專利名稱：：茚并異喹啉酮化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具有抗腫瘤活性的茚并異喹啉酮化合物。目前應(yīng)用于臨床的Topol抑制劑主要是喜樹堿(CPT)類的衍生物，如拓?fù)涮婵?Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)等，盡管它們對于實體腫瘤顯示了強(qiáng)大的治療作用，但仍存在著諸如腫瘤反應(yīng)率低，劑量限制性毒性等明顯不足之處。究其根源，就在于CPT化合物存在著兩個缺陷一是其化合物本身的不穩(wěn)定性，在生理條件的pH值，存在著開環(huán)和閉環(huán)相互轉(zhuǎn)化的平衡，形成的開環(huán)物羥基酸形式對人血清白蛋白具有高親和力；二是CPT和Topol、DNA形成的三元復(fù)合物在藥物濃度降低以后，能很快被逆轉(zhuǎn)，這導(dǎo)致給藥頻次和時間的增加。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些腫瘤已對CPT治療出現(xiàn)了耐藥性，這可能是發(fā)生了TopoI的突變從而降低酶對藥物的敏感性，或是細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白BCRP，MXR，ABCG2等可以將CPT類化合物轉(zhuǎn)運出細(xì)胞從而產(chǎn)生耐藥性。臨床需要抗腫瘤更好、本身化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定的藥物。本發(fā)明公開了一類茚并異喹啉酮化合物，藥理實驗證明，這類化合物具有優(yōu)良的抗腫瘤活性，本發(fā)明的部分化合物比喜樹堿(CPT)和其他喜樹堿衍生物有更強(qiáng)的抗腫瘤活性，更好的血液穩(wěn)定性，更小的毒副作用。用本發(fā)明制備方法制備的產(chǎn)物操作簡便，產(chǎn)物后處理簡單，收率較高。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R，代表硝基、氨基、甲氧基或乙酰胺基；R2代表氫、羥基、甲氧基、氟、氯、溴、氨基、腈基、羥甲基、醛基或羧基;
背景技術(shù)：
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發(fā)明內(nèi)容R3代表氫、羥基、甲氧基、鹵素、氨基、腈基、醛基或羧基；R2和R3還可以一起形成五元或六元環(huán)的醚、五元或六元環(huán)的內(nèi)酯；R4代表嗎啉基、咪唑基、吡咯垸基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙醇氨基、二乙醇氨基、乙基哌嗪基、CM的垸烴基取代的氨基或C2-4的烯烴基取代氨基；n=l-4。n優(yōu)選代表3。R2優(yōu)選代表甲氧基、氟或氯。R3優(yōu)選代表氫。R2和R3優(yōu)選一起形成五元或六元環(huán)的醚，R2和R3還優(yōu)選一起形成五元或六元環(huán)的內(nèi)酯。R4優(yōu)選代表嗎啉基、咪唑基、乙醇氨基、吡咯烷基、哌嗪基或甲基哌嗪基。。部分優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)式如下本發(fā)明的化合物還可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，優(yōu)選的鹽是乙酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。本發(fā)明的化合物可以用以下方法制備:其中R^、R2、R3、R4、n的定義同前。下面是本發(fā)明化合物的部分藥理學(xué)試驗及結(jié)果。藥理試驗部分的化合物代號對應(yīng)的結(jié)構(gòu)見表1，這些代號與實施例中的代號并不對應(yīng)。o表1部分化合物代號對應(yīng)的結(jié)構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>化合物抗腫瘤試驗測定按常規(guī)采用溴化四氮唑藍(lán)(MTT)法，篩選了人乳腺細(xì)胞株(231),人肝癌細(xì)胞株(Hepg2),人結(jié)腸癌細(xì)胞株(CACO-2)。該方法己廣泛用于一些生物活性因子的活性檢測，大規(guī)模的抗腫瘤藥物篩選，細(xì)胞毒性試驗以及腫瘤放射敏感性測定等。陽性對照是拓?fù)涮婵?TPT)、10-羥基喜樹堿(HCPT)，這兩種是目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物。以腫瘤細(xì)胞體外篩選的方法測試了其活性。篩選了三種細(xì)胞株人乳腺癌細(xì)胞株(231)，人肝癌細(xì)胞株(Hepg2)，人結(jié)腸癌細(xì)胞株(CACO-2)。測定按常規(guī)采用溴化四氮唑藍(lán)(MTT)法?；罴?xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性溴化四氮唑還原為難溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶物并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無此功能。二甲基亞砜能溶解細(xì)胞中的紫色結(jié)晶物，用酶聯(lián)免疫檢測儀在570nm波長處測定其光吸收值，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。該方法已廣泛用于一些生物活性因子的活性檢測，大規(guī)模的抗腫瘤藥物篩選，細(xì)胞毒性試驗以及腫瘤放射敏感性測定等。細(xì)胞抑制率計算抑制率=(對照組平均OD值一給藥組平均OD值)/對照組平均OD值下面是部分化合物的ICso值_表2化合物抗腫瘤活性(ICso值，^mol/i:)_化合物^11Hepg2CACO-2注釋:僅對初篩結(jié)果細(xì)胞抑制率大于等于50%的化合物計算IC5Q.IC5o值單位^mol,"w表示為初篩結(jié)果細(xì)胞抑制率小于50%,無法計算IC5o值。10.0520.3632.3440.6050.5365.83"70.0183.9896.21101.78114.22121.98130.05141.92150.42160.21173鄰180.05193.98205.21TPT9.52HCPT8.056659680.0209.20楊*9.096.201.360.78U2U65.631.369.203.8912.208.06S100410539116.013.290.795.103.810.63I.033.795.103.799.2123.93II.388324o<457上述藥理學(xué)試驗表明，本發(fā)明的化合物均顯示有很好地對抗腫瘤細(xì)胞的抑制活性，可用于治療腫瘤疾病，優(yōu)選的腫瘤疾病是胃癌、乳腺癌、肝癌或結(jié)腸癌。本發(fā)明還提供包括與藥學(xué)上可以接受的載體組合或結(jié)合的本發(fā)明化合物的藥用組合物。更詳細(xì)的講，本發(fā)明提供一種藥用組合物，其中含有治療的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。其中本發(fā)明化合物也可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。本發(fā)明化合物可以單獨或與一種或一種以上的藥學(xué)上可接受的載體組合制成制劑以供給藥。例如，溶劑、稀釋劑等，可以用片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑、注射劑劑型。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如0.05%至90%重量的活性成分，更常見約15%至60%之間重量的活性成分。本發(fā)明化合物劑量可以是0.001100mg/kg/天，也可根據(jù)疾病程度的不同或劑型的不同偏離此劑量范圍。具體實施例方式實施例13-硝基-6-(3-氯丙基)-9-氟-5H—茚并[l,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物l)的制備向反應(yīng)瓶中依次加入4.2g(O.Olmol)順-2-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-7-硝基-l,2,3,4-四氫異喹啉小酮_4_羧酸、160ml無水甲苯和13mlS0C12，攪拌，回流約lh，完全溶解后，減壓蒸除甲苯和SOCl2,加入120ml硝基苯，冰浴控溫下加入3.7gAlCl3，一刻鐘后，撤去冰浴，100'C反應(yīng)lh，反應(yīng)畢，加水560ml，CH2Cl2萃取至水層基本無色，合并有機(jī)層，依次用NaHC03飽和溶液、NaCl飽和溶液洗滌，有機(jī)層干燥后減壓蒸除CH2C12，加入約500ml環(huán)己垸，靜置，抽濾，濾餅烘干，得鮮紅色固體1.96g，收率49.1%。mp258-260。C;IR(KBr):3078，2962,1678,1502，1336，804cm";^-NMR(300MHz,DMSO-c/6):(^.89(s,1H,Ar-H),8.70(d,2H,J=9HzAr-H),8.59(t，J=8.7Hz,lH,Ar-H),7.554(d,lH,J=5.4Hz，Ar-H)，7.532(m,lH，J=7.1Hz,Ar-H),4.63(t,2H，J=7.5Hz,CON-CHr),3,90(t，2H，J=6.6Hz，-CH2-C1),2.28(t,2H，J=6.0Hz-CHrCE2-CHr);MS-EI(m/z):386[M]+實施例23-硝基-9-氟-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-5H-茚并[l，2-c]異喹啉-5,ll(6H)-二酮(化合物2)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.259mmo1)化合物1、0.07g(0.7mmo1)甲基哌嗪、0.21g(1.52mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。減壓蒸除溶齊IJ，氯仿重結(jié)晶得桔紅色固體0.10g，收率85.8%。mp236-239°C;IR(KBr):3415，2816,1667,1613，150(X1347,795cm-l;1H-NMR(300函z,CDC13):J9.16(s,1H,Ar-H)，8.82(d,1H,J=8.7Hz，Ar-H),8.49(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H),7.94(dd,1H,J=8.4Hz，Ar-H),7.43(dd,1H，J=6.6HzAr-H)，7.21(m,1H,Ar-H),4.64(t，2H,J=7.8Hz,CON-CH2-)，2.61(br,13H,piperazine-H),2.04(m，2H，-CH2-CH2-CH2-);EI-MS(m/z):450[M]+實施例33-硝基-9-氟-6-(3-乙醇氨基丙基)-5H-茚并[1,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物3)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.12g(0.310mmo1)化合物1、0.027g(0.443mmo1)乙醇胺、0.08g(0.580mmol)無水K2C03、約20ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.06g，收率47.0%。mp283-285。C;IR(KBr):3417,2961，1687,1611,1504,1338，801cm";iH-NMR(300MHz,DMSCX)S:8.88(d,1H，J=2.1Hz,Ar-H)，8.70(d,1H,J=8.lHz,Ar-H),8.60(m,lH,Ar-H)，7.98(m,lH，Ar-H),7.56(m，lH,Ar-H)，7.49(m,lH,Ar-H),5.22(s,lH,-NgCH2CH20H)，4.58(t，2H,J=7.5Hz，-CON-CEr),3.62(s,2H，-NHCH2Qi2OH),3.14(s，2H,-NHQi2CH2OH),2.98(t,2H，-CHrCH2-Qj2-N-),2.19(s,2H，-CHrQj2-CH2-);MS(EI)m/z:393[M-18]+實施例43-硝基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氟-5H-茚并[l,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物4)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.259mmo1)化合物1、0.07g(0.7mmo1)甲基哌嗪、0.21g(1.52mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IOO'C攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品O.lOg，收率85.8%。mp236-239°C;IR(KBr):3415,2816，1667,1613,1500，1347,795cm";^-NMR(300MHz,CDC13):《9.16(s,1H,Ar-H)，8.82(d,1H,J=8.7Hz，Ar-H),8.49(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，7.94(dd,1H，J=8.4Hz,Ar-H),7.43(dd,1H，J=6.6HzAr-H)，7.21(m,1H,Ar-H)，4.64(t，2H，J=7.8Hz,CON-CHr),2.61(br，13H,piperazine-H)，2.04(m,2H，-CH2-CH2-CHr);EI-MS(m/z):450[M]+實施例53_硝基-6-(3-(1-1H-咪唑基)丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2_c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物5)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.20g(0.517mmo1)化合物1、0.09g(1.32mmol)咪唑、0.29g(2.10mmo1)無水K2C03、約25ml二氧六環(huán)及少許TBAI，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.15g，收率42.5%.mp269-272。C;IR(KBr):3480,2961,1658,1612，l柳，1337,804cm";^-NMR(300MHz,DMSOO:58.88(d，J=1.8Hz，1H,Ar-H)，8.70(d,1H，J=9.3Hz，Ar-H),8.59(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H),7.73(s,1H，Ar-H),7.53(dd,1H，J=5.4Hz，Ar-H),7.39(dd,1H,片6.9Hz，Ar-H)，7.39(s，2H,imidazole-H),6.96(s，1H，imidazole-H),4.51(t，2H,J=6.3Hz，CON-CH2-)，3.53(t,2H,J=6Hz,imidazole-CH2),2.26(m,2H，-CH2-CH2-CHr);EI-MS(m/z):418[M〗+實施例693-硝基-6-(3-二異丙氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1,2-c]異喹啉-5,11(6H)-二酮(化合物6)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.15g(0.388mmo1)化合物1、0.106g(0.99mmo1)二異丙胺、0.32g(2.32mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.07g，收率40.0%.mp218-222。C;IR(KBr):3467,3417,2963,1678，1613，1510,1336，803cm.1;!H-NMR(300MHz,CDC13):39.09(s,lH，Ar-H),8.72(d2H,J=8.7Hz,Ar-H)，8.40(d，J=9Hz，lH,Ar-H),8.0(s,1H,Ar-H)，7.32(d，1H，J=6.3Hz,Ar-H),7.08(d，lH,J=8.4Hz,Ar-H),4.48(t，2H,J=8.1Hz，CON-CHr),3.05(s，2H，-CH2-CH2-CHrN-)，2.65(s，2H，-QJ(CH3)2X2)，1.90(s,2H，-CH2-CH2-CH2-)'1.04(s，12H,.CH(CH3)X2);MS-EI(m/z):451[M]+實施例73-硝基-6-(3-二乙氨基丙基)-9-氟5H—茚并[1,2-c]異喹啉-5，U(6H)-二酮(化合物7)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.16g(0.414mmo1)化合物1、0.14g(1.656mmol)二乙胺、0.32g(2.32mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.10g，收率57.1%。mp225-228。C;IR(KBr):3439,2971,1673，1612，1502，1349，802cm.1;!H隱NMR(300MHz，CDC13):59.09(s，1H，Ar-H)，8.72(d，2H,J:3Hz^Ar-H),8.43(dd，1H,J=9Hz，Ar-H)，8.09(dd，1HJ=8.4Hz，，Ar-H)，7.34(dd，1H，J=6.9Hz，Ar-H)，7.08(m,lH,Ar-H)，4.54(t，2H，J=8.4Hz，CON-CH2-),2.59(m,6H,-CHrQirl^CHaCHA-),1.94(s，2H，-CH2-CH2-CH2-);EI-MS(附/z):423岡+實施例83-硝基-6_(3-二乙醇氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物8)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.30g(0.776mmo1)化合物1、0.45g(4.29mmol)二乙醇胺、0.74g(5.36mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，100。C攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.15g，收率42.5%。mp207-209。C;IR(KBr):3371,2922,1671,1611，1504,1335,805cm";^-NMR(300MHz,DMSO-^):^8.87(d,J=2.4Hz1H,Ar-H),8.68(d,1H,J=9Hz，Ar-H)，8.57(dd，1H,J=8.7Hz,Ar-H),8.12(t,1HJ=4.2Hz,，Ar墨H),7.52(m,2H,Ar-H),4.54(s，2H，CH2CH2。H),4.45(t，2H,J=4.8Hz,CON-CHr)，3.53(m,4H,-N(CH2CH20H)2)，2.72(s,2H,-CH2-CH2-CH2-N-)，2.60(t，4H，J=6Hz,-N(CH2CH2OH)2)，1.89(s,2H,-CHrCH2-CH2-);MS-EI(m/z):424[M-31]+實施例9103-硝基-6-(3-氯丙基)-9-氯-5H—茚并[l,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物9)的制備向反應(yīng)瓶中依次加入3.5g(8.2mmo1)順-2-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-7-硝基-l，2,3,4-四氫異喹啉-l-酮-4-羧酸、120ml無水甲苯和10mlS0C12，攪拌，回流約lh，完全溶解后，減壓蒸除甲苯和SOCl2，加入80ml硝基苯，冰浴控溫下加入3.1gA1C13，一刻鐘后，撤去冰浴，IO(TC反應(yīng)lh，反應(yīng)畢，加水200ml，CH2Cl2萃取至水層基本無色，合并有機(jī)層，依次用NaHC03飽和溶液、NaCl飽和溶液洗滌，有機(jī)層干燥后減壓蒸除CH2C12，加入約500ml環(huán)己烷，靜置，抽濾，濾餅烘干，得朱紅色固體1.64g，收率49.7%。mp266-268。C;IR(KBr):2962，1679,1608，1505，1338，1193,743,842cm.1;'H-NMR(300顧z,DMSO-^):J9.22(s,1H，Ar-H)，8.78(d,1H,J=9HzAr-H),8.44(dd，1H,J=9Hz,Ar-H)，7.78(d,lH,J=8.1Hz，Ar-H)，7.61(d,lH,J=1.8Hz，Ar-H),7.48(m,1H，Ar-H)，4.64(t，2H,J=8.1Hz,CON-CH2-)，3.78(t,2H,J=6.0Hz，-CH2-C1)，2.28(m,2H，-CH2-CH2-CH2-);MS-EI(m/z):402[M]+實施例103-硝基-6-(3-嗎啉基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]異喹啉-5,U(6H)-二酮(化合物10)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.249mmo1)化合物9、0.06g(0.71mmo1)嗎啉、0.2lg(1.52mmo1)無水K2C03、約25ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.09g，收率79.8%.mp270-273。C;IR(KBr):3415,3467,2836,1673,畫，1505,1332,1116,854,747cm";^-NMR(300MHz,CDC13):".19(d,1H，J=2.1Hz,Ar-H)，8.84(d,1H，J=9Hz,Ar-H)，8.51(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，7.85(d，1H，J=8.1Hz,Ar-H)，7.68(s,lH,Ar-H),7.49(d，lH，J=5.4Hz，Ar-H)，4.64(t，2H，J=8.1Hz，CON-CH2-)，3.71(s，4H,-QJj-O-Q^-),2.55(m，6H，-CH2N(CH2)2)，2.05(s,2H，-CHrCH2-CH2-);MS-EI(m/z):453[M]+實施例113-硝基-6-(3-正丙胺基丙基)-9-氯-5H—茚并[1,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物11)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.11g(0.274mmol)化合物9、0.04g(0.68mmo1)正丙胺、0.23g(l.67mmo1)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.05g，收率42.93%.mp210-213。C;IR(KBr):3417，2935,1678,1504,1339,792,750cm-1;'H-畫R(300應(yīng)z，DMSO-<i6):J8.86(d,J=2.1Hz，1H，Ar-H),8.70(dd,1H,J=9Hz，Ar-H),8.56(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，8.06(d,J=7.5Hz，1H，Ar-H),7.65(m，2H,Ar-H),4.53(t,2H,J=7.8Hz,CON-CHr)，2.76(t，2H,J=6Hz，-CH2-CHrCE2-N-)，2.51.(t,2H,J=6Hz,-N-CH2-CH2-CH3),L95(m,112H,-CH2-Cgb-CHrN-),1.45(m,2H,-N-CHrCH2-CH3),0.88(t,3H，J=6.6Hz，-N-CH2-CH2-Qi3);MS-EI(m/z):425[M]+實施例123-硝基-6-(3-二乙氨基丙基)-9-氯-5H—茚并[l，2-c]異喹啉-5,11(6H)-二酮(化合物12)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.249mmo1)化合物9、0.05g(0.69mmol)二乙胺、0.22g(1.59mmo1)無水K2CCb、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，100。C攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.07g，收率64.0%.mp237-239。C;IR(KBr):3466,3415,2966，1671,1503,1345,1092，795cm-1;!H-NMR(300MHz，CDC13):c^9.2(d,J=2.4Hz，1H，Ar-H),8.81(dd,1H，J=9Hz,Ar-H)，8.49(dd,1H,J=9Hz，Ar-H),8.12(dd,J=8.1Hz，1H，Ar-H),7.65(d,1H，J=2.1Hz,Ar-H),7.47(dd,1H,J=8.1Hz，Ar陽H)，4.58(t,2H，J=8.7Hz,CON-CHr),2.6l(m，6H,-CH2N(C|i2CH3)2)，1.99.(s，2H,-CH2-CH2-CH2)，1.09(t，6H,J=6.6Hz，-N-(CH2-CS3)2)，MS-EI(m/z):439[M]+實施例133-硝基-6-(3-咪唑基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物13)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.15g(0.373mmol)化合物9、0.06g(0.88mmo1)咪唑、0.31g(2.24mmo1)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，10(TC攪拌反應(yīng)24h。減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得桔紅色固體0.07g，收率43.2%.mp267-270。C;IR(KBr):3415,3467,1676,1504,1338，1082，748cm";i關(guān)MR(300MHz,CDC13):9.2(d，1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.83(d，1H，J=9Hz,Ar扁H),8.51(dd,1H，J=8.7Hz，Ar-H),7.63(m，，2H,Ar-H)，7.33(d，1H,J=1.8Hz,Ar-H),7.30(d,J=2.1Hz,1H,imidazole-H)，7.07(s，lH,imidazole-H),6.45(d，H，J=8.1Hz，imidazoe-H),4.52(t,2H，J=8.1Hz,CON-CH2-)，4.28(t,2H，J=6.0Hz,-CH2-CHrCH2-Cl),2.36(m，2H，-CH2-CH2-CH2-C1);MS-EI(m/z):434[M]+實施例143-硝基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氯-5H—茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物14)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.09g(0.224mmo1)化合物9、0.06g(0.60mmo1)甲基哌嗪、0.18g(1.81mmol)無水K2C03、約20ml二氧六環(huán)及少許Nal，100'C攪拌反應(yīng)24h。抽濾，減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得桔紅色固體0.09g,收率86.2%.mp235-239。C;IR(KBr):3415,2816,1667,1613,1500，1347,795cm";'H-雨R(300MHz,CDC13):<59.18(d，1H,J=2.1Hz，Ar-H),8.82(d,1H，J=9Hz,Ar-H),200910027888.78.49(dd，1H，J=9Hz,Ar-H),7.84(dd，1H,J=8.1Hz，Ar-H),7.66(d,1H,J=1.8Hz，Ar-H)，7.48(dd,1H,J=8.1Hz,Ar-H)，4.62(t，2H,J=7,8Hz，CON-CHr),2.60(br,13H,piperazine-H),2.04(m,2H'-CHrCHrCHr);MS-EI(m/z):466[M]+實施例153-硝基-6-(3-氯丙基)-9-甲氧基-5H—茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物15)的制備向反應(yīng)瓶中依次加入3.6g(9.0mmo1)順-2-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-7-硝基-l,2,3，4-四氫異喹啉-1_酮_4-羧酸、120ml無水甲苯和llmISOCl2，攪拌，回流約lh,完全溶解后，減壓蒸除甲苯和SOCl2，加入100ml硝基苯，冰浴控溫下加入3.5gAlCl3，一刻鐘后，撤去冰浴，100。C反應(yīng)lh，反應(yīng)畢，加水250ml，CH2Cl2萃取至水層基本無色，合并有機(jī)層，依次用NaHC03飽和溶液、NaCl飽和溶液洗滌，有機(jī)層干燥后減壓蒸除CH2C12，加入約500ml環(huán)己垸，靜置，抽濾，濾餅烘干，得紅色固體1.81g，收率50.5%。mp287-289。C;IR(KBr):2872，1664，1493,1268，1120，754cm.';^-NMR(300顧z，DMSO-^):J9.17(s,1H，Ar-H),8.81(d,1H,J=9HzAr-H)，8.47(d,J=7.5Hz，1H，Ar-H),7.79(d，lH，J=8.4Hz，Ar-H),7.27(s，lH，Ar鄰，6.94(d，lH，風(fēng)lHz，Ar-H)，4.69(t，2H,J=7.8Hz,CON-CHr),3.93(s，3H,-OQfc),3,84(t，2H,J=5.4Hz,-CHrCl),2.40(m，2H,-CHrCH2-CHr);MS-EI(m/z):398[M]+實施例163-硝基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-甲氧基-5H—茚并[l，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物16)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.08g(0.20mmo1)化合物15、0.06g(0.69mmo1)甲基哌嗪、0.17g(1.23mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，10(TC攪拌反應(yīng)24h。減壓蒸除溶齊U，加適量氯仿溶解，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得桔紅色固體0.08g，收率86.1%.mpl97-199。C;IR(KBr):3466，3417，2840,1675,1609,1506,1332,1121,853，791cm-1;'H-NMR(300MHz，CDC13):59.16(d，1H，J=1.8Hz,Ar-H)，8.78(dd，1H，J=9Hz，Ar-H),8.44(dd，1H，J=8.7Hz,Ar-H),7.76(dd,lH,J=8.4Hz,Ar-H)，7.26(s，lH,Ar-H),6.92(dd，lH,J=8.4Hz,Ar-H),4.60(t,2H,J=7.5Hz,CON-CH2-)，3.94(s,3H，-OCH3),2.51(br，13H，piperazine-H)，2.06(m,2H，-CH2-Qi2-CHr);MS-EI(m/z):462[M]+實施例n3-硝基-6_(3-吡咯垸基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[l，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物17)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.25mmo1)化合物8_c(V-1)、0.05g(0.70mmo1)吡咯垸、0.21g(1.52mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.09g，收率83.14%.mp224-226。C;IR(KBr):3469，3414,2955，1678,1612，1507，1334，1228，846，792cm";'H-NMR(300MHz,CDCI3):59.15(d，1H，J=2.4Hz,Ar-H),8.77(dd，1H,J=9Hz,Ar-H),8.44(dd,1H，J=9Hz，Ar-H),7.80(dd,1H，J=8.7HzAr-H)，7.25(s，1H,Ar-H),6"0(dd，lH，J=8.4Hz，Ar-H)，4.60(t,2H,J=7.8Hz，CON-CH2-)，2,98(s，3H，-OCH3)，2.74(m，6H，-CH2-N-(CH2)2-)，2.14(m，2H,-CH2CH2CH2-),l.83(m,4H,-CHiN-CM2-);MS-EI(m/z):433[M〗+實施例183-硝基-6-(3-正丙胺基丙基)-9-甲氧基-5H—茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.12g(0.30mmol)化合物15、0.05g(0.85mmo1)正丙胺、0.25g(1.80mmol)無水K2CO3、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IOO'C攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.05g，收率39.5%.mp210-213。C;IR(KBr):3465，3419，2940,1670,1612，1331,1080,789cm—1;!H-NMR(300MHz,CDC13):^9.14(d，J=2.1Hz，1H，Ar-H)，8.75(dd,1H，J=9Hz，Ar-H),8.43(dd,1H，J=9Hz,Ar-H),7.84(dd,J=8.4Hz，1H，Ar-H)，7.65(d，1H,J=2.4Hz,Ar-H),6.88(dd，lH，J=8.4Hz,Ar-H),4.60(t，2H，J=7.8Hz，CON-CH2-)，3.91(s，3H,-OCH3)，2.83(t，2H,J=6Hz，懇CH2-CH2陽Qi2-N陽)，2.62.(t,2H，J:7.2Hz，-N陽CH2-CH2-CH3)，2.03(m，2H,CH2-CH2-CH2-),1.56(m，2H,-N-CH2-CH2隱CH3),0.88(t,3H，J=7.2Hz,-N-CH2-CH2-CH3);MS-EI(m/z):421[M]+實施例193-氨基-6-(3-氯丙基)-9-氟-5H--茚并[1,2-c]異喹啉-5,11(6H)-二酮(化合物19)的制備向反應(yīng)瓶中依次加入2.2g(5.6mmol)化合物1，2.6(46mmol)g處理過的鐵粉，32ml(0.55mol)冰醋酸，DMF350ml，68t反應(yīng)10小時，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品1.84g,收率90.6%。mpl76-n9°C;IR(KBr):3415,1650,1580,1285,788;'H-NMR(300MHz，DMSOO:58.22(d，1H,J=8.7Hz，，Ar陽H),7.66(dd，1H，J=7.5Hz,Ar-H)，7.29(m，3H，Ar-H),7.08(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，5.76(s,2H,Ar-Ngj),4.51(t，2H,J=7.2Hz，CON-CHr)，3.86(t，2H,J=6.3Hz,-CH2-C1),2.22(t,2H,J=6.6Hz,-CH2-CHrCH2-);MS-EI(m/z):356[M]+實施例203-氨基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物20)的制備14依次向反應(yīng)瓶中投入0.08g(0.217mmo1)化合物19、0.06g(0.6mmo1)甲基哌嗪、0.18g(1.3mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.08g，收率85.3%。mp240-242°C;IR(KBr):3412,3327,1646，1449,1291,831,794cm";'H-NMR(300MHz,DMSO-^4):《8.23(d，1H，J=8.7Hz，Ar-H),7.73(m，1H,Ar-H),7.3l(m，3H,Ar-H),7.09(dd,J=8.7Hz,1H),5.78(s,2H,Ar-賜)，4.45(tJ=6.6Hz，2H,CON-CHr),2.61(br，13H，piperazine-H)，1.96(s，2H,-CHrQi2-CH2-);EI-MS(附/z):420[M]十實施例213-氨基-6-(3-二乙醇氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物21)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.28mmo1)化合物19、0.16g(1.52mmol)二乙醇胺、0.25g(1.81mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IOO'C攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.06g，收率50.4%.mp245-247。C;IR(KBr):3419,1645,1583,1208,1068，794;'H-NMR(300MHz,DMSO,:厶8.24(d,1H,J=8.7Hz，,Ar-H)，7.75(dd，1H，J=7.5Hz，Ar-H)，7.29(m，3H，Ar-H),7.10(d，lH,J=6.6Hz,Ar-H)，5.79(s,2H,Ar-NH2),4.43(s，2H,CON-CH2-)，3.52(s，2H，-CH2-Cl)，3.08(s，4H，-N-CHrCH2-OH),2.70(s，4H，-N-Qi2-CHrOH)，2.22(s，2H,-CH2-CH2-CHr);MS-EI(m/z):394[M-36]+實施例223國氨基-6-(3-吡咯垸基丙基)-9-氟-5H-茚并[1,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物22)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.11g(0.309mmo1)化合物19、0.05g(0.71mmo1)二異丙胺、0.25g(1.81mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品O.lOg，收率82.8%.mpl69-172。C;IR(KBr):3450，3414,2964，1639,1580,1517,1387,834cm-1;H-NMR(300MHz,DMSO-c^):58.33(d，lH,J=8.7Hz,Ar-H),7.73(m，lH，Ar-H)，7.30(m,3H，Ar-H)，7.09(dd，lH,J=8.7Hz，Ar-H)，5.76(s,2H,Ar-NH2)，4.45(t,2H,J=8.4Hz,CON-CH2-),3.33(s，2H，J=8.1Hz，-CH2-CH2-CH2-)，2.60(s，4H，-N-CH2-CHrCH2-CH2-N-)，1.90(s，2H，扁CHrQi2-CH2陽)，1.67(s,4H,-N-CH2-C￡E2-CH2-CH2-N-);MS-EI(m/z):391[M]+實施例233-氨基-6-(3-咪唑基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物23)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.08g(0,224mmo1)化合物19、0.04g(0.588mmol)咪唑、0.18g(1.3mmo1)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.07g，收率80.54%.mp265-268。C;IR(KBr):3450,3196，2920,1639，1442,1058,832cm";'H-NMR(300MHz,DMSO-cfe):58.23(d，J=8.7Hz，IH,Ar-H),7.84(s，1H,imidazole-H),7.32(m,3H,Ar-H),7.09(m,4H，Ar-Handimidazole-H)，5.79(s，2H,Ar-NH2)，4.40(m,2H,CON-CH2-)，4.19(t，2H，J:6.6Hz，imidazole—C^),2.18(m，2H，-CH2-CH2-CH2-);EI-MS(m/z):388[M]+實施例243-氨基-6-(3-嗎啉基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]異喹啉_5，11(6H)-二酮(化合物24)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.12g(0.337mmo1)化合物19、0.07g(0.81mmol)嗎啉、0.23g(1.68mmo1)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品O.llg，收率80.2%。mp208-210°C;IR(KBr):3421,2810,1642,1515,1333,1108,835cm-1;!H-NMR(300MHz,DMSO國c^):J8.24(d,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，7.71(m，1H，Ar陽H)，7.30(m，3H，Ar-H)，7.09(dd,lH,J=8.4Hz,Ar-H),5.76(s,2H,Ar-NH2),7.21(m，lH,Ar-H)，4.66(t，2H,J=8.1Hz,CON-CH2-)'5.76(s，2H，Ar-NM2)，4.15(m，4H，-CHrO-CH2-)，2.36(m，4H,-CHjN-Qi),1.90(s,2H，-CH2-CH2-CHr);EI-MS(w/z):407[M]+實施例253-氨基-6-(3-乙醇氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[l，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物25)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.28mmo1)化合物19、0.04g(0.66mmo1)乙醇胺、0.24g(1.74mmol)無水K2C03、約25ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.05g，收率47.0%。mp255-258。C;IR(KBr):3352,2960,1650,1444,1208，840;iH國NMR(300MHz,DMSO隱^):58.29(d，1H,J=8.7Hz,，Ar-H)，7.76(m,1H，，Ar-H),7.29(m,3H，Ar-H)，7.09(dd，1H，J=8.7Hz，Ar-H),5.78(s，2H,Ar-Njjb),4.46(t,2H,J=6.9Hz,CON陽CHr)，3.52(t,2H,J=5.4Hz,-NH2-CH2Ca2-OH),2.78(s，4H,-CH2—NH2-CH2)L94(m,2H,-CH2-CH2-CHr);MS-EI(m/z):381[M]+實施例263_氨基-6-(3-氯丙基)-9-氯-5H--茚并[1,2-c]異喹啉-5，ll(6H)-二酮(化合物26)的制備向反應(yīng)瓶中依次加入1.2g(2.98mmol)化合物9,處理過的鐵粉1.3g(23.2mmol)，冰醋酸16ml(0.28mo1)，DMF200ml，68。C反應(yīng)8小時，TLC檢測反應(yīng)完全，趁熱抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.99g,收率89.6%。mp225-228。C;IR(KBr):3414,1639,1577,1512，1280,813;!H-NMR(300MHz,DMSO-似58.48(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H)，7.60(d，1H,J=8.1Hz，Ar-H),7.51(dd,2H,J=5.4Hz,Ar-H)，7.37(dd,2H,J=5.4Hz，Ar-H),7.10(dd，1H，J=8.4Hz，Ar-H),4.62(t,2H,J=7.8Hz，CON-CHr),4.02(s,2H，Ar-N|i2)，3.80(t，2H,J=6.0Hz，-CH2-Cl),2.35(m,2H,-CHrCH2-CH2-);MS-EI(m/z):372[M]+實施例273-氨基，6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氯-5H—茚并[l,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物27)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.269mmo1)化合物26、0.07g(0.70mmo1)甲基哌嗪、0.22g(1.59mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。減壓蒸除溶劑，加適量氯仿溶解，過濾，濾濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.10g，收率85.3%.mp203-205。C;IR(KBr):3467,3426，2298，1644，1578，1514,1398，790cm";!H-NMR(300MHz，CDC13):38.41(d,1H，J=8.4Hz，Ar-H),7.53(d,1H,J=7.8Hz,Ar-H),7.44(dd,2H,J=9Hz,Ar-H),7.25(dd，1H,J=8.1Hz，Ar-H),7.02(dd，IH,J=9Hz,Ar-H),3.93(s，2H，Ar-NH2)，4.44(t，2H，J=6.6Hz,CON-CHr),2.46(br,13H,piperazine-H),1.93(m,2H，-CHrCHrCH2-);MS-EI(m/z):436[M]+實施例283-氨基-6-(3-嗎啉基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物28)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.269mmo1)化合物26、0.06g(0.69mmo1)嗎啉、0.23g(1.67mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。減壓蒸除溶劑，加適量氯仿溶解，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.09g，收率77.50/0.mp254-259。C;IR(KBr):3435，3350,2845,1639,158U515，1399,lin，844,801cm";'H-NMR(300MHz，CDCl3):<58.24(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H)，7.70(dd，lH,J=8.7Hz，Ar-H),7.54(dd，lH，J=8.4Hz，Ar-H)，7.43(s，lH,Ar-H),7.33(s，lH,Ar-H),7.10(dd,lH，J-10.5Hz，Ar-H),5.8(s,2H，Ar-NH2)，4.46(s,2H,CON-CHr),3.51(s,4H,-Qi2-O-CH2-)，3.33(s，2實施例293-氨基-6-(3-氯丙基)-9-甲氧基-5H—茚并[l,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物29)的制備向反應(yīng)瓶中依次加入1.0g(2.5mmol)化合物15，處理過的鐵粉1.1g(19.6mmol)，冰醋酸13ml(0.22mo1)，DMF180ml，68'C反應(yīng)6小時，TLC檢測反應(yīng)完全，趁熱抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.84g，收率91.3°/。。mp286-289。C;IR(KBr):3458,3357,2956，1646,1469,1301,1221，798cm";'H-NMR(300MHz,DMSO-^s):<58.22(d,lH，J=7,8Hz,Ar-H)，7.56(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H)，7.31(d，J=2.4Hz，lH,Ar-H)，7.08(dd，lH,J=8.4Hz，Ar-H),7.00(d，lH,J=2.4Hz，Ar-H)，6.85(dd,lH,J=6.6Hz,Ar-H),5.76(s，2H,Ar-NH2),4.50(t,2H,J=5.1Hz,CON-CHr),3.83(s,3H,-OCH3),3,85(m,2H，-CH2-Cl),2.20(t,2H,J=7.2Hz,-CHrCH2-CHr);MS-EI(m/z):368[M]+17實施例303-氨基-6-(3-吡咯垸丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1,2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物30)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.272mmo1)化合物29、0.05g(0.70mmo1)吡咯烷、0.23g(1.67mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。減壓蒸除溶劑，加適量氯仿溶解，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.09g，收率82.1%.mp229-232。C;IR(KBr):3464，3416,2950，1639,1516，1296,1020,827cm.1;力-NMR(300MHz,CDC13):^8.46(d，1H,J=8.7Hz，Ar-H),7.53(m，2H，Ar-H)，7.14(d,1H，J=2.4Hz，Ar-H),7.08(dd,1H，J=8.7Hz，Ar-H),6.73(dd，1H,J=8.1Hz,Ar-H),4.52(t,2H，J=7,8Hz,CON-CHr)，3.94(s，2H,Ar陽Nii2)，3.87(s,3H，-OCH3),2.65(m，2H，-CH2-CHrQi2-)，2.05(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.54(s,4H,-N-CH2-CH2-CH2-CH2-N-),1.79(s，4H,-N-CHrCH2-CH2-CH2-N-);MS國EI(m/z):403[M]+實施例313-氨基-9-甲氧基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-5H—茚并[1,2-c]異喹啉-5,11(6H)-二酮(化合物31)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.08g(0.269mmo1)化合物29、0.06g(0.60mmo1)甲基哌嗪、0.18g(1.3mmol)無水K2C03、約30ral二氧六環(huán)及少許Nal，IOO'C攪拌反應(yīng)24h。減壓蒸除溶劑，加適量氯仿溶解，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得得桔紅色固體0.08g，收率85.3%.mp240陽242。C;IR(KBr):3470,3397，2929,1650,1578,1515,1305，1222,1014，796cm.1;'H-NMR(300MHz,DMSO-g6):S8.47(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.52(m,2H，Ar-H)，7.16(d,1H，J=2.4Hz,Ar-H),7.09(dd,1H，J=8.4Hz，Ar-H)，6.77(dd，1H，J=8.1Hz,Ar-H),4.52(t，2H,J=7.5Hz，CON-CH2-)，3.94(s，2H，Ar-NH2)，3.88(s，3H，-OCH3)，2.51(br,13H，piperazine陽H)，2.01(m，2H，-CH2-CH2-CH2-);MS-EI(m/z):432[M]+實施例323-氨基-6-(3-嗎啉基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(VI-3)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.12g(0.326mmo1)化合物29、0.07g(0.80ramo1)嗎啉、0.27g(1.96mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.12g，收率87.9%.mp234-236。C;IR(KBr):3412,3360,2960，1646,1580,1516,1305，1113，842,792cm-1;^-NMR(300MHz,CDC13):".47(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.51(m，2H,Ar-H)，7.15(d，1H，J=2.7Hz，Ar-H)，7.08(dd，1H，J=8.7Hz,Ar-H)，6.75(dd,1H，J=8.4Hz，Ar-H)，4.53(t,2H,J=7.8Hz,CON-CHr)，3.95(s,2H，Ar-NJ^),3.87(s，3H,-OCH3),3.73(t,4H,J=4.5Hz，-CHj-O-CHr),2.54(m，6H，-CH2CH2CH2-N(CH2)2),2.03(m,2H，-CH2-CH2-CHr);MS-EI(m/z):419[M]+實施例333-氨基-9-甲氧基-6_(3-二乙氨基丙基)-5H--茚并[1，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物33)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.10g(0.272mmo1)化合物29、0.05g(0.69mmo1)二乙氨、0.23g(1.67mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IO(TC攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.06g，收率54.5%.mp263-265。C;IR(KBr):3419，3317，3202，1639，1396,1228,1020，790cm-1;!H-NMR(300顧z，CDC13):<58,24(d，J=8.7Hz，1H，Ar-H),7.55(d，1H，J=8.4Hz,Ar-H)，7J2(d，1H，J:2.4Hz,Ar-H),7.08(m，2H，Ar-H)，6.90(dd,1H,J=8.4Hz,Ar-H)，.5.72(s,2H，Ar-NH2)，4.46(t，2H，J=8.7Hz,CON-CH2-)，3.86(s，3H,-OCH3)，3.13(m,6H，-CH2N(CH2CH3)2),2.12(s，2H，-CHrCH2-CH2)，1.18(t,6H,J=6.6Hz，-N-(CH2-CH3)2);MS-EI(m/z):405[M]+實施例343-氨基-6-(3-咪唑基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[l，2-c]異喹啉-5，11(6H)-二酮(VI-5)的制備依次向反應(yīng)瓶中投入0.15g(0.408mmo1)化合物29、0.07g(1.03mmo1)咪唑、0.34g(2.46mmol)無水K2C03、約30ml二氧六環(huán)及少許Nal，IOO'C攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.14g，收率85.8%.mp245-248。C;IR(KBr):3469，3414，1632,1467,1386,1224,617cm.1;'H-畫R(300畫z，畫SO-c^):58.21(d,J=8.7Hz，1H，Ar-H)，7.77(s,2H，Ar-H)，7.32(m,4H,Ar-Handimidazole-H),6.73(m，1H，Ar-H)，5.72(s,2H,Ar-NH2),4.37(t,2H，J=8.1Hz，CON-CHr),4.20(t,2H,J=6.6Hz，-CH2-CH2-CH2-imidazole),3.83(s,3H，-OCH3)2.16(t,2H,J=6.6Hz，-CH2-CH2-CH2-);MS-EI(m/z):400[M]+實施例356-(3-氯丙基)-5，6-二氫-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物35)的制備將順-N-(3-氯丙基)-4-羧基-3，4-二氫—7-硝基-3-(3，4-亞甲二氧基)-l(2H)異喹啉酮(4g，9mmol)與氯化亞砜(10ml)加入無水甲苯(200ml)，加熱回流30min，減壓濃縮蒸去溶劑，剩余物中加入硝基苯(100ml)，冰浴下加入三氯化鋁(2.8g，21mmo1)，加熱至100。Clh，冷卻，小心加入水50ml，二氯甲烷萃取(200mlx4)，有機(jī)層飽和碳酸氫鈉溶液洗(100ml)，飽和氯化鈉洗(100ml)，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，加入環(huán)己烷(600ml)，靜置，析出銹19紅色絮狀固體，過濾，得銹紅色晶體I1.4g，收率37.7%。mp28卜283。C;IR(KBr):3075，2962，2915，1680，1608，1501，848，791cm"H-NMR(300MHz,DMSO-^):58.87(d,1H,J=2.4Hz，Ar-H),8.59(m,2H，Ar-H),7.59(s，1H,Ar-H)，7.27(s,lH，Ar-H)，6.3l(s，2H，OCH2-0)，4.63(t,2H,J=4.2Hz，CON-CH2-)，3.96(t，2H，J-6.3Hz，-CHrCl),2.33(m，2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:412岡+.實施例366_(3-甲基哌嗪-l-丙基)-5，6-二氫-3-硝基-5,11-二羰基-8,9-亞甲二氧基-1111-茚并[1,2-01異喹啉酮(化合物36)的制備將化合物35(0.082g，0.2mmo1)、甲基哌嗪(0.06g,0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmo1)置于無水二噁烷(20ml)中，加熱回流24h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.093g，收率97.7%.mp249-253。C,IR(KBr):3072，2960，2817，1667，1611，1498，1307，793cm.1,'H-NMR(300MHz,CDCl3):S9.09(d，1H，J=2.1Hz,Ar-H)，8.69(d,1H,J=9Hz,Ar-H)，8.37(dd，1H，J-2.1，9Hz,Ar-H),7.45(s，1H，Ar-H)，7.11(s,1H,Ar-H)，6.09(s，2H，0-CHrO),4.48(t，2H,J=7.8Hz，CON-CHr),2.50(t,2H,J=5.7Hz,-(,2，2.40(brs,8H,N-CHrQi2-Nx2)，2.21(s,3H，N-CH3),1.97(m,2H,-CH2-QirCHr);MS(EI)m/z:476[M]+實施例376-(3-咪唑基-l-丙基)-5,6-二氫-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物37)的制備將化合物35(0.082g，0.2mmol)、咪唑(0.05g，0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)置于無水二噁垸(20ml)中，加熱回流24h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.072g，收率81.5%。mp311-313。C;IR(KBr):3077，2916,1678，1610，1504，1308，847cm.YH-NMR(300MHz,DMSO-d6)58.83(s,1H,Ar-H)，8.53(m，2H，Ar-H),7.70(s，1H,imidazole-H),7.23(m，3H,imidazole-H，Ar-H)，6.91(s,1H,Ar-H)，6.31(s，2H，0-CH2-0),4.45(t,2H,J=4.2Hz，CON-CHr)，4.21(t，2H,J=6.3Hz,-(CH2)2-CH2-N),2.23(m,2H,-CH2-CH2-CHr);MS(EI)m/z:44爭]+實施例386-(3-哌啶基-1-丙基)-5,6-二氫-3-硝基-5,1l-二羰基-8，9-亞甲二氧基-11H-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物38)的制備將化合物35(0.082g，0.2mmol)、哌啶(0.06g,0.6纖ol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)置于無水二噁垸(20ml)中，加熱回流24h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.085g，收率82.6%。mp273-276。C;IR(KBr):2917，2849，1675，1609，1500，1337，1035,849cnT1;iH-NMR(300MHz,CDCl3)S9.16(d,1H，J=2.4Hz，Ar-H),8.75(d，1H,J=9Hz，Ar-H),8.44(dd，1H,J=2.4，9Hz,Ar-H)，7.62(s,1H,Ar-H)，7.18(s,1H,Ar-H),6.15(s,2H,0-CHrO)，4.54(t,2H，J=7.8Hz，CON-CHr),2.49(m,6H，20-CH2-N-CH2-，-(CH2)2-CH2-N),2.01(m,2H，N-CH2-CH2-CH2-N)，1.61(m,4H，-CH2-CHrCH2-CE2-CH2.)，1.45(m,2H>-CHrCHrCJirCHrCH2.);MS(EI)m/z:461[M〗+實施例396-(3-嗎啉基-l-丙基)-5，6-二氫-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物39)的制備將化合物35(0.082g，0.2mmol)、嗎啉(0.05g,0.6mmoD、無水碳酸鉀(0.17g，1.2誰o1)置于無水二噁烷(20ml)中，加熱回流24h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.080g,收率86.8%.mp319-32rC;IR(KBr):3431，3329，2934,1646,1581,1489,1294，849cm.1;'H-NMR(300麗z,CDCl3):S9.09(d,lH,J-2.1HzAr-H),8.69(d,lH,J=9Hz,Ar-H),8.37(dd，lH,J=2.1，9Hz,Ar-H)，7.5(s,lH,Ar-H),7.12(s，lH，Ar-H)，6.1(s，2H，0-CH2-0),4.61(t,2H，J=7.8Hz，CON-CH2-)，3.69(brs,4H,-CH2-0-CHr),2.45(m,6H，-CHrN-CHr，-(CH2)2-CH2-N)，1.97(m,2H，-CH2-CH2-CHr);MS(EI)m/z:463[M]+實施例406-(3-乙醇氨基-l-丙基)-5,6-二氫-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物40)的制備將化合物35(0.082g，0.2薩oD、乙醇胺(0.04g,0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)置于無水二噁烷(20ml)中，加熱回流24h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.056g，收率64.4%;mp262-264。C;IR(KBr):3370，2959，1678，1609，1503，1307,792cm1;'H-NMR(300MHz，DMSO嚇58.76(d，1H，J=2.4Hz，Ar-H)，8.48(m,2H，Ar-H),7.57(s，1H,Ar-H)，7.15(s，lH,Ar-H)，6.24(s,2H,0-CH2-0)，4.94(brs,1H,OH)4.47(t,2H，J=4.2Hz,CON-CH2-)，3.57(s,2H，-CHrOH),2,96(t,2H,J=6.3Hz,-(CH2)2-CH2-N)，2.73(s,2H，N-CH2-CH2-OH),2.05(m,2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI):419[M-18]+實施例41'6-(3-二乙醇氨基-l-丙基)-5，6-二氫-3-硝基-5,U-二羰基-8，9-亞甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]異喹啉酮(化合物41)的制備將化合物35(0.082g，0.2腿o1)、二乙醇胺(0.06g,0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)置于無水二噁垸(20ml)中，加熱回流24h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.047g，收率49.1%。mp275曙277。C;IR(KBr):3327,2907，2819,1672，1610，1510，1034，791cm";'H-NMR(300MHz,DMSCMO:S8.80(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.52(m,2H，Ar-H),7.51(s,1H，Ar-H),7.22(s，lH，Ar-H)，6.26(s,2H,0-CHrO),5.22(brs，2H,OHx2)，4.50(t,2H,J=4.2Hz，CON-CH2-)，3.71(brs，4H，-CJirOHx2),3.41(t,2H,片6.3Hz,-(CH2)2-CJirN)，3.21(s，4H,N-CH2-CH2-OHx2),2.21(m,2H,-CH2-CE2-CHr);MS(EI)m/z:463[M-18]+實施例426-(3-吡咯烷基-l-丙基)-5,6-二氫-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]異喹啉酮(化合物42)的制備將化合物35(0.082g，0.2mmo1)、吡咯烷(0.04g,0.6讓ol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)置于無水二噁垸(20ml)中，加熱回流24h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品O細(xì)g，收率89.9%.mp258-26rC;IR(KBr):2916，2847，1673，1609,1506，1337,851cm.YH-NMR(300麗z,CDCl3):S9.15(d，1H,J=2.4Hz，Ar-H),8.74(d,1H，J=9Hz,Ar-H)，8.43(dd,1H，J=2.4,9Hz，Ar-H),7.65(s,1H，Ar-H)，7.15(s,1H,Ar-H),6.21(s，2H,0-CH2-0),4.53(t,2H，J=7.8Hz,CON-CHr),2.69(t，2H，J=6Hz,-(CH2)2-CH2-N),2.57(s，4H,CH2-N-CH2),2.02(m，2H,-CHrCii2-CH2-),1.85(s,4H,-CH2-CHrCH2-CH2-);MS(EI)m/z:447[M]+實施例436-(3-正丙氨基-l-丙基)-5,6-二氫-3-硝基-5,ll-二羰基-8，9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物43)的制備將化合物35(0.082g，0.2mmol)、正丙月安(0.06g，0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)置于無水二噁垸(20ml)中，加熱回流24h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.043g，收率49Lmp278-28rC;IR(KBr):2917,1848，1675，1610，1502，1331，1033，791cm.YH-NMR(300MHz,DMSO-c6):58.83(d,1H，J=2.4Hz，'Ar-H),8.53(m,2H,Ar-H)，7.68(s，1H,Ar-H),7.24(s，lH,Ar-H),6.26(s,2H，0-CH2-0),4.51(t,2H,J=7.5Hz，CON-CHr),2.88(m,2H,N-CH2-C2H5),2.65(t，2H,J=7.5Hz，-(CH2)2-CHrN)，2.00(tn,2H,-CH2-CH2-CH2-)，1.49(m,2H，N-CH2-CH2-CH3)，0.88(t,3H,J=7.5H&N-(CH2)2-CH3);MS(EI)m/z:435[M]+實施例446-(3-二乙氨基-1-丙基)-5，6-二氫-3-硝基-5,1l-二羰基-8，9-亞甲二氧基-11H-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物44)的制備將化合物35(0.082g，0.2mmo1)、二乙基胺(0.04g,0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmo1)置于無水二噁烷(20ml)中，加熱回流24h，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.074g，收率82.8%.mp262-265。C;IR(KBr):2963，2914,1679，1611,1511，1033，800cnTYH-NMR(300固z,CDCl3):的.29(d，1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.65(d,1H,J=9Hz，Ar-H)，8.35(dd,1H，J=2.4，9Hz，Ar-H),7.78(s，1H，Ar-H)，7.07(s，1H,Ar-H)，6.07(s，2H，0-CH2-0),4.45(t,2H，J=8.1Hz,CON-CH2-)，2,57(m，6H，CHrN-CH2,-(CH2)2-CH2-N)，1.89(m，2H,-CH2-CH2-CH2-)，1.00(t,6H，J=6.9Hz，-CH3x2);MS(EI)m/z:449[M]+實施例456-(3-氯丙基)-5，6-二氫-3-氨基-5，ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物45)的制備向化合物35(0.082g,0.2mmol)中加入DMFGOml)，10%Pd-C(0.01g)，常溫常壓氫化至TLC檢測原料消失，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.062g，收率80.1%。mp352-354。C;IR(KBr):3456，3356,2957,1643，1583，1484，1027，789cm-l;lH-NMR(300MHz,DMSO-d6):S8.18(d，lH，J=8.7Hz,Ar-H)，7.29(s,2H，Ar-H)，7.04(m,2H,Ar-H),6.16(s，2H，0-CH2-0),5.70(s，2H，NH2),4.47(t，2H,J=7.5Hz,CON-CH2-),3.86(t,2H,J=6Hz，-CH2-C1),2.19(m,2H，-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:382[M]+實施例466-[3-(l-甲基哌嗪)-l-丙基]-5，6-二氫-3-氨基-5,ll-二羰基-8，9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物46)的制備向化合物36(0.094g，0.2mmo1)中加入DMFGOml)，10°/。Pd-C(0.01g),常溫常壓氫化至TLC檢測原料消失，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.068g，收率76.3%。mp271-274。C;IR(KBr):3404,3162,2925,1648,1582，1297，1023，799cm-l;lH-NMR(300MHz,CDC13)S8.37(d,1H，J=8.7Hz，Ar-H)，7.54(s,1H,Ar墨H),7.25(s,1H，Ar-H)，7.01(m,2H，Ar-H),6.01(s，2H,0-CH2-0),4.43(t，2H,J=7.5Hz，CON-CH2-),3.86(s，2H，NH2),2.45(m，10H,piperazine-H,-(CH2)2-CH2-N),2.22(s,3H，N-CH3)，2.09(m，2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:446[M]+實施例476-(3-嗎啉基-l-丙基)-5,6-二氫-3-氨基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物47)的制備向化合物37(0.092g，0.2mmo1)中加入DMF(30ml)，I0%Pd-C(0.01g)，常溫常壓氫化至TLC檢測原料消失，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.068g,收率78.2%mp276-280。C;IR(KBr):3431,3329,2934,1646，1581，1489，1294，849cm-l;lH-NMR(300MHz,CDC13):S8.44(d，1H，J:8.7H^Ar-H)，7.49(s，1H，Ar陽H)，7.37(s,1H，Ar-H)，7.09(m，2H，Ar-H)，6.08(s，2H，0-CH2-0),4.53(t,2H，J=7.5Hz,C0N-CH2-),3.94(s，2H,NH2)，3.77(s，4H,morpholine-H)，2.52(m，6H，morpholine-H,-(CH2)2-CH2-N),2.09(m,2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:433[M]+實施例486-(3-吡咯烷基-l-丙基)-5,6-二氫-3-氨基-5，ll-二羰基-8，9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物48)的制備向化合物42(0.085g，0.2mmo1)中加入DMF(30ml)，10%Pd-C(0.01g)，常溫常壓氫化至TLC檢測原料消失，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.061g，收率72.8%。mp260-263。C;IR(KBr):3455,3354,2960，1642，1581，1485，1307，835cm-l;lH-NMR(300MHz,DMS0-d6):23S8.18(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H)，7.45(s，1H,Ar-H)，7.29(d,IH,J=2.1Hz，Ar-H)，7.04(m,2H，Ar-H),6.15(s,2H，0-CH2-0),5.67(s，2H,NH2),4.39(t,2H,J=7.5Hz,CON-CH2-),2.57(t,2H,J=6Hz,-(CH2)2-CH2-N)，2.45(s,4H，pyrolidine-H),1.86(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),l'69(s，4H，pyrolidine-H);MS(EI)m/z:417[M]+實施例496-(3-哌啶基-l-丙基)-5,6-二氫-3-氨基-5，ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物49)的制備向化合物38(0.092g，0.2rnrno1)中加入DMFGOml)，10%Pd-C(0.01g)，常溫常壓氫化至TLC檢測原料消失，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.071g,收率82.4%。mp271-274。C;IR(KBr):3417,3355，2930,1643，1582，1292,1033，827cm-l;lH-NMR(300MHz，CDC13):S8.43(d，1H，J=8.7Hz，Ar-H)，7.51(d,lH,J=2.1Hz，Ar誦H)，7.38(s，1H，Ar-H),7.09(m，2H，Ar-H),6.11(s，2H，0-CH2-0),4.46(t，2H,J=8.1Hz,CON-CH2-),3,94(brs，2H，NH2)，2.45(m，6H，piperidine-H,-(CH2)2-CH2-N)，1.99(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),1.62(brs,4H，piperidine-H),1.44(brs,2H，piperidine-H);MS(EI)m/z:431[M]+實施例506-(3-二乙氨基-l-丙基)-5,6-二氫-3-氨基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物50)的制備向0.082g化合物44(0.089g，0.2mmo1)中加入DMF(30ml)，10Q/oPd-C(0.01g)，常溫常壓氫化至TLC檢測原料消失，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.063g，收率75.1%。mp248-250°C;IR(KBr):3428，3334，2928，1636，1582,1380，1028,801cm-l;lH-NMR(300MHz，CDC13):S8.36(d,1H，J=8.7Hz，Ar-H),7.51(s,1H,Ar鄰，7,44(d,lH,J么2.1Hz,Ar-H),7.02(m，2H,Ar-H)，5.99(s，2H，0-CH2-0),4.38(t，2H，J=8.1Hz，CON-CH2-),3.87(brs,2H，NH2),2.55(m，6H，CH2-N-CH2,-(CH2)2-CH2-N)，2.22(s，3H)，1.89(m，2H,-CH2-CH2-CH2-),l.Ol(t,6H，J=6.9Hz,CH3x2);MS(EI)m/z:419[M]+實施例516-(3-氯丙基)-5，6-二氫-3-乙酰胺基-5,ll-二羰基-8，9-亞甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]異喹啉酮(化合物51)的制備將化合物45(0.076g，0.2mmol)溶于無水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmo1)，再加入乙酰氯(0.017g,0.22mmo1)室溫攪拌6h后TLC檢測原料消失，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mlx2)，飽和食鹽水洗滌(50ml)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，乙醇重結(jié)晶H產(chǎn)i口0.076g，收率89.6%。mp281隱285。C;IR(KBr):3347，2911，1651,1577,1523，1306，840cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):510.25(brs,1H，CONH),8.49(d,1H,J=1.8Hz，Ar陽H)，8.35(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),8.32(s，1H，Ar-H),7.88(dd,1H，J=1.8,8,7Hz,Ar-H)，7.11(s,1H，Ar-H),6.19(s，2H，0-CH2-0),4.52(t,2H，J=7.5Hz，CON-CH2-)，3.87(t，2H,J=6Hz，-CH2-C1),2.23(m，2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:424[M]+24實施例526-(3-甲基哌嗪-l-丙基)-5,6-二氫-3-乙酰胺基-5,11-二羰基-8,9-亞甲二氧基-11}1-茚并[1,2《]異喹啉酮(化合物52)的制備將化合物46(0.089g，0.2mmol)溶于無水二氯甲垸(80ml)，加入三乙胺(0.044g,0.44mmo1)，再加入乙酰氯(0.017g,0.22mmo1)室溫攪拌6h后TLC檢測原料消失，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mlx2)，飽和食鹽水洗滌(50ml)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.094g，收率96.8%。mp264-267。C;IR(KBr):3417，2823,1654，1577，1303,1034，791cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):510.24(brs，1H，CONH),8.52(d，1H，J=1.8Hz,Ar-H)，8.37(d，1H，J=8.7Hz,Ar-H)，7.87(dd，1H，J=1.8，8.7Hz,Ar-H),7.50(s,1H，Ar-H)，7.13(s，IH,Ar-H),6.21(s，2H,0-CH2-0)，4.44(t，2H,J=7.5Hz，CON-CH2-),2.47(brs,8H，piperazine-H)，2.27(m，2H，-(CH2)2-CH2-N)，2.08(s，3H，CH3CO),1.90(m,2H，-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:488[M]+實施例536-(3-嗎啉基-l-丙基)-5,6-二氫-3-乙酰胺基-5,ll-二羰基-8，9-亞甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]異喹啉酮(化合物53)的制備將化合物47(0.086g，0.2mmol)溶于無水二氯甲垸(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44rnrno1)，再加入乙酰氯(0.017g,0.22mmol)室溫攪拌6h后TLC檢測原料消失，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mlx2)，飽和食鹽水洗滌(50ml)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.081g，收率85.7%。mp259-26rC;IR(KBr):3376,2962，1653，1585，1261，1024,801cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):S10,29(brs，1H，CONH),8.55(d，1H，J=1.8Hz,Ar-H),8.39(d，1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.91(dd，1H,J=1.8，8.7Hz，Ar-H)，7.55(s，1H，Ar-H)，7.13(s，1H，Ar-H)，6.25(s,2H，0-CH2-0)，4.45(t，2H,J=7.5Hz，CON國CH2-)，3.60(s,4H,morpholine-H)，2.25(brs,6H,morpholine-H,-(CH2)2-CH2-N)，2.14(s,3H，CH3CO)，1.94(m，2H,-CH2-CH2-CH2-).;MS(EI)m/z:475[M]+實施例546-(3-吡咯烷基-l-丙基)-5，6-二氫-3-乙酰胺基-5，ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物54)的制備將化合物48(0.083g,0.2mmol)溶于無水二氯甲垸(80ml)，加入三乙胺(0.044g,0.44mmo1)，再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmo1)室溫攪拌6h后TLC檢測原料消失，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mlx2)，飽和食鹽水洗滌(50ml)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0.082g，收率89.2%。mp200-203。C;IR(KBr):3415，1964，1652，1582，1525，1384,1032,802cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):510.28(brs，1H,CONH),8.51(d，1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.34(d,1H，J=8.7Hz,Ar-H),7.87(dd，1H，J=1.8,8.7Hz，Ar-H),7.52(s,1H，Ar-H),7.07(s，1H，Ar-H)，6.23(s,2H，0-CH2-0),254.23(t,2H，J=7.5Hz，CON-CH2-)，2.60(m，6H,pyrolidine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.13(s，3H，CH3CO),1.93(m,2H,-CH2-CH2-CH2-),1.75(brs,4H，pyrolidine-H);MS(EI)m/z:459[M]+實施例556-(3-哌啶基-l-丙基)-5,6-二氫-3-乙酰胺基-5，ll-二羰基-8，9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物55)的制備將化合物49(0.086g,0.2mmol)溶于無水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g,0.44mmo1)，再加入乙酰氯(0.017g,0.22mmo1)室溫攪拌6h后TLC檢測原料消失，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mlx2)，飽和食鹽水洗滌(50ml)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，乙醇重結(jié)晶f導(dǎo)產(chǎn)品0.085g，收率90.2%。mp286-288。C;IR(KBr):3433，2931，1657，1581，1526，1383,1033，841cm國l;lH-NMR(300MHz,DMSO-d6):510.22(brs,1H,CONH)，8.48(d，1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.33(d,1H，J=8.7Hz，Ar-H)，7.85(dd,1H,J=1.8,8,7Hz，Ar-H)，7.49(s,1H,Ar-H)，7.08(s,1H,Ar-H),6.18(s,2H,0-CH2-0)，4.40(t,2H，J=7.5Hz，CON-CH2-)，2.37(m，6H,piperidine-H,.(CH2)2-CH2-N),2.08(s，3H,CH3CO)，1.88(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),1.47(brs，4H,piperidine-H),1.36(brs,2H，piperidine-H);MS(EI)m/z:473[M]+實施例566-(3-二乙氨基-l-丙基)-5,6-二氫-3-氨基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物56)的制備將化合物50(0.083g,0.2mmol)溶于無水二氯甲垸(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmo1),再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmo1)室溫攪拌6h后TLC檢測原料消失，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mlx2)，飽和食鹽水洗漆(50ml)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品0遍g，收率93.4%。mp279-28rC;IR(KBr):3314，2971,1642,1593，1517，1301，801cm-l;lH-NMR(300腿z,DMSO-d6):510.24(brs，1H，CONH),8.48(d,1H，J=1.8Hz，Ar-H)，8.35(d,1H,J=8.7Hz，Ar-H),7.86(dd,1H,J=1.8,8.7Hz，Ar-H),7.65(s,1H,Ar-H),7.09(s，1H,Ar-H),6.19(s,2H,0-CH2-0),4.39(t,2H,J=7.5Hz，CON-CH2-),2.54(m，6H,CH2-N-CH2，誦(CH2)2-CH2-N)，2.05(s，3H,CH3CO)，L82(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),0.99(t,6H，J=7.2Hz,CH3x2);MS(EI)m/z:461[M]+實施例576-(3-氯丙基)-5,6-二氫-3-甲氧基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]異喹啉酮(化合物57)的制備將順-N-(3-氯丙基)-4-羧基-3,4-二氫-7-甲氧基-3-(3,4-亞甲二氧基)-1(2印異喹啉酮(2.0g，4.9mmo1)與氯化亞砜(10ml)加入無水甲苯(100ml)，加熱回流1h，減壓濃縮蒸去溶劑，剩余物中加入硝基苯(50ml)，冰浴下加入三氯化鋁(1.4g，llmol)，加熱至IO(TCIh，冷卻，小心加入水30ml，二氯甲烷萃取(50mlx4)，有機(jī)層飽和碳酸氫鈉溶液洗(50ml)，飽和氯化鈉洗(50ml)，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，加入環(huán)己垸GOOml)，靜置，析出紫色絮狀固體，過濾，得產(chǎn)品1.05g，收率53.8%。mp279-28rC;IR:3415,1675，1382,1278，1033，620cm-l;'H-NMR(CDCl3)S8.48(d，1H，J=9Hz，Ar-H),7.61(d，1H,J=2.7Hz，Ar-H)，7.25(dd,1H,J=2.7，9Hz,Ar-H),7.19(s，1H,Ar陽H)，7.02(s，1H，Ar-H)，6.03(s，2H,0-CH2-0),4.54(t，2H,J=7.5Hz,CON-CHr),3.84(s，3H,CH30)，3.74(t,2H,J=6Hz,CH2-C1)，2.30(m,2H，-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:397[M]+實施例586-G-甲基哌嗪基-l-丙基)-5，6-二氫-3-甲氧基-5，11-二羰基-8，9-亞甲二氧基-1111-茚并[1,2《]異喹啉酮(化合物58)的制備將化合物57(0.079g，0.2rnrno1)、甲基哌嗪(0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)置于無水二噁烷(20ml)中，加熱回流24h，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.066g，收率71.6%。mp268-27rC;IR(KBr):3451,2924，1660，1456，1026，805cm-l;lH-NMR(300薩z，DMS0-d6):S8.41(d，1H,J=8.7Hz,Ar-H)，8.56(d，1H,J=2.7Hz，Ar-H),7.45(m，2H，Ar-H)，7.14(s,1H,Ar-H),6.21(s,2H，0-CH2-0)，4.47(t，2H,J=7.5Hz,CON-CH2-),3.87(s，3H,OCH3),2.72(s,IOH，piperazine-H，'(CH2)2-CH2扁N),l.卯(m，2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:461[M]+實施例596-(3-哌啶基-l-丙基)-5，6-二氫-3-甲氧基-5，ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物59)的制備將化合物57(0.079g，0.2mmo1)、甲基哌嗪(0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmo1)置于無水二噁垸(20ml)中，加熱回流24h，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.064g，收率72.4%.mp227-230。C;IR(KBr):3415，2942，1652，1497，1304,1028，801cm-l;lH-畫R(300MHz,DMSO-d6):58.38(d,1H，J=9Hz，Ar-H)，7.55(d,1H，J=2.7Hz，Ar-H),7.50(s，1H，Ar-H)，7.39(dd，1H，J=2.7,9Hz,Ar-H),7.09(s,1H，Ar-H)，6.19(s,2H,0-CH2-0),4.41(t,2H,J=7.5Hz,CON-CH2-),3.86(s,3H,CH30),2.41(t,2H，J=5.6Hz,-(CH2)2-CH2-N)，2.32(brs,4H，piperidine鄰，1.86(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),1.46(brs，4H,piperidine-H)，1.35(brs,2H，piperidine-H);MS(EI)m/z:446[M]+實施例606-(3-吡咯烷基-l-丙基)-5,6-二氫-3-甲氧基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物60)的制備將化合物57(0.079g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.6腿ol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)置于無水二噁烷(20ml)中，加熱回流24h，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.059g，收率68.7%。mp292-295°C;IR(KBr):3418，2963,1651，1263,1026，803cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):S8.43(d,1H，J=9Hz,Ar-H)，7.57(d，1H,J=2.7Hz，Ar-H)，7.45(dd,1H,J=2.7,9Hz,Ar-H),7.40(s,1H，Ar-H),7.16(s，1H,Ar-H)，6.22(s，2H,0-CH2-0)，4.51(t,2H,J=7.5Hz,CON-CH2)，3.87(s，3H，CH30),3.5(brs,2H，懇(CH2)2-CH2-N)，3.0(brs，4H，pyrolidine-H),2.15(m,2H,陽CH2-CH2-CH2)，1.90(m,4H，pyrolidine-H);MS(EI)m/z:432[M]+實施例616-(3-嗎啉基-l-丙基)-5,6-二氫-3-甲氧基-5，ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]異喹啉酮(化合物61)的制備將化合物57(0.079g，0.2mmo1)、甲基哌嗪(0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmo1)置于無水二噁垸(20ml)中，加熱回流24h，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.063g，收率70.3%.mp285-287。C，IR(KBr):3414，2963，1649，1380，1028,804cm-l;lH-NMR(300MHz,CDC13):S8.53(d，1H,J=9Hz，Ar-H)，7.68(d，1H，J=2.7Hz,Ar-H)，7.4l(s，1H，Ar-H),7.32(dd，1H，J=2.7，9Hz，Ar-H)，7.09(s,1H,Ar-H),6.09(s，2H,OCH2-0)，4.53(t,2H,J=7.5Hz，CON-CH2),3.91(s,3H，CH30),3.70(s,4H,morpholine-H)，2.54(s,6H,morpholine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.04(m，2H，-CH2-CH2-CH2);MS(EI)m/z:448[M]+實施例626-(3-二乙氨基-l-丙基)-5,6-二氫-3-甲氧基-5,ll-二羰基-8,9-亞甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]異喹啉酮(化合物62)的制備將化合物57(0.079g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.6mmol)、無水碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)置于無水二噁垸(20ml沖，加熱回流24h，抽濾，濾液蒸除溶劑，氯仿重結(jié)晶得產(chǎn)品0.060g,收率69.5%.mp.225-228°C;IR(KBr):3415，2966，1651，1380，1030，610cm-l;mp225-228。C;lH-NMR(300MHz,CDC13)S8.53(d,1H,J=9Hz，Ar-H)，7.69(d,1H,J=2.7Hz,Ar-H),7.63(s，1H,Ar-H),7.32(dd，1H，J=2.7，9Hz，Ar-H)，7.08(s,1H，Ar-H),6.07(s,2H，0-CH2-0),4.48(t，2H,J=7.5Hz,CON-CH2)，3.91(s，3H,CH30),2.59(m,6H,，CH2-N-CH2,-(CH2)2-CH2-N)，1.97(m,2H，-CH2-CH2-CH2),1.08(t,6H,J=7.2Hz,CH3x2);MS(EI)m/z:434網(wǎng)+28權(quán)利要求1、通式(I)的茚并異喹啉酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1代表硝基、氨基、甲氧基或乙酰胺基；R2代表氫、羥基、甲氧基、氟、氯、溴、氨基、腈基、羥甲基、醛基或羧基；R3代表氫、羥基、甲氧基、鹵素、氨基、腈基、醛基、羧基；或R2和R3一起形成五元或六元環(huán)的醚或五元或六元環(huán)的內(nèi)酯；R4代表嗎啉基、咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙醇氨基、二乙醇氨基、乙基哌嗪基、C1-4的烷基取代的氨基或C2-4的烯烴基取代氨基；n＝1-4。2、權(quán)利要求1的茚并異喹啉酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2代表甲氧基、氟或氯。3、權(quán)利要求1的茚并異喹啉酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3代表氫。4、權(quán)利要求1的茚并異喹啉酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3—起形成五元或六元環(huán)的醚或五元或六元環(huán)的內(nèi)酯。5、權(quán)利要求1的茚并異喹啉酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n為3，R4代表嗎啉基、咪唑基、乙醇氨基、吡咯烷基、哌嗪基或甲基哌嗪基。6、權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，包括i其中Ri、R2、R3、R4、n的定義同權(quán)利要求l。7、權(quán)利要求1的茚并異喹啉酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽是乙酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。8、一種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1的茚并異喹啉酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。9、權(quán)利要求1的茚并異喹啉酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途。10、權(quán)利要求9的用途，其中腫瘤疾病是胃癌、乳腺癌、肝癌或結(jié)腸癌。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具有抗腫瘤活性的茚并異喹啉酮化合物(I)，其中R₁、R₂、R₃、R₄、n的定義同說明書。藥理實驗證明，本發(fā)明化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。本發(fā)明還涉及這類茚并異喹啉酮化合物的制備方法及抗腫瘤用途。文檔編號A61K31/496GK101565402SQ200910027888公開日2009年10月28日申請日期2009年5月19日優(yōu)先權(quán)日2009年5月19日發(fā)明者瀟劉,尤啟冬,李志裕,王汝冰,郭青龍,源高申請人:中國藥科大學(xué)