專(zhuān)利名稱(chēng)：Gaba－類(lèi)固醇拮抗劑及其治療cns障礙的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與GABA-類(lèi)固醇相關(guān)和/或誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的治療、緩解或預(yù)防，尤其涉及用于該目的的特定類(lèi)固醇化合物，用于制備所述治療藥物的用途，以及涉及其使用的治療方法。
背景技術(shù)：
已知為孕烷醇酮化合物的孕烯醇酮、孕酮、脫氧皮質(zhì)酮、可的松及皮質(zhì)醇的性激素和應(yīng)激激素代謝物；以及睪酮、雄烯二酮及脫氫表雄酮的代謝物一直以來(lái)都是各種研究的對(duì)象，這至少在一定程度上說(shuō)明了它們?cè)诓溉閯?dòng)物神經(jīng)學(xué)信號(hào)系統(tǒng)中所起的作用。
在本申請(qǐng)所關(guān)注的誘導(dǎo)CNS癥狀和障礙的類(lèi)固醇都具有結(jié)構(gòu)相似性，含有3α-羥基基團(tuán)，5α或5β孕烷類(lèi)固醇主體，和在17位、20位或21位上的酮基或羥基基團(tuán)。
含有3α-羥基-5α/β孕烷-20-酮/醇或3α-羥基-5α/β-雄烷-17酮/醇的類(lèi)固醇已被證實(shí)是γ-氨基丁酸(A)受體(GABA-A)重要的特異增強(qiáng)劑。它們與GABA-A受體結(jié)合并通過(guò)增強(qiáng)GABA對(duì)GABA-A受體開(kāi)放頻率和開(kāi)放持續(xù)時(shí)間的作用發(fā)揮作用。該作用與苯二氮類(lèi)和巴比妥鹽的相似。然而所述類(lèi)固醇化合物的結(jié)合位點(diǎn)與這兩類(lèi)化合物的不同。表1中給出所述GABA增強(qiáng)型類(lèi)固醇的例子及其ChemicalAbstracts Registry/Chicago Academy of Science(CAS)編號(hào)。
由于目前類(lèi)固醇的命名方法還不完全一致，因此本申請(qǐng)將通篇采用由國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)制定的命名法。
表1.GABA-類(lèi)固醇的命名
*沒(méi)有建立CAS編號(hào)上述中的一些類(lèi)固醇已被證實(shí)在高藥理學(xué)劑量下具有誘導(dǎo)麻醉的作用。它們還可被用作鎮(zhèn)癇藥或催眠藥使用。上述中的一些化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還被證實(shí)具有抗焦慮作用。但是高濃度或高劑量對(duì)于實(shí)現(xiàn)上述這些作用是必需的。另外，它們表現(xiàn)為急性作用。
至于上述這些化合物的直接CNS作用，與苯二氮類(lèi)和巴比妥鹽類(lèi)相似。然而，它們同樣也具有與苯二氮類(lèi)和巴比妥鹽類(lèi)通常相關(guān)的不良作用。內(nèi)源性3α-羥基-孕烷-20-酮-類(lèi)固醇或3α-羥基-雄烷-類(lèi)固醇的不良作用是由這些類(lèi)固醇誘導(dǎo)的陰性CNS作用的基礎(chǔ)。由于3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇和3α-羥基-雄烷-類(lèi)固醇是內(nèi)源產(chǎn)生的并是其中一些為生命要素的類(lèi)固醇激素的代謝物，它們的產(chǎn)生是無(wú)法輕易阻斷的。這些類(lèi)固醇在月經(jīng)周期的黃體期的幾天到幾周的時(shí)間里大量生成，也就是該過(guò)程發(fā)生于妊娠和緊張的期間，卵子從成熟卵泡釋放之后。上述類(lèi)固醇也在腦部生成。
3α-羥基-類(lèi)固醇引起的疾病由內(nèi)源性3α-羥基5α-類(lèi)固醇或3α-羥基5β-類(lèi)固醇對(duì)GABA-A受體的作用導(dǎo)致的障礙被充分的描述和被人熟知。還已知3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇在其暴露后能夠誘導(dǎo)對(duì)自身和其他相似物的耐受性，和發(fā)生在3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇戒除時(shí)的戒斷綜合征?？傊ㄟ^(guò)以上現(xiàn)在已知的3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇引發(fā)CNS障礙，描述了三個(gè)可能的作用機(jī)理a)直接作用，b)誘導(dǎo)耐受，和c)戒斷作用。這些機(jī)理將在下文中進(jìn)一步闡述。
a)直接作用已經(jīng)確認(rèn)3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇能直接引起CNS功能的抑制。由3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇直接作用導(dǎo)致的癥狀實(shí)例有鎮(zhèn)靜、疲倦、記憶障礙、學(xué)習(xí)障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙、笨拙、胃口增加和對(duì)食物的強(qiáng)烈欲望、情緒消極如緊張、易怒和抑郁，這些都是月經(jīng)前焦慮障礙、經(jīng)前綜合征和癲癇小發(fā)作惡化的主要癥狀。這些直接作用實(shí)例也可分為鎮(zhèn)靜和麻醉作用；運(yùn)動(dòng)功能障礙；對(duì)認(rèn)知功能、記憶和學(xué)習(xí)的影響；癲癇小發(fā)作惡化；經(jīng)前綜合征；情緒改變；引發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物焦慮；攝食過(guò)量和食欲增加；對(duì)食物的強(qiáng)烈欲望等。
b)耐受性持續(xù)和長(zhǎng)時(shí)間暴露3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇導(dǎo)致GABA-A受體系統(tǒng)發(fā)生功能障礙。耐受性發(fā)展，并且所述耐受性是最終導(dǎo)致壓力敏感、注意力集中困難和沖動(dòng)失控與抑郁的一個(gè)過(guò)程中的初始階段。3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇的作用已被證實(shí)是增強(qiáng)藥物依賴(lài)性的因素。這一直以來(lái)是大量研究的焦點(diǎn)。迄今為止以下的題目已成為主要的研究課題在長(zhǎng)期分泌大量3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇后向下調(diào)節(jié)和降低GABA功能；在PMS期間降低苯二氮和3α-羥基-5β-類(lèi)固醇敏感性；和依賴(lài)性誘導(dǎo)。
c)戒斷癥狀持續(xù)但較短時(shí)間暴露3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇導(dǎo)致這種暴露終止時(shí)發(fā)生戒斷作用。舉一個(gè)自然的例子，這種現(xiàn)象發(fā)生在行經(jīng)期間，當(dāng)由卵巢黃體產(chǎn)生3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇中斷時(shí)。這種戒斷現(xiàn)象也發(fā)生在生產(chǎn)之后(產(chǎn)后)，當(dāng)由胎盤(pán)產(chǎn)生的3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇中斷后。還發(fā)現(xiàn)緊張階段結(jié)束時(shí)存在相同的現(xiàn)象，例如，工作有關(guān)的壓力在周末中斷時(shí)。作為對(duì)壓力的反應(yīng)，腎上腺分泌3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇。當(dāng)這種分泌被中斷時(shí)，戒斷癥狀可能發(fā)生。
受戒斷現(xiàn)象影響的病癥實(shí)例是局部性癲癇，此處患者的癲癇病灶在大腦皮層，惡化發(fā)生在行經(jīng)期間的戒斷時(shí)期。這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“月經(jīng)性癲癇”。其他的例子有與月經(jīng)相關(guān)的偏頭痛、與壓力相關(guān)的偏頭痛和產(chǎn)后情緒改變。相似的癥狀和情形發(fā)生于用類(lèi)固醇激素如作為口服避孕藥和絕經(jīng)后激素替代治療的治療期間，類(lèi)固醇治療炎癥性疾病和在攝取合成代謝/雄性激素類(lèi)固醇期間。該機(jī)理類(lèi)似于直接作用、耐受性產(chǎn)生和戒斷。
γ-氨基丁酸(GABA)過(guò)度刺激引起的病癥GABA自身的高刺激在一定情況下認(rèn)為抑制學(xué)習(xí)和記憶功能。GABA的過(guò)量產(chǎn)生將損壞短期學(xué)習(xí)和記憶功能。這是臨床相關(guān)的，特別是在老年人中。在這種情況下，對(duì)抗GABA的作用是有益的，并且具有治療記憶障礙的潛在用途。然而，如果GABA拮抗作用太強(qiáng)，對(duì)患者是危險(xiǎn)的，例如，通過(guò)引發(fā)驚厥。因此，發(fā)現(xiàn)特殊的具有選擇性阻斷GABA類(lèi)固醇誘導(dǎo)條件的拮抗劑，和同樣可在GABA-A受體中影響GABA活性氯離子流出但卻內(nèi)源性不完全阻斷GABA-A受體的拮抗劑非常重要。
本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)主要拮抗GABA自身作用的物質(zhì)和其他主要影響GABA-A受體上GABA類(lèi)固醇作用的物質(zhì)。辨別這些作用非常重要，就像GABA類(lèi)固醇作用拮抗劑顯示在其它情況下而不是直接局部對(duì)抗GABA自身作用。
現(xiàn)在，阿爾茨海默氏病(AD)和輕度認(rèn)知損傷(MCI)的治療還遠(yuǎn)沒(méi)有實(shí)現(xiàn)，沒(méi)有預(yù)防或有效的治療。GABA受體激動(dòng)劑類(lèi)似于GABA類(lèi)固醇、苯并二氮和酒精的因素是引起失憶、GABA-A受體的大腦區(qū)域最受AD影響、強(qiáng)調(diào)GABA-A受體作為AD和MCI中潛在的治療靶點(diǎn)。與引起失憶的GABA受體激動(dòng)劑相對(duì)照，反向激動(dòng)劑和拮抗劑將消弱GABA-A受體的功能。在學(xué)習(xí)和記憶動(dòng)物模型中，GABA類(lèi)固醇拮抗劑和GABA拮抗劑已經(jīng)顯示出提高的能力。不幸的是，非選擇性和完全阻斷配體同樣引起驚厥。因此，需要一種部分好選擇性阻斷劑(Maubach，K.，GABA-A受體亞型選擇性識(shí)別增強(qiáng)劑，Curr.Drug Targets CNS Neurol Disord.2003(2)233-239)?，F(xiàn)有可購(gòu)的識(shí)別增強(qiáng)劑最小劑量具有顯著的不良作用，并需要本發(fā)明所提供的新的物質(zhì)。
現(xiàn)有技術(shù)據(jù)本發(fā)明人所知，在此之前尚未公開(kāi)選擇性抑制GABA類(lèi)固醇作用或主要抑制GABA-A受體上GABA作用的類(lèi)固醇物質(zhì)?，F(xiàn)有技術(shù)僅描述了所有GABA類(lèi)固醇作用的普通效果。
Prince和Simmons(神經(jīng)藥理學(xué)，Vol.32，no.1，pp.59-63，1993)使用了雄性大鼠全腦的膜部分構(gòu)成的模型。在全腦勻漿的亞部分里，作者利用結(jié)合苯二氮、3H-氟硝西泮作為類(lèi)固醇作用模型和改變GABA-A受體構(gòu)象。該試驗(yàn)被用作GABA-A受體變構(gòu)調(diào)節(jié)的指示。在GABA-刺激下，氟硝西泮(FNZ)結(jié)合改變和氯離子流量之間的關(guān)系是不確定的并且不能將結(jié)合的改變看作是氯離子通過(guò)GABA-受體流量改變或GABA-A受體機(jī)能改變的證據(jù)。氯離子流量的改變是重要的作用。
所述核心問(wèn)題，即是否在FNZ-結(jié)合改變和神經(jīng)細(xì)胞興奮性之間存在關(guān)系，還不清楚并且該結(jié)論不能從FNZ-結(jié)合的結(jié)果得到。FNZ-結(jié)合性質(zhì)的改變或結(jié)合性質(zhì)沒(méi)有改變并不意味著神經(jīng)活性或GABA-A介導(dǎo)的氯離子流量改變或沒(méi)有改變。
眾所周知GABA-A受體包含幾個(gè)亞單位，所述亞單位可通過(guò)多種方式結(jié)合。有趣的是，某些結(jié)合缺乏類(lèi)固醇識(shí)別位點(diǎn)。還已知類(lèi)固醇對(duì)引起驚厥的物質(zhì)TBPS(叔丁基二環(huán)磷硫代硫酸鹽-t-butylbicyclo-phosphorothionate)結(jié)合的作用在大腦的不同區(qū)域是不一樣的。另外，已知TBPS的結(jié)合隨雌性大鼠發(fā)情周期變化。當(dāng)然這些與發(fā)情周期有關(guān)的改變?cè)赑rince和Simmons(上述)研究中使用的雄性大鼠身上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。
U.S.5,232,917(Bolger等人)和U.S.5,939,545(Upasani等人)公開(kāi)了許多3α-羥基類(lèi)固醇。這些專(zhuān)利都涉及GABA-A受體的拮抗調(diào)節(jié)。換句話說(shuō)，這些專(zhuān)利集中在3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇的苯二氮樣作用。所有作為GABA-A受體調(diào)節(jié)劑的類(lèi)固醇具有相同的特性，即一個(gè)3α-羥基結(jié)構(gòu)。在這些文件中提及的3α-羥基類(lèi)固醇僅作為對(duì)照，用以說(shuō)明3α-羥基類(lèi)固醇是特殊的。只具有3α-羥基結(jié)構(gòu)的類(lèi)固醇不具有GABA-A受體調(diào)控作用。在所有顯示有效的GABA-A受體調(diào)控作用的例子中，該類(lèi)固醇具有3α-羥基基團(tuán)。
WO 99/45931(Bckstrm & Wang)公開(kāi)了一種特定類(lèi)固醇的拮抗作用，命名為3β-羥基-5α-孕烷-20-酮，但關(guān)于其他3β-羥基類(lèi)固醇是沒(méi)有記載的。
首次由Wang等人(Wang M.D.，Bckstrm T.和Landgren(2000)The inhibitory effects of allopregnanolone and pregnanolone on thepopulation spike，evoked in the rat hippocampal CA1 stratum pyramidalein vitro，can be blocked selectively by epiallopregnanolone。Acta PhysiolScand 169，333-341)公開(kāi)了3β-羥基-5α-孕烷-20-酮對(duì)3α-羥基-5α/β-孕烷-20-酮的拮抗作用。在該文章中，描述了3β-羥基-5α-孕烷-20-酮對(duì)兩種3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇的劑量依賴(lài)性拮抗作用。
WO 03/059357(Bckstrm等人)公開(kāi)了在CNS障礙的治療中孕烷類(lèi)固醇的用途。該文件沒(méi)有涉及有效的抑制GABA類(lèi)固醇作用或?qū)ABA本身作用的可能性。
由Wang等人(Mingde Wang、Yejun He、Lawrence N.Eisenman、Christopher Fields、Chun-Min Zeng、Ann Benz、Tao Fu、ErikZorumski、Joe Henry Steinbach、Douglas F.Covey、Charles F.Zorumski、和Steven Mennerick。3β-羥基孕烷類(lèi)固醇是孕烯醇酮硫酸鹽樣GABAA受體拮抗劑。神經(jīng)科學(xué)期刊，May 1，2002，22(9)3366-3375)公開(kāi)了3β類(lèi)固醇也可對(duì)GABA自身作用起作用。在該文章中，作者描述了GABA-A受體的最大刺激由GABA引起時(shí)，特定的3β-羥基孕烷類(lèi)固醇能抑制GABA自身作用。但是上述特定3β-羥基孕烷類(lèi)固醇將主要通過(guò)GABA控制的氯離子流量抑制GABA類(lèi)固醇作用，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他類(lèi)固醇也可抑制GABA自身作用。
目前仍然需要尋找具有較低GABA抑制作用的3α-羥基-孕烷類(lèi)固醇作用的特異性拮抗劑，并尋找GABA作用的部分拮抗劑，該化合物要求在生理學(xué)上是安全和適宜藥學(xué)使用的，另外要求其適用于生理學(xué)上可接受的劑量。
因而本發(fā)明的一個(gè)目的在于鑒定上述具有GABA-類(lèi)固醇拮抗作用和GABA本身的部分拮抗作用的特異性阻斷劑，并制造出有效的治療、緩解或預(yù)防與類(lèi)固醇有關(guān)的和/或由類(lèi)固醇引發(fā)的CNS障礙的新的藥物和方法。
通過(guò)理解說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例和權(quán)利要求書(shū)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以清楚本發(fā)明的進(jìn)一步目的、其相關(guān)技術(shù)方案及其優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在3β位有以羥基形式存在的氫供體，且另外在20位有羥基的類(lèi)固醇化合物，具有令人吃驚的作為3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇作用的有效阻斷劑的功能，但是抗GABA本身活性最低。因此其可作為預(yù)防和/或治療與類(lèi)固醇有關(guān)或類(lèi)固醇誘導(dǎo)的CNS障礙的治療物質(zhì)的應(yīng)用。
而且，本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，在3位或在3、20和21位具有乙酸酯基團(tuán)的孕烷類(lèi)固醇，能部分抑制GABA自身對(duì)于GABA介導(dǎo)的氯離子流量的作用。因此，其可作為治療物質(zhì)應(yīng)用，例如預(yù)防和/或治療其中GABA功能自身被過(guò)度刺激的病癥，就像在阿爾茨海默氏病癥中。
本發(fā)明人提出四(4)種化合物，其呈現(xiàn)出對(duì)GABA作用的低拮抗作用，但是具有抗3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇(GABA-類(lèi)固醇)作用的顯著作用，用于預(yù)防和治療與類(lèi)固醇有關(guān)或類(lèi)固醇誘導(dǎo)的CNS障礙和用于制備用于該目的的藥物，命名為5α-孕烷-3β，20β-二醇；5β-孕烷-3β，20α-二醇；5α-孕烷-3β，20α-二醇；5β-孕烷-3β，20β-二醇(參見(jiàn)表2)。
表2.在本發(fā)明中測(cè)試的，具有拮抗3α-羥基-5α-孕烷-20-酮增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的氯離子流量，但具有低的GABA拮抗作用的3β-羥基-5α/β-孕烷類(lèi)固醇的目錄列表。
*所述物質(zhì)來(lái)自Steraloids公司，USA和Sigma化學(xué)公司。
此外，本發(fā)明人提出十(10)種化合物，呈現(xiàn)出抗GABA作用的部分拮抗作用，用于預(yù)防和/或治療由GABA過(guò)度刺激引起的病癥以及由此誘導(dǎo)的CNS障礙，和用于制備用于該目的的藥物，命名為5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5β-孕烷-3β-醇-20-酮；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20α-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮21乙酸酯(參見(jiàn)表3)。
本發(fā)明的一個(gè)方面是上述化合物作為抗3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇作用和GABA作用的阻斷物質(zhì)的治療用途。而且，根據(jù)在此引入的附加權(quán)利要求作為參考，提議的用于藥物制備的這些物質(zhì)，治療多種特定的與類(lèi)固醇有關(guān)或類(lèi)固醇誘導(dǎo)的CNS障礙和在治療方法中的應(yīng)用。
表3.本發(fā)明測(cè)試的具有高GABA拮抗作用的3β-羥基-5α/β-孕烷類(lèi)固醇的目錄列表
*所述物質(zhì)來(lái)自Steraloids公司，USA和Sigma化學(xué)公司。
附圖簡(jiǎn)述本發(fā)明將在下面的描述和例子中更詳細(xì)的說(shuō)明，在此引入表格說(shuō)明和附圖。其中

圖1顯示，在Xenopus lavies卵母細(xì)胞中表達(dá)的重組GABA受體(α1，β2，γ2L)中，最大GABA介導(dǎo)氯離子流量(30μM GABA)抑制與3α-羥基-5α-孕烷-20-酮增強(qiáng)的GABA介導(dǎo)的氯離子流量抑制之間的關(guān)系。數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)注用產(chǎn)品序號(hào)標(biāo)記，但是，與全名相關(guān)的序號(hào)顯示于表2和3中。黑色的叉號(hào)(X)突出顯示了抑制3α-羥基-5α-孕烷-20-酮(3μM)所增強(qiáng)的GABA(3μM)反應(yīng)的類(lèi)固醇拮抗劑。黑色的點(diǎn)(·)突出顯示了抑制直接GABA反應(yīng)(30μM)和3α-羥基-5α-孕烷-20-酮(3μM)增強(qiáng)的GABA反應(yīng)的類(lèi)固醇拮抗劑。
圖2顯示，在Xenopus lavies卵母細(xì)胞中表達(dá)的重組GABA受體(α1，β2，γ2L)中，3α-羥基-5α-孕烷-20-酮增強(qiáng)的GABA介導(dǎo)的氯離子流量的抑制作用，與在得自雄性大鼠皮層的皮質(zhì)micros sacs中3α-羥基-5α-孕烷-20-酮增強(qiáng)的GABA介導(dǎo)氯離子攝取的抑制作用之間的關(guān)系。數(shù)據(jù)點(diǎn)用產(chǎn)品名標(biāo)記，其全名顯示于表2和3中。
發(fā)明詳述在描述本發(fā)明前，需要理解的是，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將由所附權(quán)利要求和其相等物所限定，在此使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特別的實(shí)施方案，而不在于限制。
尤其需要指出的是，在本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中使用的單數(shù)形式“一”“一種”“該”也都包括復(fù)數(shù)指代，除非本文另有明確規(guī)定。
在下面的描述中，如在“類(lèi)固醇有關(guān)的病癥”中的術(shù)語(yǔ)“與類(lèi)固醇有關(guān)的”和“由類(lèi)固醇誘導(dǎo)的”的意思是，包含類(lèi)固醇作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的三種可能的機(jī)理a)直接作用，b)誘導(dǎo)耐受，c)戒斷作用。該病癥的例子已經(jīng)在上文給出，但這些例子是說(shuō)明每種機(jī)理，而不是解釋為限制本發(fā)明。
術(shù)語(yǔ)“阻斷”的意思是，一種阻止3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇作用于GABA-A受體的作用。需要理解的是，“阻斷”是一種與“調(diào)節(jié)”或“抑制”或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)完全不同的作用，這些術(shù)語(yǔ)暗示作用仍在發(fā)生，只是以較少的程度或較低的速率進(jìn)行。
術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”意思是，一種能阻礙另一種物質(zhì)即激動(dòng)劑引發(fā)其作用的物質(zhì)。在本申請(qǐng)中同時(shí)使用術(shù)語(yǔ)拮抗劑和阻斷劑。
術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”使用其廣義，包括所有含有至少一種活性物質(zhì)和任選的載體、輔料、組分等的藥學(xué)可用的組合物。術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”也包括一種組合物，含有以衍生物或前藥形式存在的活性物質(zhì)，如藥學(xué)可接受鹽、硫酸鹽和酯。不同給藥途徑的藥物組合物的制備，應(yīng)為植物制劑化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。
用其廣義使用術(shù)語(yǔ)“給藥”和“給藥方式”以及“給藥途徑”。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)多種途徑給藥，給藥途徑主要依據(jù)局部、表面或全身給藥哪個(gè)最適合所治療的病癥。這些不同的給藥方式，如表面(例如在皮膚上給藥)、局部(包括眼部給藥和向各種黏膜給藥如陰道和直腸給藥)、口服或腸胃外和包括上、下呼吸道的肺部給藥。
上述組合物和制劑的制備通常是制藥和制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的，并且可以應(yīng)用于本發(fā)明的組合物制劑。
本發(fā)明人令人吃驚地揭示，在3β位有氫供體和20位有羥基的類(lèi)固醇在藥學(xué)上適宜的和實(shí)際可應(yīng)用的劑量下，能在體外抑制3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇作用，但對(duì)GABA本身作用有很低的拮抗作用。因此其阻斷了3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇的消極作用的發(fā)展，但對(duì)GABA自身作用有最低的作用。提出了3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇在CNS障礙的發(fā)展中的機(jī)理作用和3β-羥基-5α/β-孕烷或3β-硫酸-5α/δ5-孕烷/孕烯類(lèi)固醇與3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇相互作用的作用機(jī)理。該化合物的例子見(jiàn)表2。
另外，本發(fā)明人令人吃驚地的揭示，在3位和/或3、20和21位有乙酸酯基團(tuán)的類(lèi)固醇在藥學(xué)上適宜的和實(shí)際可應(yīng)用的劑量下，能部分抑制在GABA介導(dǎo)的氯離子流量上的GABA自身作用。因此，這些類(lèi)固醇可作為治療物質(zhì)應(yīng)用，病癥的預(yù)防和/或治療是GABA功能本身過(guò)度刺激所致，就像在阿爾茨海默氏病中一樣。該化合物的例子見(jiàn)表3。
本發(fā)明涉及所有在3β位含有氫供體特別是羥基或硫酸酯基的類(lèi)固醇，和20位有羥基的類(lèi)固醇。舉例說(shuō)明在表2中的3β-羥基-孕烷-20-醇類(lèi)固醇。本發(fā)明人揭示，這些類(lèi)固醇是拮抗劑并能阻斷3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的作用，但很少影響GABA自身作用。令人吃驚的是，同時(shí)用3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇和表2提到的3β-羥基-孕烷-類(lèi)固醇治療，抑制在通過(guò)在Xenopus lavies卵母細(xì)胞中重組表達(dá)的GABA-A受體的由3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇誘導(dǎo)的氯離子流量，但對(duì)由單獨(dú)GABA誘導(dǎo)的氯離子流量影響很低。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，3β-羥基-5α/β-孕烷20-醇-類(lèi)固醇，特別是5α-孕烷-3β，20β-二醇、5β-孕烷-3β，20α-二醇、5α-孕烷-3β，20α-二醇、5β-孕烷-3β，20β-二醇，可有效地拮抗3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇對(duì)GABA-A受體的調(diào)節(jié)作用，但對(duì)GABA-A受體的GABA活性影響程度很低。特別的優(yōu)點(diǎn)是，上述阻斷是在藥理學(xué)和生理學(xué)適宜的濃度下獲得的。
因此本發(fā)明之后的新的和令人吃驚地發(fā)現(xiàn)是，通過(guò)3β-羥基-5α/β-孕烷-20-醇-類(lèi)固醇在藥理學(xué)和生理學(xué)可接受的量給藥，可以由3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇選擇性阻斷GABA-活性通路的增加，而沒(méi)有或僅有最小量的對(duì)GABA作用的作用。
本發(fā)明的其他新的和令人吃驚地發(fā)現(xiàn)是，在3、20和21位具有乙酸酯基團(tuán)的3β-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇，特別是5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20α-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮21-乙酸酯；和一些3β-5β-類(lèi)固醇，特別是5β-孕烷-3β-醇-20-酮和5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮，能部分的抑制在GABA-A受體上的直接GABA反應(yīng)。特別的優(yōu)點(diǎn)是，上述阻斷是在藥理學(xué)和生理學(xué)適宜的濃度下達(dá)到的。
GABA-A受體是一種氯離子通道，GABA-A受體通過(guò)流經(jīng)通道的氯離子流量來(lái)行使其作用。本領(lǐng)域眾所周知的是，在GABA-A受體打開(kāi)，大量的氯離子流入細(xì)胞時(shí)大腦中的神經(jīng)活動(dòng)降低。同樣眾所周知的是，氯離子的流入量與GABA-A受體活性藥物的臨床作用有關(guān)。
苯二氮類(lèi)、巴比妥類(lèi)和在某種程度上、酒精、通過(guò)上述機(jī)理產(chǎn)生它們的作用。然而，這也導(dǎo)致了這些藥物的不利作用。關(guān)于GABA-A受體的問(wèn)題是，其在大腦的大部分發(fā)揮作用。因此，GABA作用的完全阻斷劑是危險(xiǎn)的，并且可能引起精神癥狀和驚厥。當(dāng)將要拮抗3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇時(shí)，人們想使用特定對(duì)抗3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇作用且其不拮抗GABA自身作用的物質(zhì)。然而，情況是當(dāng)病癥的病因?yàn)橛蒅ABA自身活性引起的常規(guī)GABA體系過(guò)度激活時(shí)，優(yōu)選更加常規(guī)的對(duì)GABA自身作用作用的拮抗劑。但是如果這些常規(guī)拮抗劑完全阻斷GABA-A受體，則他們是危險(xiǎn)的。
因此，優(yōu)選類(lèi)似本發(fā)明中所述部分拮抗劑。
如上述討論的，有許多與3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇有關(guān)的癥狀和疾病，阻斷3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇作用將是一種治療討論中疾病的方法。本發(fā)明人現(xiàn)在制造可用于該阻斷的有用的物質(zhì)和方法。
此外，存在與GABA-A系統(tǒng)常規(guī)過(guò)度刺激相關(guān)的癥狀，并有GABA作用的部分阻斷劑可用于治療該癥狀。本發(fā)明人現(xiàn)在制造可用于該部分阻斷GABA作用的有用物質(zhì)和方法。
在Prince和Simmons(上述)所報(bào)道的實(shí)驗(yàn)工作中使用了間接配體結(jié)合分析。然而通過(guò)研究單獨(dú)的FNZ-結(jié)合，不能確認(rèn)相同的作用將會(huì)在體內(nèi)神經(jīng)活性中測(cè)到。Prince和Simmons在他們的論文中也沒(méi)有聲明這點(diǎn)。他們只是討論了類(lèi)固醇結(jié)合位點(diǎn)的推論以及這些位點(diǎn)是否相同。這不是新的討論，且在更早的文獻(xiàn)中就有說(shuō)明類(lèi)固醇的幾個(gè)可能的結(jié)合位點(diǎn)。他們得出的僅有的結(jié)論和使用他們的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和模型得出的可能的結(jié)論是，類(lèi)固醇有差別的改變FNZ的結(jié)合并與FNZ的結(jié)合有相互關(guān)系。從Prince和Simmons的結(jié)果中無(wú)法得出對(duì)神經(jīng)活性或臨床推論的作用的結(jié)論。
本發(fā)明人令人吃驚的揭示，藥學(xué)上適宜的和可用劑量的3β-羥基-5α/β-孕烷-20-醇-類(lèi)固醇，特別是5α-孕烷-3β，20β-二醇；5β-孕烷-3β，20α-二醇；5α-孕烷-3β，20α-二醇；和5β-孕烷-3β，20β-二醇，可選擇性阻斷3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇的作用，從而阻斷了3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇的消極作用的發(fā)展但具有微小的GABA抑制作用。本發(fā)明人也令人吃驚的揭示了，藥學(xué)上適宜的和實(shí)際可用劑量的在3、20或21位具有乙酸酯基團(tuán)的3β-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇是GABA作用的部分阻斷劑，特別是5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20α-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮21-乙酸酯；和一些3β-5β-類(lèi)固醇，特別是5β-孕烷-3β-醇-20-酮和5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮。
本發(fā)明人確定了由3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇和GABA本身引起的病癥的作用機(jī)理。在本領(lǐng)域中也確定了3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇通過(guò)三種可能的機(jī)理引發(fā)CNS障礙，三種可能的機(jī)理為a)直接作用，b)誘導(dǎo)耐受和c)戒斷作用。此外完全公開(kāi)了，用GABA過(guò)度刺激大腦會(huì)完全損壞GABA-A體系的機(jī)能，并且惡化的功能是記憶和學(xué)習(xí)能力，眾所周知發(fā)生在例如阿爾茨海默氏病癥中。
比較先前公開(kāi)的發(fā)明，如Bolger等人，U.S.專(zhuān)利No.5,232,917和Upasani等人，U.S.專(zhuān)利No.5,939,545，即沒(méi)有在專(zhuān)利中也沒(méi)在相關(guān)的科學(xué)文獻(xiàn)中(Lan N.C.，Gee K.W.，Bolger M.B.& Chen J.S.(1991)，Differentical responses of expressed recombinant human gamma-aminobutyric acidA receptors to neurosteroids.Journal ofNeurochemistry，57(5)1818-1821)，公開(kāi)過(guò)任何作為GABA-A受體調(diào)節(jié)劑的3β-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇。
因此，作為本發(fā)明的一般方面，本發(fā)明人提供了能阻斷3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇對(duì)GABA-A受體的作用但不是GABA作用的化學(xué)化合物，和對(duì)GABA作用的部分拮抗劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種藥物組合物，其含有能阻斷3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇對(duì)人類(lèi)GABA-A受體作用的化合物，或GABA作用的部分阻斷劑。優(yōu)選的該化合物(表2、3)以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式存在，更優(yōu)選鈉鹽形式。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療和/或預(yù)防人類(lèi)患者的與類(lèi)固醇有關(guān)的CNS障礙的常規(guī)方法，其中給予上述患者至少一種能阻斷3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇對(duì)人類(lèi)GABA-A受體作用的化合物。優(yōu)選所述化合物在3β位具有氫供體，氫供體以選自羥基和硫酸酯基，并且20位存在羥基的形式。更優(yōu)選的所述化合物選自表2所給的物質(zhì)。此外，公開(kāi)了治療和/或預(yù)防人類(lèi)患者的與GABA-A受體常規(guī)過(guò)度刺激有關(guān)的CNS障礙的常規(guī)方法，其中給予上述患者至少一種對(duì)人類(lèi)GABA-A受體作用能部分阻斷GABA的化合物。最優(yōu)選的化合物選自表3所列的化合物。優(yōu)選所述化合物以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式使用，更優(yōu)選鈉鹽的形式使用。
根據(jù)本發(fā)明，所述至少一種化合物是通過(guò)以下給藥途徑中的一種給藥?kù)o脈內(nèi)給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)直腸給藥、陰道內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥和口服給藥。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述至少一種類(lèi)固醇是靜脈內(nèi)給藥。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，上述至少一種類(lèi)固醇是經(jīng)鼻給藥。
優(yōu)選的經(jīng)鼻給藥是一種有希望的選擇，因其提供了簡(jiǎn)單和患者能自我給藥的優(yōu)點(diǎn)。自我給藥具有允許患者根據(jù)對(duì)自身病癥的主觀評(píng)價(jià)或根據(jù)治療醫(yī)師開(kāi)具的程序表調(diào)整藥物治療的劑量或頻率的優(yōu)點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)“治療醫(yī)師開(kāi)具的程序表”包括在未經(jīng)協(xié)助或通過(guò)問(wèn)卷、范圍或比例的協(xié)助下，或者使用運(yùn)算法則或計(jì)算機(jī)程序情況下，患者對(duì)他/她的癥狀作出主觀評(píng)價(jià)，確定適宜的下一個(gè)劑量。
使用配制成乳膏、凝膠和油膏的物質(zhì)，或以緩慢釋放的粘性藥物貼劑形式的經(jīng)皮給藥，是另一種可能的給藥方式，其同樣適合自我給藥。上面所列的自我給藥的優(yōu)點(diǎn)也適用于經(jīng)皮給藥，同時(shí)增加的優(yōu)點(diǎn)是，如果希望或必要，給藥能方便的中止，如通過(guò)移去藥物貼劑。
在這些或其他的給藥途徑中，組合物的制劑可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)使用和熟知的正常的藥理學(xué)程序改造和調(diào)整，包括適于的所選途徑的以化學(xué)形式存在的有效藥物，以及適宜的輔劑和賦形劑。
常規(guī)使用的用于口服給藥的輔劑和賦形劑是例如填充劑或懸浮劑如二氧化鈦、乳糖酐、二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、甲基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素等。
常規(guī)使用的靜脈內(nèi)給藥的輔劑和賦形劑是例如無(wú)菌注射用水(WFI)、無(wú)菌緩沖液(例如將溶液緩沖至pH7.4)、白蛋白溶液、脂質(zhì)溶液等。
常規(guī)使用的經(jīng)皮給藥的輔劑和賦形劑是例如凡士林、液體石蠟、甘油、水等。
劑量將依據(jù)給藥的方式、治療的特殊病癥或希望的效果、患者的性別、年齡、體重和健康狀況，和其他可能的因素，由治療醫(yī)師評(píng)估作出相應(yīng)變化。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)所述至少一種類(lèi)固醇靜脈內(nèi)給藥時(shí)，適宜的區(qū)間是每公斤體重約0.2至200mg，優(yōu)選每公斤體重0.2至2，2至10，10至20，20至40，40至80，80至120，120至160，和160至200mg。在動(dòng)物體內(nèi)的初步研究顯示，優(yōu)選的靜脈內(nèi)給藥區(qū)間是每公斤體重約20至100mg。
其他給藥方式的相應(yīng)劑量區(qū)間可以容易的由本領(lǐng)域技術(shù)人員計(jì)算得出，并且如果需要，可通過(guò)非創(chuàng)造性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床前或臨床研究驗(yàn)證。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是治療與類(lèi)固醇有關(guān)的或類(lèi)固醇誘導(dǎo)的CNS障礙，特別是經(jīng)前綜合征的方法，其中通過(guò)給予至少一種本發(fā)明的物質(zhì)，阻止了耐受性的發(fā)展和阻止了GABA-A受體的向下調(diào)節(jié)。這種治療將保持GABA-A系統(tǒng)的敏感性，并抑制在黃體期中的低敏狀態(tài)的發(fā)展。在大鼠中顯示，GABA-A受體在長(zhǎng)期的黃體酮治療期間發(fā)生了改變。根據(jù)本發(fā)明，用3β-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇或3β-硫酸酯基-5α/δ5-孕烷/孕烯-類(lèi)固醇治療用以阻止耐受性的發(fā)展，并因此阻礙當(dāng)3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇戒斷時(shí)發(fā)生戒斷作用。
耐受性的發(fā)展將會(huì)降低內(nèi)源產(chǎn)生的GABA-A增強(qiáng)物質(zhì)如3α-羥基-5α-孕烷-20-酮或苯二氮的敏感性。當(dāng)快速撤藥時(shí)，就像是在月經(jīng)周期的黃體期末期，戒斷3α-羥基-5α-孕烷-類(lèi)固醇后發(fā)生反跳作用。在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)了這種情況，在類(lèi)固醇停止產(chǎn)生和戒斷后不久，經(jīng)期中偏頭痛和癲癇發(fā)作增加。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案相應(yīng)的是，通過(guò)給予至少一種本發(fā)明的物質(zhì)來(lái)治療或預(yù)防耐受性的發(fā)展和/或戒斷癥狀的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于治療和/或預(yù)防上述人類(lèi)患者的與類(lèi)固醇有關(guān)的或類(lèi)固醇誘導(dǎo)的情緒障礙的方法，根據(jù)該方法，給予患者至少一種3β-羥基-5α/β-孕烷-20-醇-類(lèi)固醇。所述類(lèi)固醇化合物優(yōu)選自表2中提到的類(lèi)固醇。所述化合物最優(yōu)選的以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式使用，最優(yōu)選鈉鹽的形式使用。
適宜的給藥途徑是例如以下靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)直腸給藥、陰道內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥和口服給藥。
在治療多種CNS障礙和作為抗麻醉劑使用時(shí)，有效化合物或多種有效化合物卻優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。
根據(jù)本發(fā)明適宜的靜脈內(nèi)給藥劑量區(qū)間是每公斤體重約0.2至約200mg，優(yōu)選每公斤體重0.2至2，2至10，10至20，20至40，40至80，80至120，120至160，和160至200mg。最優(yōu)選約20至約100mg/kg。
如上所述，組合物制劑可根據(jù)正常的藥理學(xué)程序改造或調(diào)整。此外，劑量將依據(jù)給藥的方式、治療的特殊病癥或希望的效果、患者的性別、年齡、體重和健康狀況，和其他可能的因素，由治療醫(yī)師評(píng)估作出相應(yīng)變化。
此外，本發(fā)明包括一種用于治療和/或預(yù)防人類(lèi)患者的與類(lèi)固醇有關(guān)的或類(lèi)固醇誘導(dǎo)的CNS障礙的方法，根據(jù)該方法，給予所述患者藥理學(xué)和生理學(xué)可接受的劑量的一種或多種3β-羥基-5α/β-孕烷-20-醇-類(lèi)固醇(參見(jiàn)表2)。所述類(lèi)固醇化合物優(yōu)選自表2中的類(lèi)固醇。所述化合物最優(yōu)選以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式使用，最優(yōu)選鈉鹽的形式使用。
由3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇直接作用導(dǎo)致的癥狀和病癥的例子有鎮(zhèn)靜、疲倦、記憶障礙、學(xué)習(xí)障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙、笨拙、胃口增加和對(duì)食物的強(qiáng)烈欲望、情緒消極如緊張、易怒和抑郁，這些都是經(jīng)前綜合征和癲癇小發(fā)作惡化的主要癥狀。
通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間(若干天)暴露3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇后耐受性發(fā)展導(dǎo)致的病癥和癥狀是，例如，壓力敏感、注意力集中困難、與壓力或月經(jīng)周期相關(guān)的注意力集中困難、睡眠障礙、疲倦、沖動(dòng)失控和抑郁。3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇也增強(qiáng)藥物依賴(lài)性。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)給予患者至少一種3β-羥基-5α/β-孕烷-20-醇-類(lèi)固醇，可預(yù)防、緩解或治療這些病癥或癥狀。所述類(lèi)固醇化合物優(yōu)選自表2中的類(lèi)固醇。所述化合物最優(yōu)選的以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式使用，最優(yōu)選鈉鹽的形式使用。
持續(xù)但較短時(shí)間暴露3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇導(dǎo)致該暴露終止時(shí)發(fā)生戒斷作用。這種現(xiàn)象發(fā)生在行經(jīng)期間當(dāng)中斷由卵巢黃體產(chǎn)生3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇時(shí)。這種戒斷現(xiàn)象也發(fā)生在生產(chǎn)之后(產(chǎn)后)，當(dāng)中斷由胎盤(pán)產(chǎn)生的3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇后。還發(fā)現(xiàn)緊張階段結(jié)束時(shí)存在相同的現(xiàn)象，并且在緊張期間由腎上腺素分泌的3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇中斷時(shí)，受戒斷/戒癮現(xiàn)象影響病癥的例子是局部性癲癇，此處患者的癲癇病灶在大腦皮層，惡化發(fā)生在行經(jīng)期間的戒斷時(shí)期。這種現(xiàn)象稱(chēng)為“月經(jīng)性癲癇”。其他的例子有與月經(jīng)相關(guān)的偏頭痛和與壓力相關(guān)的偏頭痛和產(chǎn)后情緒改變。戒斷癥狀是耐受性早期發(fā)展的信號(hào)。
認(rèn)為與類(lèi)固醇有關(guān)的或類(lèi)固醇誘導(dǎo)的病癥的例子包括以下癲癇、月經(jīng)周期依賴(lài)性癲癇、抑郁、與壓力有關(guān)的抑郁、偏頭痛、疲倦和特別是與壓力有關(guān)的疲倦、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前煩燥癥、與月經(jīng)周期有關(guān)的情緒改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的記憶改變、與壓力有關(guān)的記憶改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期有關(guān)的睡眠障礙和疲倦。有強(qiáng)有力的證據(jù)顯示肥胖和食欲增加以及一些平衡失衡形式、濫用酒精和物質(zhì)也是與類(lèi)固醇有關(guān)或由類(lèi)固醇誘導(dǎo)的。因此，本發(fā)明提供了治療、緩解或預(yù)防這些病癥的物質(zhì)和方法。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，涉及一個(gè)折磨許多婦女的問(wèn)題，是一種治療和/或預(yù)防人類(lèi)患者絕經(jīng)后的治療副作用的方法，根據(jù)該方法，給予患者至少一種3β-羥基-5α/β-孕烷-20-醇-類(lèi)固醇。所述類(lèi)固醇化合物優(yōu)選自表2中提到的類(lèi)固醇。所述化合物最優(yōu)選以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式使用，最優(yōu)選鈉鹽的形式使用。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是治療和/或預(yù)防人類(lèi)患者口服避孕藥的副作用，給予患者至少一種3β-羥基-5α/β-孕烷-20-醇-類(lèi)固醇。所述類(lèi)固醇化合物優(yōu)選自表2中的類(lèi)固醇。所述化合物最優(yōu)選以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式使用，最優(yōu)選鈉鹽的形式使用。
在本申請(qǐng)中，優(yōu)選將至少一種上面舉例的3β-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇或3β-硫酸酯基-5α/δ5-孕烷/孕烯-類(lèi)固醇的有效組合物與口服避孕藥一起給藥于患者。經(jīng)鼻和經(jīng)皮給藥也是適宜的給藥途徑。
因此，本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案是一種藥物組合物，其包括一種口服避孕藥和治療學(xué)可接受的劑量的至少一種能阻斷3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇對(duì)人類(lèi)GABA-A受體作用的化學(xué)化合物。其中該化合物在3β位具有氫供體，氫供體以選自羥基和硫酸酯基，和在20位存在羥基的形式。優(yōu)選的所述化合物選自表2的類(lèi)固醇。所述化合物最優(yōu)選以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式使用，更優(yōu)選鈉鹽的形式使用。
此外，在上述實(shí)施方案的范圍中，能阻斷3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇對(duì)人類(lèi)GABA-A受體作用的化學(xué)化合物的劑量，優(yōu)選調(diào)節(jié)至緊張期或經(jīng)期中的內(nèi)源性類(lèi)固醇的水平。根據(jù)本發(fā)明，能阻斷3α-羥基-孕烷-類(lèi)固醇對(duì)人類(lèi)GABA-A受體作用的化學(xué)化合物可包含于口服避孕藥中，不但為了減輕或消除口服避孕藥的副作用，也為了減輕或消除內(nèi)源性類(lèi)固醇周期性改變引發(fā)的任何不希望的效果。
一般而言，本發(fā)明包括3β-羥基-5α/β-孕烷-20-醇-類(lèi)固醇的用途，特別是表2提到的類(lèi)固醇，單獨(dú)或聯(lián)合，用于制造藥物以治療或預(yù)防任意一種說(shuō)明書(shū)中描述的與3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇有關(guān)的或誘導(dǎo)的病癥，特別是一種或幾種以下的病癥癲癇、月經(jīng)周期依賴(lài)性癲癇、抑郁、與壓力有關(guān)的抑郁、偏頭痛、疲倦和特別是與壓力有關(guān)的疲倦、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前煩燥癥、與月經(jīng)周期有關(guān)的情緒改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的記憶改變、與壓力有關(guān)的記憶改變、與月經(jīng)周期有關(guān)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期有關(guān)的睡眠障礙和疲倦。所述化合物最優(yōu)選以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式使用，更優(yōu)選鈉鹽的形式使用。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是通過(guò)使用具有乙酸酯基團(tuán)或3、20和21位基團(tuán)的3β-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇和一些3β-羥基-5β-孕烷-類(lèi)固醇治療和/或預(yù)防由γ-氨基丁酸(GABA)過(guò)度刺激引起的病癥的方法。
GABA自身對(duì)GABA-A受體的高刺激在一定情況下認(rèn)為抑制學(xué)習(xí)和記憶機(jī)能。GABA-A受體系統(tǒng)的過(guò)度刺激將損害短期學(xué)習(xí)和記憶機(jī)能，并且特別是在高齡人群中具有臨床相關(guān)性。在這種情況下，GABA作用的拮抗作用是有益的，并能夠用做記憶損傷的治療。然而，如果GABA拮抗作用太強(qiáng)，是危險(xiǎn)的，并能導(dǎo)致驚厥。因此，優(yōu)選部分拮抗GABA的拮抗劑，以誘導(dǎo)在GABA-A受體中的變化卻不完全阻滯GABA-A受體。而且，本發(fā)明包含治療和/或預(yù)防人類(lèi)患者由GABA-A受體系統(tǒng)的常規(guī)過(guò)度刺激誘導(dǎo)的CNS障礙的方法，根據(jù)該方法，具有乙酸酯基團(tuán)或3、20和21位基團(tuán)的一種或多種3β-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇和一些3β-羥基-5β-孕烷-類(lèi)固醇(參見(jiàn)表3)以藥理和生理可接受劑量向所述患者給藥。優(yōu)選所述類(lèi)固醇化合物選自如表3所列的類(lèi)固醇5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20α-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮21-乙酸酯；5β-孕烷-3β-醇-20-酮，和5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮。所述化合物最優(yōu)選以適宜的和藥學(xué)可接受鹽的形式使用，更優(yōu)選鈉鹽的形式使用。特殊的優(yōu)點(diǎn)是在藥理和生理學(xué)適宜的濃度下實(shí)現(xiàn)這種阻滯。
這些病癥的例子，認(rèn)為是與GABA-A系統(tǒng)的過(guò)度刺激有關(guān)或誘導(dǎo)的，包括特別在年長(zhǎng)者中的阿爾茨海默氏病癥(AD)和輕微認(rèn)知損傷(MCI)。因此本發(fā)明提供了治療、緩解或預(yù)防這些病癥的物質(zhì)和方法。
實(shí)施例本發(fā)明以體外實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，進(jìn)行以確定對(duì)3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的氯離子流量的反向阻斷作用，和對(duì)GABA本身作用反應(yīng)的阻斷作用的特異性。在Xenopus lavies卵母細(xì)胞表面表達(dá)的重組GABA-A受體體外測(cè)試的結(jié)果，在本發(fā)明人進(jìn)行的雄性大鼠皮質(zhì)組織測(cè)驗(yàn)中加以證實(shí)。
使用電壓鉗方法，研究在Xenopus lavies卵母細(xì)胞中表達(dá)的重組GABA-A受體(α1，β2，γ2L)中的氯離子流量。
在本發(fā)明中用于測(cè)試類(lèi)固醇的GABA-A受體，在Xenopus lavies卵母細(xì)胞中重組表達(dá)。卵母細(xì)胞具有巨大的從注射入卵母細(xì)胞mRNA為表面膜表達(dá)蛋白質(zhì)的能力。受體含有三種不同類(lèi)型的五個(gè)蛋白質(zhì)，并且受體亞型α1、β2、γ2L的mRNA在本測(cè)試的條件下表達(dá)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中這些GABA-A受體亞型是最普通的。這些GABA-A受體含有兩個(gè)α1蛋白質(zhì)，兩個(gè)β2和一個(gè)γ蛋白質(zhì)。48小時(shí)的孵化后，GABA-A受體跨入膜中并以與受體在原處相同的方式在體外運(yùn)轉(zhuǎn)。因此，該模型系統(tǒng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是一種良好的GABA-A受體活性藥物體外測(cè)試系統(tǒng)。通過(guò)氯離子通道的氯離子流量是GABA-A受體上GABA作用的結(jié)果，并且GABA-A受體調(diào)節(jié)器例如3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇可增強(qiáng)GABA的作用。通過(guò)受體的氯離子流量使用電壓鉗技術(shù)測(cè)量為流量誘導(dǎo)的電流?？芍鸩綔y(cè)量激動(dòng)劑和拮抗劑的劑量反應(yīng)曲線，并且電流取決于GABA-A受體活性，其在不同劑量的激動(dòng)劑和拮抗劑交互作用之后獲得。通過(guò)相對(duì)于精確電流，在本研究中為2μA，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，由不同卵母細(xì)胞獲得的結(jié)果進(jìn)行比較，并通過(guò)相對(duì)于特定劑量，此處為10μM，對(duì)電流改變進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，可對(duì)不同的測(cè)試物質(zhì)進(jìn)行比較。3α-羥基-5α-孕烷-20-酮誘導(dǎo)的GABA介導(dǎo)氯離子流量增強(qiáng)設(shè)為1，其在體外浴中使用3μM的GABA+3μM的3α-羥基-5α-孕烷-20-酮在卵母細(xì)胞中表達(dá)GABA-A受體溢出后獲得。氯離子流量作為由通過(guò)GABA-A受體的氯離子流引起的流進(jìn)行測(cè)量。GABA誘導(dǎo)的氯離子流量設(shè)定為1，其在體外用30μM的GABA通過(guò)卵母細(xì)胞表達(dá)GABA-A受體溢出后獲得。通過(guò)測(cè)試UC-類(lèi)固醇對(duì)3α-羥基-5α-孕烷-20-酮誘導(dǎo)的GABA介導(dǎo)氯離子流量增強(qiáng)的抑制作用，與相同UC-類(lèi)固醇對(duì)GABA-A受體的GABA活性抑制作用進(jìn)行比較。結(jié)果顯示于附圖1和表4中。在附圖1中，用X突出顯示的是具有低GABA拮抗作用的UC-類(lèi)固醇，而用黑點(diǎn)(·)突出顯示的是具有部分GABA拮抗作用的UC-類(lèi)固醇。
附圖1顯示了在Xenopus lavies卵母細(xì)胞中表達(dá)的重組GABA-A受體(α1，β2，γ2L)的最大GABA介導(dǎo)氯離子流量抑制作用，X軸，與3α-羥基-5α-孕烷-20-酮誘導(dǎo)的GABA介導(dǎo)氯離子流量抑制作用，Y軸，之間的關(guān)系。在附圖中，結(jié)果已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化為由30M的GABA或3μM的GABA+3μM的3α-羥基-5α-孕烷-20-酮刺激的對(duì)照流量。不存在類(lèi)固醇拮抗劑的對(duì)照流量標(biāo)準(zhǔn)化為0。以10μM測(cè)試每種類(lèi)固醇拮抗劑。黑色叉號(hào)(X)突出顯示了低GABA抑制性但顯著抑制3α-羥基-5α-孕烷-20-酮增強(qiáng)的GABA介導(dǎo)反應(yīng)的類(lèi)固醇。黑點(diǎn)(·)突出顯示了抑制直接GABA反應(yīng)(30μM)和3α-羥基-5α-孕烷-20-酮所增強(qiáng)的GABA反應(yīng)的類(lèi)固醇。數(shù)據(jù)點(diǎn)用產(chǎn)品名標(biāo)記，其全名顯示于表2和3中。
表4給出了所測(cè)試UC-類(lèi)固醇在3μM的GABA+3μM的3α-羥基-5α-孕烷-20-酮刺激的氯離子流量以及在30μM的GABA刺激的氯離子流量的拮抗作用概述。拮抗作用的測(cè)試為在3、20和21位具有乙酸酯基團(tuán)的3β-羥基-5α/β-孕烷-20-羥基-類(lèi)固醇和3β-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇和某些表2和3中顯示的3β-羥基-5β-孕烷-類(lèi)固醇。某些類(lèi)固醇(5α-孕烷-3β-醇-20-酮)已經(jīng)在專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/45931和WO03/059357中公開(kāi)，僅為完整而引入此處。某些公開(kāi)于WO03/059357的類(lèi)固醇現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有稱(chēng)為具有GABA自身低拮抗作用的附加作用(5α-孕烷-3β，20β-二醇，UC1011；5β-孕烷-3β，20α-二醇，UC1013)，而其他現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有GABA作用部分拮抗作用(5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯，UC1012；5α-孕烷-3β-醇-20-酮，UC1014；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮，UC1015)。
表4.UC物質(zhì)的平均標(biāo)準(zhǔn)化-1拮抗作用，10μM，抗3α-羥基-5α-孕烷-20-酮+GABA或單獨(dú)GABA刺激的通過(guò)在Xenopus laevis卵母細(xì)胞中表達(dá)的大鼠GABA-A受體如α1，β2，γ2L的氯離子流。
在3μM的GABA+3μM的3α-羥基-5α-孕烷-20-酮的存在下，進(jìn)行3α-羥基-5α-孕烷-20-酮抑制作用的研究。用100μM的GABA劑量進(jìn)行GABA拮抗作用的研究。記錄中的電流相對(duì)于2μ安培的刺激進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，表中所示的平均作用分別相對(duì)于3μM的3α-羥基-5α-孕烷-20-酮和100μM的GABA進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化-1。記錄細(xì)胞數(shù)n＝3-10。
皮質(zhì)組織勻漿研究在Xenopus卵母細(xì)胞模型中研究的某些類(lèi)固醇(參見(jiàn)表2)同樣經(jīng)本發(fā)明根據(jù)3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇在氯離子GABA-A受體模型中抑制吸收作用的能力進(jìn)行測(cè)試。從大鼠皮質(zhì)組織中收集用于氯離子攝取實(shí)驗(yàn)的GABA-A受體，該組織是大腦中測(cè)量GABA-A受體作用的代表性部分?？梢约俣▋煞N技術(shù)獲得的結(jié)果極其相似，具有較高的可信度，該模型獲得的結(jié)果可在高級(jí)哺乳動(dòng)物和人類(lèi)患者中證實(shí)。
在這些研究中，來(lái)自成年雄性大鼠的皮質(zhì)組織在緩沖溶液中均質(zhì)化。經(jīng)此處理后形成小囊泡的懸浮液，所述囊泡的表面具有GABA-A受體。當(dāng)放射性的氯離子加入到該懸浮液中時(shí)，一定量的氯離子會(huì)進(jìn)入所述囊泡。概述良玉GABA-A受體的開(kāi)放程度有關(guān)。開(kāi)放該受體的藥物將增加氯離子進(jìn)入囊泡的數(shù)量，該數(shù)量與所述藥物的劑量有關(guān)。相似的，關(guān)閉GABA-A受體的藥物將降低進(jìn)入囊泡的氯離子數(shù)量。囊泡外的標(biāo)記氯離子經(jīng)洗滌去除，與囊泡內(nèi)的氯離子分離。然后在流體閃爍器中測(cè)定囊泡內(nèi)經(jīng)放射標(biāo)記的氯離子數(shù)量并繪制曲線圖。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，用不斷增加GABA劑量的對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)確定組織樣品正常。將3α-羥基-5α-孕烷-20-酮+10μM的GABA建立的完全劑量反應(yīng)曲線作為第二對(duì)照使用。
圖2顯示，在Xenopus lavies卵母細(xì)胞表達(dá)的重組GABA受體(α1，β2，γ2L)中3α-羥基-5α-孕烷-20-酮增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的氯離子流量的抑制作用，與在得自雄性大鼠皮層的皮質(zhì)micros sacs中3α-羥基-5α-孕烷-20-酮增強(qiáng)的GABA介導(dǎo)氯離子攝取的抑制作用之間的關(guān)系。以標(biāo)準(zhǔn)值-1的形式給出X和Y軸上的數(shù)據(jù)，顯示了分離物質(zhì)的抑制作用。在卵母細(xì)胞數(shù)據(jù)中將3μM GABA+3μM 3α-羥基-5α-孕烷-20-酮的作用設(shè)為0。在10μM測(cè)試每種類(lèi)固醇。氯離子攝取分析的數(shù)據(jù)相對(duì)于設(shè)為＝0的10μM GABA+1μM 3α-羥基-5α-孕烷-20-酮的作用進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。在30μM測(cè)試每種類(lèi)固醇。數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)注用產(chǎn)品序號(hào)標(biāo)記，但是，與序號(hào)相關(guān)的全名顯示于表2和3中。在卵母細(xì)胞中3α-羥基-5α-孕烷-20-酮抑制作用為標(biāo)準(zhǔn)化-1的關(guān)系回歸線＝-0.04+0.96*標(biāo)準(zhǔn)化-1皮質(zhì)microsacs中攝取的氯離子。Pearson校正系數(shù)r＝0.90；p＜0.002。顯示UC-類(lèi)固醇抑制屬性的兩種不同方法得到了高度一致的結(jié)果。結(jié)果表明，類(lèi)固醇作用的差異是真實(shí)的。
在本發(fā)明用用于測(cè)試類(lèi)固醇的GABA-A受體，在Xenopus lavies卵母細(xì)胞中重組表達(dá)。卵母細(xì)胞具有巨大的從注射入卵母細(xì)胞mRNA為表面膜表達(dá)蛋白質(zhì)的能力。受體含有三種不同類(lèi)型的蛋白質(zhì)，并且受體亞型α1、β2、γ2L的mRNA在本測(cè)試的條件下表達(dá)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中這些GABA-A受體亞型是最普通的。GABA-A受體跨入膜中并以與受體在原處相同的方式在體外運(yùn)轉(zhuǎn)，因此該模型系統(tǒng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是一種良好的GABA-A受體活性藥物體外測(cè)試系統(tǒng)。通過(guò)氯離子通道的氯離子流量是GABA-A受體上GABA作用的結(jié)果，并且GABA-A受體調(diào)節(jié)器例如3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇可增強(qiáng)GABA的作用。通過(guò)受體的氯離子流量使用電壓鉗技術(shù)測(cè)量為流量誘導(dǎo)的電流。可測(cè)量劑量反應(yīng)曲線，并通過(guò)相對(duì)于精確電流，在本研究中為2μA，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，由不同卵母細(xì)胞獲得的結(jié)果進(jìn)行比較，并通過(guò)相對(duì)于特定劑量，此處為10μM，對(duì)電流改變進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，可對(duì)不同的測(cè)試物質(zhì)進(jìn)行比較。通過(guò)測(cè)試UC-類(lèi)固醇對(duì)3α-羥基-5α-孕烷-20-酮誘導(dǎo)的GABA介導(dǎo)氯離子流量增強(qiáng)的抑制作用，與相同UC-類(lèi)固醇對(duì)GABA-A受體的GABA活性抑制作用進(jìn)行比較。用不同的標(biāo)記將結(jié)果顯示于附圖1中。在Xenopus lavies卵母細(xì)胞模型中研究的某些類(lèi)固醇(參見(jiàn)表2)，本發(fā)明人同樣揭示了其在氯離子攝取GABA-A受體模型中的3α-羥基-5α/β-孕烷-類(lèi)固醇作用的抑制。從大鼠皮質(zhì)組織中收集用于氯離子攝取實(shí)驗(yàn)的GABA-A受體，該組織是大腦中測(cè)量GABA-A受體作用的代表性部分?？梢约俣▋煞N技術(shù)獲得的結(jié)果極其相似，具有較高的可信度，該模型獲得的結(jié)果可在高級(jí)哺乳動(dòng)物和人類(lèi)患者中證實(shí)。
盡管本發(fā)明已經(jīng)用作為其優(yōu)選的實(shí)施方案描述，該方案為本發(fā)明人已知的所建立的最佳模型，需要理解的是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所能發(fā)現(xiàn)的各種改變和修飾并不脫離本發(fā)明的范圍，該范圍在權(quán)利要求中提出，附加于此。
權(quán)利要求
1.一種治療和/或緩解涉及γ-氨基丁酸(A)受體(GABA)的CNS障礙的方法，其特征在于通過(guò)使用在受體上抑制3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇作用而基本上沒(méi)有對(duì)GABA作用的拮抗作用的第一物質(zhì)，或在受體上拮抗GABA作用的第二物質(zhì)，來(lái)控制對(duì)于GABA-A受體的作用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第一物質(zhì)選自5α-孕烷-3β，20β-二醇；5β-孕烷-3β，20α-二醇；5α-孕烷-3β，20α-二醇；和5β-孕烷-3β，20β-二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述第一物質(zhì)選自5α-孕烷-3β，20α-二醇和5β-孕烷-3β，20β-二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述第二物質(zhì)選自5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5β-孕烷-3β-醇-20-酮；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20α-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；和5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮21-乙酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述第二物質(zhì)選自5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮和5β-孕烷-3β-醇-20-酮。
6.用作藥物的選自5α-孕烷-3β，20α-二醇和5β-孕烷-3β，20β-二醇的物質(zhì)。
7.用作預(yù)防、治療和/或緩解由3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇作用引起的CNS障礙的藥物的選自5α-孕烷-3β，20α-二醇和5β-孕烷-3β，20β-二醇的物質(zhì)，所述治療基本上沒(méi)有GABA-A受體拮抗作用。
8.用作藥物的選自下列的物質(zhì)5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5β-孕烷-3β-醇-20-酮；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20α-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；和5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮21-乙酸酯。
9.用作預(yù)防、治療和/或緩解由GABA-A受體過(guò)度刺激引起CNS障礙的藥物的選自下列的物質(zhì)5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5β-孕烷-3β-醇-20-酮；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20α-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；和5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮21-乙酸酯。
10.選自5α-孕烷-3β，20β-二醇；5β-孕烷-3β，20α-二醇；5α-孕烷-3β，20α-二醇；和5β-孕烷-3β，20β-二醇的物質(zhì)在制備以下藥物中的應(yīng)用用于預(yù)防、治療和/或緩解由3α-羥基-5α/β-類(lèi)固醇對(duì)GABA-A受體的作用引起的CNS障礙的藥物，所述治療基本上沒(méi)有GABA-A受體拮抗作用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述物質(zhì)是5α-孕烷-3β，20α-二醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述物質(zhì)是5β-孕烷-3β，20β-二醇。
13.選自下列的物質(zhì)在制備用于預(yù)防、治療和/或緩解由GABA-A受體過(guò)度刺激導(dǎo)致的CNS障礙的藥物中的應(yīng)用5α-孕烷-3β-醇-20-酮乙酸酯；5β-孕烷-3β-醇-20-酮；5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮；5α-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20α-二醇3-乙酸酯；5α-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20α-二醇二乙酸酯；5β-孕烷-3β，20β-二醇二乙酸酯；和5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮21-乙酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中所述物質(zhì)是5β-孕烷-3β，21-二醇-20-酮；和5β-孕烷-3β-醇-20-酮。
全文摘要
提供了表現(xiàn)出3α－羥基－5α/β－孕烷－類(lèi)固醇阻斷作用而沒(méi)有或僅有較低γ－氨基丁酸(A)受體(GABA－A)拮抗作用的化合物，和表現(xiàn)出抗所述受體的部分拮抗作用的化合物。提供了預(yù)防、治療和/或緩解各種CNS障礙的方法，以及用于該用途的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/57GK101076340SQ200580039488
公開(kāi)日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2005年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月18日
發(fā)明者T·巴克斯特龍, P·隆德格倫, 王明德 申請(qǐng)人:梅克芳股份公司