專利名稱：：一種治療失眠的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療失眠的藥物制劑及其制備方法。具體地說(shuō)是以中草藥為原料制備的純天然植物藥物，本發(fā)明還涉及該藥物制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：失眠癥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多稱神經(jīng)衰弱，是臨床常見的疾病，輕癥患者表現(xiàn)為頭暈痛脹，失眠多夢(mèng)，記憶力減退，注意力不集中，同時(shí)情緒不穩(wěn)，心慌多汗，食欲不振等，重癥患者可有嚴(yán)重睡眠障礙，甚至徹夜不眠，注意力和記憶力明顯下降，情緒低沉，精神萎靡，性情急躁，不能忍受任何刺激而易惱怒，患者常感周身不適而懷疑自己患了疑難病癥以致焦慮不安，十分痛苦，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和工作。1995年Gallup調(diào)查統(tǒng)計(jì)在美國(guó)有49%的成年人患有不同程度的睡眠障礙，其中12%的人有經(jīng)常性失眠。婦女、60歲以上老人及有抑郁病史者更易發(fā)生。近年來(lái)，隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的不斷加劇，生活節(jié)奏的加快，失眠的發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了人們的身心健康及工作。目前，全球有近1/4的人受到失眠困擾，我國(guó)亦有10%的人存在睡眠障礙。失眠癥的臨床表現(xiàn)形式主要有入睡困難、過(guò)早覺(jué)醒、睡眠不實(shí)和夜間覺(jué)醒次數(shù)過(guò)多等，失眠的治療手段主要釆取藥物治療和非藥物治療，非藥物治療的首要原則是"睡眠衛(wèi)生"，這對(duì)各種原因引起的失眠都是必要的，當(dāng)失眠嚴(yán)重而睡眠衛(wèi)生和非藥物治療無(wú)效時(shí)，藥物治療便成為首選。目前，雖然也有一些治療失眠的藥物,但均有一些副作用，如國(guó)內(nèi)外臨床常用的鎮(zhèn)靜藥有巴比妥類如苯巴比妥(魯米耶)、苯二氮卓類如地西泮(安定)和阿普唑侖、醛類如水合氯醛，抗精神病藥物氯丙嗪、冬非合劑等。巴比妥類藥物的治療機(jī)制是通過(guò)抑制丘腦和網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的信息傳入來(lái)降低大腦皮質(zhì)的興奮性，隨劑量增加有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉等作用。這類藥物為肝藥酶誘導(dǎo)劑，而且有明顯的潛在成癮性和較易發(fā)生的依賴性。20世紀(jì)70年代，長(zhǎng)半衰期的苯二氮卓類安眠藥氟西泮等由于治療指數(shù)提高，且藥物依賴性傾向和藥物相互作用可能性降低而逐漸取代巴比妥類藥物成為首選催眠藥物。苯二氮卓類催眠藥雖然可以使病人入睡，但改變失眠病人的自然睡眠、宿醉現(xiàn)象較為嚴(yán)重，難以滿足病人需要，主要是抑制大腦邊緣系統(tǒng)功能而導(dǎo)致睡眠，大腦邊緣系統(tǒng)是情緒活動(dòng)伴隨記憶活動(dòng)有密切關(guān)系的部位，因此，該類藥物可能產(chǎn)生對(duì)人記憶障礙的副作用。這類藥物主要副作用是后遺作用、反跳性睡眠障礙和耐藥性；而另一類藥物非苯并二氮卓類藥物如佐匹克隆，其副作用主要為中樞神經(jīng)方面如記憶喪失，神經(jīng)綜合癥，精神抑郁和運(yùn)動(dòng)障礙等。另外，水合氯醛有胃腸道刺激性，服藥病人有時(shí)會(huì)出現(xiàn)皮疹，長(zhǎng)期使用水合氯醛會(huì)導(dǎo)致藥物依賴性；氯美噻唑過(guò)量使用會(huì)抑制呼吸以及產(chǎn)生藥物依賴性；抗組胺藥物只能偶爾使用一、二次，不宜經(jīng)常使用；苯二氮卓類是七十年代末開發(fā)上市的也是迄今為止世界上使用最廣泛的安眠藥，服藥者在白天易打盹，從而影響工作，長(zhǎng)期服用的病人一旦停藥會(huì)出現(xiàn)瞻妄、癲癇樣發(fā)作、震顫、出汗以及食欲變差等癥狀，且服藥后短期內(nèi)即可產(chǎn)生藥物耐受性。上世紀(jì)八十年代末國(guó)外開發(fā)上市了一種全新化學(xué)結(jié)構(gòu)安眠藥物"佐比克龍"也因會(huì)產(chǎn)生藥物耐受性，不宜連續(xù)使用。隨著"綠色產(chǎn)品熱"的興起，植物天然安眠藥物受到行業(yè)的關(guān)注。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，而提供一種對(duì)人記憶障礙無(wú)副作用，無(wú)成癮和依賴性，用于治療或改善失眠的植物藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種治療失眠的藥物制劑，它的活性成份的體積比包括纈草提取物l-4份，酸棗仁提取物14-24份。所述纈草提取物為敗醬科纈草屬(Valeriana)中的寬裂纈草(Za7eri3朋/^yrie"、寬葉纈草(feJeri^a0/7ici77aJis^Z^'/bh'a)、中國(guó)纈草(KWeri朋apsew/oo/YYcj77a/is)、黑水纈草(Za7eria"aa歷ore/757'51)、窄裂纈草(Ka2er/a"a對(duì)e加ptera)或蜘蛛香(fe7eri朋a之一提取的精油/浸膏或任意兩種以上的提取物的混合物；酸棗仁提取物為酸棗仁油或浸膏。本發(fā)明藥物經(jīng)過(guò)藥效學(xué)、毒理學(xué)、一般藥理學(xué)試驗(yàn)、制備工藝、質(zhì)量檢測(cè)和穩(wěn)定性考察等研究。研究結(jié)果表明本發(fā)明安全性大，對(duì)失眠有明顯治療或改善作用，工藝簡(jiǎn)單，成熟和穩(wěn)定性好，尤其是采用自微乳化釋藥系統(tǒng)，可減少用藥量，降低了成本，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值很大，具有安全、速效、高效、方便、外形美觀、質(zhì)量穩(wěn)定的特點(diǎn)。本發(fā)明制劑是本項(xiàng)目發(fā)明人在承擔(dān)國(guó)家科技攻關(guān)項(xiàng)目的研究過(guò)程中，經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)所研究的寬裂纈草(Za7e"'朋a/a"/\z'e_0、寬口十纈草(ZaJe/7'a朋0/YYci朋7j'51ra_r.7<3"./b7j'a)、中國(guó)纈草(Ka7e/7'a"aAse"obaf/Yc^a〗is)、黑水纈草(Ka7oria/aa/77"re/sis)、窄裂纈草(Ka7en'a"aste/optera)或蜘蛛香(^Jeria/7ayatayza/3si)的精油/浸膏或任意兩種以上的提取物的混合物與傳統(tǒng)中藥酸棗仁油/浸膏按合適比例組方，具有治療失眠作用，特別地發(fā)現(xiàn)纈草精油與酸棗仁油按合適比例組方，能起到二藥極顯著的協(xié)同增效和穩(wěn)定作用，采用自微乳化釋藥纈草精油軟膠囊制劑還可顯著提高生物利用度，進(jìn)一步提高效果。本發(fā)明藥物制劑還具有下述優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明選用純天然植物藥為原料，各組分符合藥品法規(guī)定，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害。2、自微乳化釋藥纈草精油軟膠囊可在胃腸道內(nèi)自發(fā)乳化成粒徑為5微米左右的乳劑，能顯著提高藥物的生物利用度。3、劑量準(zhǔn)確、純度高、功能強(qiáng)、療效好。4、省去吸收、固化等技術(shù)處理造成有效成分破壞，操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，成本低。5、制劑全密封，可有效避免氧化，能顯著延長(zhǎng)其保存期限，提高了藥品的穩(wěn)定性。6、制劑外觀整潔美觀、容易吞服、無(wú)不良?xì)馕丁＞唧w實(shí)施方式為表明本發(fā)明藥物對(duì)失眠病的治療效果，通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更進(jìn)一步說(shuō)明。但應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例只是用于說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。本發(fā)明藥物配方及其優(yōu)選制劑含有作為治療活性成份的體積比為纈草提取物1-4份，酸棗仁提取物14-24份。本發(fā)明藥物制備軟膠囊最佳配比是寬裂纈草精油，和/或類似物3份；酸棗仁油，和/或類似物21份。本發(fā)明藥物制備自微乳釋藥軟膠囊最佳配比是寬裂纈草精油，和/或類似物3份；酸棗仁油，和/或類似物14份。本發(fā)明藥物配方中寬裂纈草精油類似物是指寬裂纈草(&7eria"3/aw^'W)的浸膏，寬葉纈草(Fa7en'a/aof/Yci朋h's7aW/biia)、中國(guó)纈草(Ka7aria朋pse〃c/。o/Yyci"aiis)、黑7K纈草(Za/eri朋a柳ore/757'50、窄裂纈草(Fa/e/v'朋a"e/optera)和蜘蛛香(Ka〗eria/7aj'atawa/757')的精油和浸膏。本發(fā)明藥物配方中酸棗仁油的類似物包括酸棗仁浸膏。本發(fā)明所述寬裂纈草浸膏指將寬葉纈草干燥品粗粉用水提取或有機(jī)溶劑萃取后的制成物；本發(fā)明所述寬葉纈草、中國(guó)纈草、黑水纈草、窄裂纈草和蜘蛛香精油是指分別以上述纈草之一或兩種以上的混合物，用水蒸汽蒸餾或超臨界C02萃取的其植物精油；本發(fā)明所述寬葉纈草、中國(guó)纈草、黑水纈草、窄裂纈草和蜘蛛香浸膏是指分別以上述纈草之一或兩種以上的混合物粗粉，分別用水提取或有機(jī)溶劑萃取的制成物。本發(fā)明的活性部分經(jīng)過(guò)氣質(zhì)聯(lián)用色譜測(cè)定，化學(xué)成分為單萜與倍半萜，其中單萜主要是乙酸龍腦酯，含量達(dá)30%以上；倍半萜主要為纈草垸型倍半萜和愈創(chuàng)木烷型倍半萜。實(shí)施例h生產(chǎn)本發(fā)明藥物軟膠囊藥品IOOO粒，按下述配方和方法制備-1、先將寬裂纈草干燥，粉碎至100目細(xì)粉，按萃取壓力25MPa，萃取溫度45'C，超臨界萃取寬裂纈草精油，或用干燥寬裂纈草在10(TC條件下經(jīng)過(guò)水蒸汽蒸餾，獲得寬裂纈草精油。2、將酸棗仁粉碎至100目細(xì)粉，按萃取壓力30MPa，萃取溫度35'C，超臨界萃取酸麥仁油。3、取寬裂纈草精油30ml,酸棗仁油210ml，混合配制成藥液。4、另取明膠100g，甘油55ml，水120ml，混合配成明膠液。5、在28土2'C，相對(duì)濕度40%條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制成1000粒，且在28土2'C，相對(duì)濕度40%條件下，將膠囊干燥20小時(shí)，即得治療失眠病的寬裂纈草軟膠囊藥口叩o實(shí)施例2:生產(chǎn)本發(fā)明藥物自微乳化釋藥寬裂纈草精油軟膠囊藥品IOOO粒，按下述配方取量1、將寬裂纈草干燥，粉碎至100目細(xì)粉，按萃取壓力25MPa，萃取溫度45'C，超臨界萃取寬裂纈草精油，或用干燥纈草在10(TC條件下經(jīng)過(guò)水蒸汽蒸餾，獲得寬裂纈草精油；2、將酸棗仁粉碎至100目細(xì)粉，按萃取壓力30MPa，萃取溫度35"，超臨界萃取酸棗仁油；3、取寬裂纈草精油30ml、酸棗仁油140ml、表面活性劑卵磷脂20ml和助表面活性劑聚乙二醇50ml，配制成藥液。4、取明膠100g，甘油55ml，水120ml，混合配制成明膠液。5、在28i2'C，相對(duì)濕度40%條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制成1000粒，且在28土2'C，相對(duì)濕度40%條件下，將膠囊干燥20小時(shí)，即得治療失眠病的自微乳化釋藥寬裂纈草精油軟膠囊藥品。試驗(yàn)結(jié)果見表1。表1服用本發(fā)明藥物對(duì)延長(zhǎng)小鼠戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本發(fā)明的配方原理是基于祖國(guó)醫(yī)學(xué)和試驗(yàn)研究結(jié)果得出的，即本發(fā)明配方原理是纈草提取物能明顯抑制小鼠的外觀行為活動(dòng)，顯著加強(qiáng)戊巴比妥鈉對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，對(duì)戊四氮、電剌激所致的小鼠驚厥也有明顯的抑制作用，并可明顯延長(zhǎng)硫代氨基脲所致小鼠驚厥的潛伏時(shí)間。纈草精油中的乙酸龍腦酯和纈草酮也表現(xiàn)有鎮(zhèn)靜活性。酸棗仁為傳統(tǒng)中藥，具有安神作用。酸棗仁油也有鎮(zhèn)靜作用，且可與纈草精油以任何比例混合，并顯著提高纈草精油穩(wěn)定性，協(xié)同增效作用也十分明顯。本發(fā)明治療失眠的藥物制劑，還包括由下述活性部分組成的實(shí)施例(體積配比)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>181622本發(fā)明所述藥物制劑是由上述纈草精油和酸棗仁油在本發(fā)明所規(guī)定的比例范圍內(nèi)，結(jié)合已知藥物制劑工藝及藥學(xué)水平上可接受的賦形劑或載體物質(zhì)，采用通常的粉碎、萃取、混合、溶解、制片、裝膠囊等制劑工藝生產(chǎn)制成固態(tài)或液態(tài)制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑等。本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體是指不影響各活性部分且對(duì)人體無(wú)毒副作用的藥用載體，包括所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣等這些介質(zhì)和試劑對(duì)藥學(xué)上的活性物質(zhì)的用途是本領(lǐng)域所熟知的。本發(fā)明提供了一種治療失眠的純天然植物藥物纈草精油配方及其優(yōu)選制劑制備方法。通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明本發(fā)明具有安全、速效、高效特點(diǎn)。隨著"綠色產(chǎn)品熱"的興起，來(lái)自植物的天然安眠藥物開始在國(guó)際市場(chǎng)上走俏，纈草制劑必將人類帶來(lái)福音，本發(fā)明工業(yè)應(yīng)用前景十分看好。權(quán)利要求1.一種治療失眠的藥物制劑，其特征在于它的活性成份的體積比包括(1)纈草提取物1-4份，(2)酸棗仁提取物14-24份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療失眠的藥物制劑，其特征在于(1)纈草提取物3份，(2)酸棗仁提取物21份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療失眠的藥物制劑，其特征在于(1)纈草提取物3份，(2)酸麥仁提取物14份。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述治療失眠的藥物制劑，其特征在于所述纈草提取物為敗醬科纈草屬中的寬裂纈草、寬葉纈草、中國(guó)纈草、黑水纈草、窄裂纈草或蜘蛛香之一的提取的精油/浸膏或任意兩種以上的提取物的混合物；酸棗仁提取物為酸棗仁油或浸膏。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療失眠的藥物制劑，其特征在于所述藥物為軟膠囊。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療失眠的藥物制劑，其特征在于所述藥物為自微乳化釋藥軟膠囊。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療失眠的藥物制劑，其特征在于所說(shuō)的藥劑是指任何一種藥劑學(xué)上可接受的劑型。8.實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求5所述的治療失眠的藥物制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將寬裂纈草干燥，粉碎至100目細(xì)粉，按萃取壓力25MPa，萃取溫度35'C，超臨界萃取寬裂纈草精油，或用干燥寬裂纈草在10(TC條件下經(jīng)過(guò)水蒸汽蒸餾，獲得寬裂纈草精油；(2)將酸棗仁粉碎至100目細(xì)粉，按萃取壓力30MPa，萃取溫度35'C，超臨界萃取酸棗仁油；(3)取纈草精油30ml，酸棗仁油210ml，混合制成藥液；(4)取明膠100g，甘油55ml，水120ml，混合配明膠液；(5)在28土2。C，相對(duì)濕度40%條件下，將步驟(3)得到的藥液與步驟(4)得到的明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制得1000粒膠囊，且在28i2'C，相對(duì)濕度40%條件下，將膠囊干燥20小時(shí)，即得軟膠囊。9.實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求6所述的治療失眠的藥物制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟:(1)將纈草干燥，粉碎至100目細(xì)粉，按萃取壓力25MPa，萃取溫度45'C,超臨界萃取寬裂纈草精油，超臨界萃取纈草精油，或用干燥纈草在10(TC條件下經(jīng)過(guò)水蒸汽蒸餾，獲得纈草精油；(2)將酸棗仁粉碎至100目細(xì)粉，超臨界萃取酸麥仁油；(3)取纈草精油30ml、酸棗仁油140ml、表面活性劑卵磷脂20ml，助表面活性劑聚乙二醇50ml，配制成藥液；(4)取明膠100g，甘油55ml，水120ml，混合配明膠液；(5)在28土2'C,相對(duì)濕度40%條件下，將步驟(3)得到的藥液與步驟(4)得到的明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)制得1000粒膠囊，且在28j;2X:，相對(duì)濕度40%條件下，將膠囊干燥20小時(shí)，即得自微乳化釋藥寬裂纈草精油軟膠囊。全文摘要本發(fā)明公開了一種對(duì)人記憶障礙無(wú)副作用，無(wú)成癮和依賴性，用于治療或改善失眠的植物藥物制劑及其制備方法。這種治療失眠的藥物制劑，它的活性成份的體積比包括纈草提取物1-4份，酸棗仁提取物14-24份。本發(fā)明藥物經(jīng)過(guò)藥效學(xué)、毒理學(xué)、一般藥理學(xué)試驗(yàn)、制備工藝、質(zhì)量檢測(cè)和穩(wěn)定性考察等研究。本發(fā)明采用纈草精油與酸棗仁油按合適比例組方，能起到二藥極顯著的協(xié)同增效和穩(wěn)定作用，采用自微乳化釋藥纈草精油軟膠囊制劑還可顯著提高生物利用度，進(jìn)一步提高治療效果。研究結(jié)果表明本發(fā)明安全性大，對(duì)失眠有明顯治療或改善作用，工藝簡(jiǎn)單，成熟和穩(wěn)定性好，尤其是采用自微乳化釋藥系統(tǒng)，可減少用藥量，降低了成本，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值很大，具有安全、速效、高效、方便、外形美觀、質(zhì)量穩(wěn)定的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K36/725GK101229247SQ200710093239公開日2008年7月30日申請(qǐng)日期2007年12月28日優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日發(fā)明者傅善權(quán),惠周,徐豆豆,楊艷紅,胥秀英,鄭一敏,韓玉梅申請(qǐng)人:重慶工學(xué)院