，照中國藥典2000年版二部附XL第二法測定，以稀鹽酸作為溶出介質(zhì)，采用比色法測定5、10、25、40分鐘的溶出度，與上市的阿齊霉素干混懸劑(希舒美，大連輝瑞制藥有限公司)作比較，結(jié)果見表1。
表1 阿齊霉素干混懸劑與上市產(chǎn)品希舒美(阿齊霉素干混懸劑)平均溶出度(n＝6)
從表1可見本專利產(chǎn)品的溶出度與上市產(chǎn)品基本一致。對產(chǎn)品進(jìn)行沉降體積比、含量等測定，結(jié)果符合中國藥典2000版二部附錄干混懸劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。本品味甜，無苦味，口感優(yōu)于上市產(chǎn)品。
對組合物制成的片劑，顆粒劑進(jìn)行含量測定，并按中國藥典2000版二部附錄片劑及顆粒劑項(xiàng)下進(jìn)行其它項(xiàng)目測定，結(jié)果均符合規(guī)定。
實(shí)施例1取羅紅霉素100g，加乙醇200ml微熱使溶解，加聚丙烯酸樹脂IV 100g微熱使完全溶解，取出涂于烘布上，75℃減壓干燥4小時，冷卻，取出粉碎，過80目篩，即得羅紅霉素組合物。
實(shí)施例2取阿齊霉素100g，加丙酮200ml使溶解，加乙基纖維素，加熱使溶解，加20g MgO，拌勻，取出涂于烘盤，60℃減壓干燥4小時，冷卻，取出，粉碎，過80目篩，即得阿齊霉素組合物。
實(shí)施例3取紅霉素10g至50ml燒杯中，加甲醇20ml溶解，加Eudrgit L100 10g使溶解，連同燒杯置85℃烘箱中干燥，取出，加葡萄糖醛酸1.0g，MgO 2g，混合均勻，即得紅霉素組合物。
實(shí)施例4取實(shí)施例1羅紅霉素組合物106g(經(jīng)效價測定，相當(dāng)于含50g羅紅霉素)，加小蘇打10g，阿拉伯膠150g，蔗糖2730g，草莓香精5g，混合均勻，包裝，即得羅紅霉素干混懸劑(50mg/袋)。
實(shí)施例5
取實(shí)施例2阿齊霉素組合物105g(相當(dāng)于含阿齊霉素50g)，加蔗糖825g混勻；取羧甲基纖維鈉70g，加入組合物-蔗糖混合物，過20目篩，混合均勻，即得阿齊霉素干混懸劑(100mg/袋)。
實(shí)施例6取實(shí)施例1組合物53g(相當(dāng)于25g羅紅霉素)，加微晶纖維素10g，羧甲基淀粉鈉10g，聚維酮5g，硬脂酸鎂0.5g，混合均勻，加5％CMC-Na制粒，干燥，20目整粒，混合均勻，計算片重，壓片，即得羅紅霉素片(50mg/片)。
實(shí)施例7取實(shí)施例3組合物19.5g，加蔗糖140g，用0.3％羧甲基纖維素鈉溶液制粒，干燥，20目整粒，混合均勻，包裝，制得紅霉素顆粒(125mg/袋)。
權(quán)利要求
1.一種抑制或減少苦味的方法，該方法包括藥物與高分子輔料溶于溶劑中，揮于溶劑，得到藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法中，其中藥物和輔料均能溶于同一種溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法中，其中所述的藥物和高分子輔料在脂溶性溶劑較易溶解。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法中，其中藥物可以是羅紅霉素，阿奇霉素，紅霉素，左氧氟沙星，環(huán)丙沙星，α-氨基芐青霉素，氯屈半通，西咪替丁，布洛芬，雷尼替丁，螺內(nèi)脂，保泰松。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中高分子輔料可以是聚丙烯樹脂IV，乙基纖維素，Eudragit E，Eudragit L，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯縮二酸二乙胺醋酸酯，羥丙基二丁基醋酸纖維素醚，苯二甲酸醋酸纖維素，聚乙烯鄰苯二醋酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的“揮干溶劑”前后，可加入苦味消除協(xié)同劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中苦味消除協(xié)同劑包括堿土金屬氧化物，堿土金屬氫氧化物，糖醛酸，酸性磷脂，溶血磷，蛋白質(zhì)與類脂結(jié)合體，單酸甘油酯，甘油二酯及聚羧酸酯及其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6和7所述的方法，其中加入苦味消除協(xié)調(diào)劑可以單獨(dú)加入也可以幾個組合后加入。
9.一種改善或減少口服藥物苦味的制劑含有權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述方法。
全文摘要
一種抑制或減少苦味的方法，該方法包括藥物與高分子輔料溶于溶劑中，揮干溶劑，得到藥物組合物。該組合物經(jīng)粉碎，加不同輔料及調(diào)味劑可制成不同口服劑型。制劑口服或者加水沖服，苦感減少或無苦味。
文檔編號A61K9/00GK1526449SQ0310694
公開日2004年9月8日 申請日期2003年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月6日
發(fā)明者饒品昌 申請人:上海現(xiàn)代浦東藥廠有限公司