本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種瑞戈非尼固體分散體及其制備方法，以及含有該固體分散體的藥物制劑。
背景技術(shù)：
：瑞戈非尼，化學(xué)名為：n-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-n’-2-氟-(4-(2-(n-甲基氨甲?；?-4-吡啶氧基)苯基)脲，結(jié)構(gòu)式為：是一種新型的多激酶抑制劑，能夠阻斷促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的多種酶，由拜耳公司發(fā)現(xiàn)并開發(fā)，是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，其具有各種活性，包括對(duì)vegfr、pdgfr、raf、p38和/或flt-3激酶信號(hào)分子的抑制活性，并且其可用于治療各種疾病和病癥，如過(guò)度增殖疾病，例如：癌癥、腫瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤等。瑞戈非尼結(jié)構(gòu)上無(wú)親水基團(tuán)，幾乎不溶于水，屬于bcs(biopharmaceuticsclassificationsystem)ii類藥物，即低溶解度高滲透性，此類藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程。一般難溶性藥物的口服生物利用度較低，提高藥物的溶出度是改善生物利用度的有效途徑。常見提高難溶性藥物溶出度的方法有：包合技術(shù)、微粉化技術(shù)和固體分散體技術(shù)。其中，包合技術(shù)主要是利用親水性環(huán)糊精的空穴結(jié)構(gòu)將疏水性的藥物分子進(jìn)行包嵌，形成包合物，從而達(dá)到對(duì)難溶性藥物的增溶效果，如公開號(hào)為：cn105879049a的中國(guó)專利申請(qǐng)“一種瑞戈非尼與β-環(huán)糊精的包合物及其制備方法”將瑞戈非尼制成包合物，顯著增加其溶解性，大大提高了生物利用度，然而，包合技術(shù)由于受到藥物分子量、空間結(jié)構(gòu)等限制，成功率較低，即使能成功包合，也存在載藥量低等問(wèn)題。微粉化技術(shù)是將藥物進(jìn)行微粉化處理，使其粒徑減小，表面積增加，從而提高溶出度，然而，微粉化處理瑞戈非尼，存在引起瑞戈非尼晶型改變及純度降低的風(fēng)險(xiǎn)，且微粉化瑞戈非尼表面靜電、壓縮成形性差等物料性質(zhì)改變，給制劑生產(chǎn)帶來(lái)極大不便。固體分散體系指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等形式均勻分散在固態(tài)載體物質(zhì)中的體系。其主要特點(diǎn)是利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)下，達(dá)到不同的用藥目的：用水溶性高分子載體，能夠增加一些難溶性藥物的溶解度和釋放速度，提高口服生物利用度；用難溶性高分子載體則不但能夠提高藥物生物利用度，還能延緩或控制藥物釋放。在固體分散體中，難溶性藥物分子以無(wú)定形形態(tài)分布于高分子量的載體材料中。但針對(duì)不同的藥物，需要對(duì)固體分散體載體材料進(jìn)行篩選，并根據(jù)篩選出的載體材料通過(guò)合適的制備方法制備成固體分散體?，F(xiàn)有技術(shù)中常用的固體分散體載體材料包括聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、β-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精等多種，這些載體材料在不同的固體分散體中分散效果區(qū)別很大。目前，關(guān)于瑞戈非尼固體分散體制備的研究相對(duì)較少，因此，有必要提供一種不僅能提高溶解度或溶出度，又能夠有較高載藥量，并可進(jìn)一步進(jìn)行制劑制備的瑞戈非尼固體分散體。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種穩(wěn)定的、溶出度和生物利用度顯著提高的瑞戈非尼固體分散體，以及含以上瑞戈非尼固體分散體和其他藥學(xué)可接受輔料的藥物制劑，用以解決瑞戈非尼低溶解性所導(dǎo)致的溶出不完全及溶出速度慢等問(wèn)題。具體地，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)以上目的：一種瑞戈非尼固體分散體，其包含瑞戈非尼和載體材料，所述的瑞戈非尼和載體材料的質(zhì)量比為1:(1～40)，所述的載體材料為聚維酮和山梨醇以1:(0.1～0.5)的質(zhì)量比組成。優(yōu)選地，所述的瑞戈非尼和載體材料的質(zhì)量比為1:(2～20)，所述的載體材料為聚維酮和山梨醇以1:0.4的質(zhì)量比組成。其中，所述的聚維酮平均分子量為5000～50000d，其選自聚維酮k15、聚維酮k25、聚維酮k30、聚維酮k90中的至少一種。進(jìn)一步地，所述的固體分散體還包含協(xié)同劑，所述的瑞戈非尼、載體材料和協(xié)同劑以1:(2～20):(0.2～5)的質(zhì)量比組成，優(yōu)選地，所述的瑞戈非尼、載體材料和協(xié)同劑以1:5:1的質(zhì)量比組成。進(jìn)一步地，所述協(xié)同劑為二氧化硅和多庫(kù)酯鈉以1:(0.5～1)的質(zhì)量比組成。優(yōu)選地，所述的協(xié)同劑為二氧化硅和多庫(kù)酯鈉以1:1的質(zhì)量比組成。此外，本發(fā)明還提供一種所述的瑞戈非尼固體分散體的制備方法，其包括以下步驟：(1)將瑞戈非尼溶于無(wú)水乙醇，制成濃度為10～20％(m/v)的溶液，備用；(2)取山梨醇溶于水，制成濃度為25～35％(m/v)的溶液，備用；(3)在攪拌條件下，將山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，攪拌10～20min，然后加入預(yù)先溶解好的聚維酮乙醇溶液，所述的聚維酮乙醇溶液的度為10～20％(m/v)的溶液，繼續(xù)攪拌3～5min，再加入?yún)f(xié)同劑，攪拌均勻，將溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮至干后，轉(zhuǎn)移產(chǎn)品至真空干燥箱內(nèi)，室溫繼續(xù)干燥12～24h，得到疏松干燥固體即成。本發(fā)明固體分散體可以通過(guò)合適的給藥途徑進(jìn)入人體，通常是口服或者非腸道途徑。為了進(jìn)行這類應(yīng)用，本發(fā)明的固體分散體可以通過(guò)添加適宜的藥用輔料制備為藥劑學(xué)上可接受的任何劑型。作為活性成分用于治療時(shí)，可以直接給與患者單純的瑞戈非尼固體分散體粉末或者直接灌裝空膠囊口服。通常本發(fā)明瑞戈非尼固體分散體實(shí)際應(yīng)用時(shí)都是以含有藥用輔料的藥劑形式出現(xiàn)，因此本發(fā)明提供了瑞戈非尼固體分散體的制劑。進(jìn)一步地，所述的藥物制劑由瑞戈非尼固體分散體和藥學(xué)上可接受的輔料制備而成，所述的藥用輔料包含但不僅限于以下所述的填充劑、粘合劑、矯味劑、甜味劑、潤(rùn)滑劑、食用色素，所述的劑型包含但不限于以下所述的膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或滴丸劑。在瑞戈非尼固體分散體制備過(guò)程中，本發(fā)明人創(chuàng)造性地以聚維酮和山梨醇組成的混合物作為載體材料，制成類似山梨醇-瑞戈非尼-聚維酮“三明治”結(jié)構(gòu)的固體分散體，從內(nèi)到外大大提高了瑞戈非尼的溶出性能，具體地，所述的方案為如下：將山梨醇溶于水，瑞戈非尼溶于無(wú)水乙醇，在攪拌條件下，將山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，由于山梨醇在冷乙醇中溶解度降低，會(huì)析出微細(xì)晶體懸浮于瑞戈非尼乙醇溶液中，然后加入預(yù)先溶解好的聚維酮乙醇溶液，將此混懸液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，隨著乙醇的揮發(fā)，由于瑞戈非尼較聚維酮在乙醇中的溶解性差，瑞戈非尼先于聚維酮析出，附著在山梨醇的表層，之后隨著乙醇的進(jìn)一步揮發(fā)，聚維酮析出，分布于瑞戈非尼的表層，從而形成山梨醇-瑞戈非尼-聚維酮“三明治”結(jié)構(gòu)的固體分散體。由于山梨醇和聚維酮均具有較佳的水溶性，使制成的固體分散體在水中能快速地從內(nèi)到外溶解，從而大大改善瑞戈非尼的溶解性，顯著提高瑞戈非尼在水中的溶出度，取得了意料不到的技術(shù)效果。另一方面，本發(fā)明在瑞戈非尼固體分散體制備過(guò)程中，添加一定量的協(xié)同劑，可使瑞戈非尼達(dá)到高度分散的狀態(tài)，進(jìn)一步提高瑞戈非尼的溶解速度，改善溶解性能，同時(shí)還可避免固體分散體在長(zhǎng)時(shí)間貯存過(guò)程中發(fā)生老化現(xiàn)象，提高穩(wěn)定性。優(yōu)選地，所述的協(xié)同劑為二氧化硅和多庫(kù)酯鈉以1:(0.5～1)的質(zhì)量比組成，更優(yōu)選地，所述的協(xié)同劑為二氧化硅和多庫(kù)酯鈉以1:1的質(zhì)量比組成。此外，二氧化硅還能在一定程度上緩解山梨醇的吸濕性，提高固體分散體的穩(wěn)定性。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：(1)本發(fā)明創(chuàng)造性地利用山梨醇、瑞戈非尼、聚維酮在不同溶劑中的溶解度差異，將瑞戈非尼與載體材料通過(guò)一定的工藝制成：山梨醇-瑞戈非尼-聚維酮“三明治”結(jié)構(gòu)的固體分散體，從內(nèi)到外促進(jìn)瑞戈非尼溶解，大大提高瑞戈非尼的溶解度，且制備過(guò)程中使用安全、無(wú)毒、易揮發(fā)的乙醇作為溶劑，不存在溶劑殘留引起的安全隱患，同時(shí)操作簡(jiǎn)單，成本較低。(2)本發(fā)明以二氧化硅和多庫(kù)酯鈉的混合物作為協(xié)同劑，可使瑞戈非尼達(dá)到高度分散狀態(tài)，大大提高藥物的溶解表面積，改善生物利用度，同時(shí)還可避免固體分散體在長(zhǎng)時(shí)間貯存過(guò)程中發(fā)生老化現(xiàn)象，提高穩(wěn)定性。附圖說(shuō)明圖1不同瑞戈非尼片劑的溶出度比較。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1-7和對(duì)比例1-4瑞戈非尼固體分散體的制備實(shí)施例1-7瑞戈非尼固體分散體的組成見下表所示：對(duì)比例1-4瑞戈非尼固體分散體的組成見下表所示：實(shí)施例1瑞戈非尼固體分散體的制備：(1)將瑞戈非尼溶于無(wú)水乙醇，制成濃度為20％(m/v)的溶液，備用；(2)取山梨醇溶于水，制成濃度為35％(m/v)的溶液，備用；(3)在攪拌條件下，將山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，攪拌10min，然后加入預(yù)先溶解好的濃度為15％(m/v)的聚維酮乙醇溶液，繼續(xù)攪拌3min，將溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮至干后，轉(zhuǎn)移產(chǎn)品至真空干燥箱內(nèi)，室溫繼續(xù)干燥24h，即得。實(shí)施例4瑞戈非尼固體分散體的制備：(1)將瑞戈非尼溶于無(wú)水乙醇，制成濃度為10％(m/v)的溶液，備用；(2)取山梨醇溶于水，制成濃度為25％(m/v)的溶液，備用；(3)在攪拌條件下，將山梨醇水溶液加入到瑞戈非尼乙醇溶液中，攪拌10min，然后加入預(yù)先溶解好的濃度為20％(m/v)的聚維酮乙醇溶液，繼續(xù)攪拌3min，再加入二氧化硅、多庫(kù)酯鈉，攪拌均勻，將溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮至干后，轉(zhuǎn)移產(chǎn)品至真空干燥箱內(nèi)，室溫繼續(xù)干燥12h，即得。實(shí)施例2-3和實(shí)施例5-7瑞戈非尼固體分散體的制備參考實(shí)施例1或4所示。對(duì)比例1-3瑞戈非尼固體分散體的制備參考實(shí)施例1或4所示。對(duì)比例4瑞戈非尼固體分散體的制備：對(duì)比例4瑞戈非尼固體分散體的組成與實(shí)施例4相同，區(qū)別在于，制備方法不同，具體為：(1)將瑞戈非尼、山梨醇、聚維酮混合，加入無(wú)水乙醇，攪拌均勻，加熱至80℃，直至物料完全溶解，加入二氧化硅、多庫(kù)酯鈉，攪拌均勻，得料液；(3)將料液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮至干后，轉(zhuǎn)移產(chǎn)品至真空干燥箱內(nèi)，室溫繼續(xù)干燥24h，即得。實(shí)施例8含瑞戈非尼固體分散體片劑的制備實(shí)施例8含瑞戈非尼固體分散體片劑的組成見下表所示：原輔料名稱用量實(shí)施例4制得的瑞戈非尼固體分散體28g微晶纖維素ph1018.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3g硬脂酸鎂0.5g制備方法：將實(shí)施例4制得的瑞戈非尼固體分散體、微晶纖維素ph101、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂分別過(guò)80目篩備用。按照上述處方量稱取瑞戈非尼固體分散體、微晶纖維素ph101、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得本發(fā)明片劑，共100片。實(shí)施例9瑞戈非尼片劑的制備實(shí)施例9瑞戈非尼片劑的組成見下表所示：原輔料名稱用量瑞戈非尼4g微晶纖維素ph10132.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3g硬脂酸鎂0.5g制備方法：按照上述處方量稱取未經(jīng)任何處理的瑞戈非尼、微晶纖維素ph101、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得本發(fā)明片劑，共100片。實(shí)施例10瑞戈非尼片劑的制備實(shí)施例10瑞戈非尼片劑的組成見下表所示：原輔料名稱用量瑞戈非尼4g微晶纖維素ph10132.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3g硬脂酸鎂0.5g制備方法：按照上述處方量稱取經(jīng)過(guò)微粉化處理的瑞戈非尼、微晶纖維素ph101、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得本發(fā)明片劑，共100片。試驗(yàn)例一、瑞戈非尼固體分散體的粉體學(xué)性質(zhì)分別檢測(cè)實(shí)施例1-7和對(duì)比例1-4制得的瑞戈非尼固體分散體粉末的松密度、卡爾指數(shù)和休止角，結(jié)果見下表1所示。表1瑞戈非尼固體分散體的粉體學(xué)檢測(cè)結(jié)果通過(guò)卡爾指數(shù)評(píng)價(jià)粉體的可壓性，休止角用來(lái)評(píng)價(jià)粉體的流動(dòng)性，卡爾指數(shù)越小，表明可壓性越好，而休止角越小，則流動(dòng)性越好。由上表1可知，處方中添加一定量的協(xié)同劑有利于改善固體分散體的粉體學(xué)性質(zhì)，增加松密度、降低卡爾指數(shù)和休止角，改善粉體的流動(dòng)性和可壓性。此外，由對(duì)比例1可知，處方中僅以聚維酮作為載體而不含山梨醇，制得的固體分散體粉體學(xué)性質(zhì)變差。由對(duì)比例2和3可知，處方中以無(wú)水葡萄糖替換山梨醇或以硫酸鈣替換二氧化硅，制得的固體分散體流動(dòng)性和可壓性均變差，表明本發(fā)明的配方組方適宜，使制得的固體分散體具有較佳的粉體學(xué)性能。由對(duì)比例4可知，將同一處方以本領(lǐng)域常規(guī)的溶劑法進(jìn)行制備，制得的固體分散體性質(zhì)差異較大，以常規(guī)溶劑法制得的固體分散體可壓性和流動(dòng)性均變差，表明以本發(fā)明的工藝制得的固體分散體更易于進(jìn)一步制備成片劑、膠囊等口服固體制劑。試驗(yàn)例二、瑞戈非尼固體分散體的溶出度檢測(cè)分別對(duì)實(shí)施例1-7和對(duì)比例1-4制得的瑞戈非尼固體分散體的溶出度進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見下表2所示。表2瑞戈非尼固體分散體的溶出度檢測(cè)結(jié)果由上表2可知，本發(fā)明實(shí)施例4-7制得的固體分散體具有較佳的溶出性能，在ph1.2的人工胃液、ph5.8的蒸餾水和ph6.8的pbs中溶出度均達(dá)到90％以上，顯著優(yōu)于實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-4制得的固體分散體。由實(shí)施例1-3可知，處方中添加一定量的協(xié)同劑，有助于提高固體分散體的溶出度。由對(duì)比例1可知，處方中僅以聚維酮作為載體而不含山梨醇，制得的固體分散體溶出度降低。由對(duì)比例2和3可知，處方中以無(wú)水葡萄糖替換山梨醇或以硫酸鈣替換二氧化硅，制得的固體分散體溶出度降低，表明本發(fā)明的配方組方適宜，使制得的固體分散體具有較佳的溶出性能。由對(duì)比例4可知，將同一處方以本領(lǐng)域常規(guī)的溶劑法進(jìn)行制備，制得的固體分散體溶出度差異較大，以常規(guī)溶劑法制得的固體分散體溶出度顯著降低，表明以本發(fā)明的工藝制得的固體分散體具有較佳的溶出性能。試驗(yàn)例三、瑞戈非尼固體分散體加速穩(wěn)定性試驗(yàn)分別將實(shí)施例1-4和對(duì)比例1-4制得的瑞戈非尼固體分散體粉末置于培養(yǎng)皿中，攤成厚度小于5mm的薄層，置于藥物穩(wěn)定性檢查儀中，在溫度為40℃±2℃，rh75％±5％的條件下放置6個(gè)月，試驗(yàn)期間第1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，對(duì)瑞戈非尼固體分散體外觀、卡爾指數(shù)和休止角進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見下表3和4所示。表3瑞戈非尼固體分散體粉末加速試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果表4瑞戈非尼固體分散體粉末加速試驗(yàn)溶出度檢測(cè)結(jié)果(ph6.8pbs)由上表3和4可知，本發(fā)明實(shí)施例4制得的瑞戈非尼固體分散體粉末在加速試驗(yàn)條件下，粉體沒(méi)有出現(xiàn)粘連、結(jié)塊現(xiàn)象，卡爾指數(shù)和休止角變化不明顯，并且在ph6.8pbs的溶出介質(zhì)中仍保持較佳的溶出性能，溶出度保持在95％以上。以上結(jié)果表明本發(fā)明制得的瑞戈非尼固體分散體粉體經(jīng)加速試驗(yàn)仍保持較佳的流動(dòng)性、可壓性和溶出度，穩(wěn)定性佳。試驗(yàn)例四、瑞戈非尼片劑溶出度檢測(cè)分別對(duì)實(shí)施例8、9、10制得的瑞戈非尼片劑和原研片劑(拜耳，stivarga)進(jìn)行溶出度檢測(cè)比較，溶出介質(zhì)為ph4.5緩沖溶液+0.1％十二烷基硫酸鈉溶液，結(jié)果見下表5和圖1所示。表5瑞戈非尼片劑的溶出度檢測(cè)結(jié)果由上表5和附圖1可知，實(shí)施例9原料藥未經(jīng)任何處理和實(shí)施例10將原料藥微粉化后制得的片劑在溶出介質(zhì)中直至60分鐘仍然未能完全釋放。而含本發(fā)明瑞戈非尼固體分散體制成的片劑具有較佳的溶出性能，與原研片劑相當(dāng)。試驗(yàn)例五、瑞戈非尼片劑加速穩(wěn)定性試驗(yàn)分別對(duì)實(shí)施例8、9、10制得的瑞戈非尼片劑和原研片劑(拜耳，stivarga)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果見下表6所示。表6瑞戈非尼片劑加速試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果由上表6可知，含本發(fā)明瑞戈非尼固體分散體的瑞戈非尼片劑具有較佳的穩(wěn)定性，經(jīng)加速試驗(yàn)，最大單個(gè)雜質(zhì)含量以及總雜質(zhì)含量變化不明顯，且保持較佳的溶出度，顯著優(yōu)于實(shí)施例9和實(shí)施例10制得的片劑。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實(shí)施方式不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)12