專利名稱：：磺化去氫松香酸二鈉、其組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及磺化去氫松香酸二鈉，尤其是涉及磺化去氫松香酸二鈉、其組合物、制備方法及其在防治胃酸過(guò)多型消化性漬瘍和胃腸道炎癥疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：化合物磺化去氫松香酸早在三十年代即己報(bào)道，為制備純?nèi)渌上闼岬闹虚g體；七十年代報(bào)道其衍生物可用作去污劑，但作為藥物，特別是用于胃腸道疾病的預(yù)防或治療的藥物研究卻是非常罕見(jiàn)。消化道疾病是常見(jiàn)多發(fā)病之一，其中以潰瘍病最為常見(jiàn)，總發(fā)病率約占世界人口的1020%。胃腸道疾病包括消化道潰瘍、胃炎、腸道疾病(此處指炎癥性腸道疾病)。消化道潰瘍、胃炎與胃酸過(guò)多、胃蛋白酶活性異常、化學(xué)損傷及精神緊張等有關(guān)，幽門(mén)螺旋桿菌的感染也起著十分重要的作用。該類疾病發(fā)生率高，病程長(zhǎng)，不易根治，且治療費(fèi)用高。臨床上常采用酸中和劑如碳酸鈣、氫氧化鋁、組織胺受體阻斷劑如雷尼替丁等、質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑、潰瘍面保護(hù)劑如硫糖鋁、生胃酮、金屬雙鈉鹽等，幽門(mén)螺旋桿菌抑制劑如各種抗厭氧菌藥物，或上述藥物的二聯(lián)、三聯(lián)療法。然而，傳統(tǒng)消化道潰瘍的治療藥物如抗酸劑使用過(guò)多則易引起胃酸的過(guò)少，從而明顯影響胃蛋白酶的消化活性，引起消化不良；且pH值過(guò)高又可引起繼發(fā)性胃酸分泌過(guò)多潰瘍面保護(hù)劑如生胃酮具有類腎上腺皮質(zhì)激素的作用，故可引起水鈉儲(chǔ)留，出現(xiàn)水腫、血壓升高、低血鉀等癥。各種抗生素雖然在體外對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌都具有較強(qiáng)的抑制作用，但臨床上即使與質(zhì)子泵類藥物聯(lián)合使用效果也不十分理想。這是因?yàn)橐环矫娲蠖鄶?shù)抗生素在胃酸環(huán)境中不穩(wěn)定，在胃粘膜表面很難達(dá)到有效的治療濃度；另一方面易產(chǎn)生耐藥性。因此，廣泛推薦的二聯(lián)、三聯(lián)療法也很難根除幽門(mén)螺旋桿菌的感染，且易復(fù)發(fā)。而一旦復(fù)發(fā)，則更會(huì)加速消化道癌變等其它疾病的發(fā)生。因此，繼續(xù)研究開(kāi)發(fā)新型消化道潰瘍藥物十分必要。1982年美國(guó)專利局公開(kāi)了田邊制藥株式會(huì)社的專利申請(qǐng)文件US4529602A，其中公開(kāi)了磺化去氫松香酸單鈉鹽與二鈉鹽具有相同預(yù)防和治療消化性潰瘍的效果，并進(jìn)一步指出磺基脫氫松香酸的單鈉鹽比二鈉鹽更有優(yōu)勢(shì)，因前者更不易吸濕和更穩(wěn)定。相繼有磺化去氫松香酸單鈉鹽藥物即磺化去氫松香酸鈉顆粒(蓋爽)上市，用于預(yù)防和治療消化性潰瘍，然而在其使用說(shuō)明書(shū)中明確指出胃潰瘍活動(dòng)期宜與胃酸抑制劑合用，因?yàn)榛腔渌上闼釂吴c鹽在水中呈弱酸性，在治療胃酸過(guò)多型消化性潰瘍時(shí)必需與胃酸抑制劑如法莫替丁，雷尼替丁等聯(lián)合用藥才能起到有效的治療作用。因此對(duì)胃酸過(guò)多型消化性潰瘍并不是目前最優(yōu)選藥物。2003年4月30日中國(guó)專利局公開(kāi)了田邊制藥株式會(huì)社的專利申請(qǐng)文件，發(fā)明名稱為"預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物"(申請(qǐng)?zhí)?0818150.0)，在權(quán)利要求l中提出了該藥物含有作為有效成分的化合物結(jié)構(gòu)式<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>或其藥學(xué)上可接受的鹽。在權(quán)利要求2中對(duì)權(quán)利要求1作了限定在藥學(xué)上可接受的鹽是磺基脫氫松香酸單鈉鹽。在說(shuō)明書(shū)中指出，藥學(xué)上可接受的鹽中優(yōu)選的鹽是鈉鹽，尤其是單鈉鹽，并進(jìn)一步指出磺基脫氫松香酸的單鈉鹽比二鈉鹽更有優(yōu)勢(shì)，因前者更不易吸濕和更穩(wěn)定。由此可知，上述申請(qǐng)保護(hù)范圍很寬，在治療炎癥類腸道疾病時(shí)，凡是具有磺化去氫松香酸的鹽類都是屬于其保護(hù)范圍，但是如此寬廣的保護(hù)范圍中，能得到說(shuō)明書(shū)支持的僅是磺基脫氫松香酸單鈉鹽，至于磺基脫氫松香酸的其它鹽類沒(méi)有得到說(shuō)明書(shū)的支持，它們的藥理作用、臨床應(yīng)用情況如何，還值得進(jìn)一步研究。本發(fā)明要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種磺化去氫松香酸二鈉在醫(yī)療上的應(yīng)用，具有療效高、見(jiàn)效快、安全性高的特點(diǎn)。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案一種磺化去氫松香酸二鈉在制備用于防治胃酸過(guò)多型胃腸道炎癥和消化性潰瘍藥物中的應(yīng)用；所述磺化去氫松香酸二鈉的分子結(jié)構(gòu)式為
發(fā)明內(nèi)容<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，R=2Nan=0進(jìn)一步地，所述的胃酸過(guò)多型的胃腸道炎和消化性潰瘍包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急慢性胃炎、腸炎或慢性胃炎急性發(fā)作；采用口服或非口服給藥，口服給藥的制劑形式有片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑劑型，在各劑型中加入藥學(xué)上可接受的相應(yīng)的輔料及佐劑。本發(fā)明要解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種療效高、見(jiàn)效快的防治胃腸道炎癥的磺化去氫松香酸二鈉組合物。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案將磺化去氫松香酸二鈉應(yīng)用在醫(yī)藥上用于防治胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎急性發(fā)作的一種組合物。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下一種用于治療胃腸炎的磺化去氫松香酸二鈉組合物，包含下列重量份數(shù)的原料磺化去氫松香酸二鈉50份，乳糖30—50份，阿司帕坦4一9份。進(jìn)一步地，根據(jù)劑型的要求加入藥學(xué)上可接受的粘合劑、矯味劑、稀釋劑，磺化去氫松香酸二鈉可制成如下劑型顆粒劑、片劑、散劑、乳劑、膠囊、溶液劑、糖漿劑。本發(fā)明要解決的第三個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于治療胃腸炎的磺化去氫松香酸二鈉組合物的顆粒、膠囊和溶液劑的制備方法，其步驟如下(1)各組分的重量配比為磺化去氫松香酸二鈉500g乳糖300-500g阿司帕坦40-90g(2)將磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦分別粉碎，過(guò)100目篩；(3-1)取處方量的磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦細(xì)粉混合均勻，用10%聚維酮(PVP)乙醇溶液或水或30-95%乙醇或5-10%PVP乙醇溶液，做粘合劑制備軟材，過(guò)12目篩制粒，于60。C以下干燥，干顆粒過(guò)12目篩整粒，分裝入袋；(3—2)膠囊劑制備取處方量的磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦細(xì)粉混合均勻，用10%聚維酮(PVP)乙醇溶液或水或30-95%乙醇或5-10%PVP乙醇溶液，做粘合劑制備軟材，過(guò)12目篩制粒，于60。C以下干燥；加氧化硅助流劑拌勻，進(jìn)行裝膠囊，包裝即得。(3—3)溶液劑制備取處方量的磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦加純化水溶解，溶液過(guò)濾，灌封，滅菌即得。作為上述第三個(gè)技術(shù)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，原料中的磺化去氫松香酸二鈉的制備方法如下(1)松香酸制備取金黃色的310樹(shù)脂即松香鈣脂5kg，敲碎，置于、裝有攪拌器、回流冷凝管的三口瓶?jī)?nèi)。加入3L乙酸乙酯和600ml鹽酸，調(diào)節(jié)pH值34，攪拌下加熱回流，反應(yīng)1小時(shí)，停止攪拌后稍靜置，使不溶物沉降完全，趁熱傾出上清液，該上清液放置析晶，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并洗液和濾液，濃縮回收乙酸乙酯后繼續(xù)放置結(jié)晶，析晶濾出，再用乙酸乙酯洗滌，干燥結(jié)晶，得到松香酸粗品；(2)去氫松香酸的制備取松香酸1500g，置于裝有攪拌器、回流冷凝器的三口瓶?jī)?nèi)，加入5。/。的鈀炭30g，加熱并攪拌，溫度維持在250度左右，反應(yīng)l小時(shí)；反應(yīng)物放冷，加入乙醇1.5L，加熱，攪拌回流，使反應(yīng)物全部溶解，趁熱過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，鈀炭回收，析晶過(guò)濾，母液稍濃縮，回收乙醇，繼續(xù)放置結(jié)晶，收集結(jié)晶，得去氫松香酸；(3)磺化去氫松香酸的制備取濃硫酸1000ml，置裝有攪拌器的三口瓶?jī)?nèi)，用冰鹽水浴冷卻至-8-l(TC，攪拌下緩慢加入200g研磨過(guò)的去氫松香酸細(xì)粉，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)，攪拌下將反應(yīng)液緩慢傾入4000ml冰水中，析出大量白色沉淀，過(guò)濾，濾餅用冷水洗至濾液呈云霧狀，取出濾餅，用2000ml水，加熱溶解，加入30g活性炭，吸附上層油物，回流20分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，過(guò)濾，母液濃縮至原體積的一半，繼續(xù)放置結(jié)晶，收集結(jié)晶，自然風(fēng)干，得磺化去氫松香酸；(4)磺化去氫松香酸二鈉的制備取磺化去氫松香酸180g置于三口瓶中，加水900ml，攪拌成懸浮液，加入33.2gNaOH，攪拌反應(yīng)30分鐘，調(diào)節(jié)并控制pH值至9，在105'C干燥6小時(shí)，得磺化去氫松香酸二鈉粗口叩S(5)成品精制8取lllg磺化去氫松香酸二鈉粗品，力卩150ml水，加熱回流溶解，加5g活性炭并繼續(xù)回流，趁熱過(guò)濾，放置析晶，過(guò)濾，母液濃縮析晶，對(duì)析晶重復(fù)上述操作1次，收集結(jié)晶，自然風(fēng)干2天，以105'C干燥6小時(shí)，得磺化去氫松香酸二鈉成品，密封保存。本發(fā)明藥物受光、溫度、濕度的影響本發(fā)明藥物在強(qiáng)光(4500Lux)照射IO天后，其外觀、溶化性、粒度、有關(guān)物質(zhì)、含量均符合規(guī)定，表現(xiàn)穩(wěn)定，表明本發(fā)明藥物對(duì)光表現(xiàn)穩(wěn)定。本發(fā)明藥物于60。C條件下10天后，其外觀、溶化性、粒度、有關(guān)物質(zhì)、含量均符合規(guī)定，表現(xiàn)穩(wěn)定，表明本發(fā)明藥物對(duì)熱表現(xiàn)穩(wěn)定。本發(fā)明藥物于92.5%的濕度條件下10天后，其外觀、溶化性、粒度、有關(guān)物質(zhì)、含量均符合規(guī)定，表現(xiàn)穩(wěn)定，表明本發(fā)明藥物對(duì)濕度表現(xiàn)穩(wěn)定。本發(fā)明藥物磺化去氫松香酸二鈉組合物和磺化去氫松香酸單鈉顆粒組合物體外制酸效果比較一、目的比較磺化去氫松香酸二鈉顆粒和磺化去氫松香酸單鈉顆粒的酸堿度和消耗人工胃液(0.1mol/L鹽酸)的量，以此確定二者用于胃酸過(guò)多所致的胃潰瘍時(shí)的制酸能力。二、方法測(cè)定磺化去氫松香酸二鈉顆粒和磺化去氫松香酸單鈉顆粒的原始pH值，再逐次加入等量0.1mol/L的鹽酸混勻后測(cè)定pH值。1、樣品磺化去氫松香酸二鈉顆粒浙江愛(ài)生藥業(yè)有限公司2.0g/袋(含磺化去氫松香酸二鈉l.Og)，一次一袋，一日兩次；磺化去氫松香酸單鈉顆粒田邊制藥株氏會(huì)社1.5g/袋(含磺化去氫松香酸單鈉l.Og),一次一袋，一日兩次。2、制備磺化去氫松香酸二鈉顆粒2袋加新沸冷蒸餾水40ml溶解(l#3.9934g，2#4.0777g);磺化去氫松香酸單鈉顆粒2袋加新沸冷蒸餾水40ml溶解(3#3.0009g，4#3.0252g);O.lmol/L鹽酸取濃鹽酸9ml加蒸餾水稀釋至1000ml即得。3、儀器校正儀器型號(hào)pHS-3C型酸度計(jì)環(huán)境溫度26°C標(biāo)準(zhǔn)緩沖液鄰苯二甲酸氫鉀標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(pH4.00)磷酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(pH6.86)三、結(jié)果(見(jiàn)表l)表1磺化去氫松香酸單鈉和磺化去氫松香酸二鈉對(duì)人工胃液酸度的影響序號(hào)加入0.1N鹽酸量(ml)1#2#3#4#pH值pH變化值pH值pH變化值pH值pH變化值pH值pH變化值106.266.255.205.19216.140.126.150.104.990.215.010.18326.030.116.070.084.610.384.620.39445.880.155.92「0.153.091.523.221.4065.790.095.820.102.320.772.350.876115.520.275.590.231.940.381.950.407215.480.045.560.03//8314.730.754.800.76//9412.692.042.782.02//10512.000.692.040.74//11561.850.151.880.16//磺化去氫松香酸二鈉顆粒在O.lmol/L鹽酸加入量為31ml至41ml之間、磺化去氫松香酸單鈉顆在O.lmol/L鹽酸加入量為2ml至4ml之間pH值有一個(gè)突變，說(shuō)明其存在一個(gè)中和反應(yīng)的終點(diǎn)。于是再次進(jìn)行試驗(yàn)，以少量多次滴加的方法來(lái)測(cè)定O.lmol/L鹽酸加入量與pH值之間的關(guān)系，最終確定其精確的反應(yīng)終點(diǎn)。以磺化去氫松香酸二鈉和單鈉鹽分別進(jìn)行對(duì)人工胃液酸度的影響試驗(yàn)方法同上。樣品磺化去氫松香酸二鈉顆粒l斜.0838g2弁3.9987g磺化去氫松香酸單鈉顆粒3#3.0099g4弁3.0131g結(jié)果見(jiàn)表2、表3。10表2磺化去氫松香酸二鈉對(duì)人工胃液酸度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表3磺化去氫松香酸單鈉對(duì)人工胃液酸度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從表3分析，對(duì)于磺化去氫松香酸單鈉顆粒溶液，當(dāng)累計(jì)加入的鹽酸量達(dá)到3.004.251111時(shí)，pH值開(kāi)始發(fā)生急劇下降，最大pH值下降達(dá)到0.53，當(dāng)達(dá)到4.75ml時(shí)，pH值下降趨于平緩，因此，可以判定終點(diǎn)應(yīng)在4.25ml左右，此時(shí)溶液pH值為2.73~2.80。從表2分析，對(duì)磺化去氫松香酸二鈉顆粒溶液，在加入鹽酸的整個(gè)過(guò)程中，并未出現(xiàn)pH值的急劇下降點(diǎn)，各點(diǎn)測(cè)得的pH值最大下降值不超過(guò)0.15，因此，證明磺化去氫松香酸二鈉顆粒溶液具有較強(qiáng)的緩沖能力。當(dāng)pH值達(dá)到磺化去氫松香酸單鈉顆粒溶液終點(diǎn)的2.732.80時(shí)，所消耗的人工胃液達(dá)40.70ml，相當(dāng)于后者的9.57倍(約10倍)。因此，磺化去氫松香酸二鈉顆粒較磺化去氫松香酸單鈉顆粒，具有更加明顯的制酸能力。四、結(jié)論磺化去氫松香酸單鈉顆粒溶液中和人工胃液的終點(diǎn)為pH值2.73~2.80，消耗人工胃液為4.25ml，但磺化去氫松香酸二鈉顆粒溶液在中和人工胃液的過(guò)程中，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的終點(diǎn)，當(dāng)其pH值達(dá)到磺化去氫松香酸單鈉溶的終點(diǎn)pH值時(shí)，所消耗的人工胃液達(dá)40.70ml，約10倍于磺化去氫松香酸單鈉顆粒溶液所消耗的人工胃液量。因此，磺化去氫松香酸二鈉顆粒較磺化去氫松香酸單鈉顆粒，具有更加明顯的制酸能力。五、討論a)在制備樣品溶液時(shí)，磺化去氫松香酸二鈉顆粒較易溶解于水，磺化去氫松香酸單鈉顆粒較難溶于水；磺化去氫松香酸二鈉顆粒溶液呈透明狀液體，磺化去氫松香酸單鈉顆粒溶液呈乳白色混懸液。b)磺化去氫松香酸二鈉顆粒溶液pH值6.2，磺化去氫松香酸單鈉顆粒溶液pH值5.0，前者比后者pH值高約1.2，前者呈近中性，后者呈弱酸性。因此，在制酸力方面，磺化去氫松香酸二鈉顆粒比磺化去氫松香酸單鈉顆粒具有先天的優(yōu)勢(shì)，當(dāng)pH值達(dá)到磺化去氫松香酸單鈉顆粒溶液本身的pH值時(shí)，磺化去氫松香酸二鈉顆粒溶液可消耗人工胃液30ml左右，相當(dāng)于磺化去氫松香酸單鈉顆粒中和胃酸達(dá)到終點(diǎn)時(shí)消耗的人工胃液量的7倍。c)磺化去氫松香酸二鈉顆粒在中和酸的整個(gè)過(guò)程中pH值變化趨勢(shì)是平緩的，對(duì)胃作用較溫和；而磺化去氫松香酸單鈉顆粒在中和胃酸過(guò)程中，其中和胃酸量?jī)H4ml左右，溶液很快呈強(qiáng)酸性環(huán)境。d)正常胃液pH值為0.91.8，當(dāng)pH值為3.57.0時(shí)為低酸。正?？崭?2小時(shí)后胃液量為3050ml,如果大于100ml則為胃液增多。依卡貝特二鈉顆粒每次服用量可以中和人工胃液約40ml，使其pH值達(dá)到2.8左右，對(duì)于胃酸過(guò)多患者，則基本可以維持其在12小時(shí)保持正常的胃酸環(huán)境，因此，在治療時(shí)，不必要再同時(shí)加用其他制酸藥。綜上所述，磺化去氫松香酸二鈉顆粒比磺化去氫松香酸單鈉顆粒能更好地中和胃酸，從而保護(hù)胃組織，用于胃酸過(guò)多引起的胃炎、胃潰瘍，必將發(fā)揮更加優(yōu)異的臨床療效。本發(fā)明藥物磺化去氫松香酸二鈉顆粒組合物和磺化去氫松香酸單鈉顆粒組合物溶出度比較一、磺化去氫松香酸單鈉鹽和二鈉鹽在人工胃液中的溶出度測(cè)定1.溶出介質(zhì)人工胃液(稀鹽酸16.4ml加水約800ml，胃蛋白酶10g搖勻后，加水稀釋成l000ml，即得。)2.其他條件900ml，槳法，.50轉(zhuǎn)/分鐘，37.0°C，751GW分光光度計(jì)檢測(cè)波長(zhǎng)270nm。3.對(duì)照磺化去氫松香酸二鈉11.5mg加人工胃液定溶至10ml,再加0.lmol/L的NaOH至50ml。4.樣品A:磺化去氫松香酸單鈉顆粒(1.5g/袋，含磺化去氫松香酸單鈉1.Og)。取20ml過(guò)濾取續(xù)濾液5ml，加0.lmol/L的NaOH定溶至25ml。B:磺化去氫松香酸二鈉顆粒(2.0g/袋，含磺化去氫松香酸二鈉l.Og)。取20ml過(guò)濾取續(xù)濾液5ml，加0.lmol/L的NaOH定溶至25ml。5.試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表4，表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由上表可以看出，磺化去氫松香酸單鈉顆粒在人工胃液中5mins溶出55.8%,10mins溶出72.5%,20mins溶出94.2%，30mins溶出98.7%,45mins完全溶出，其溶出過(guò)程比較緩慢。而磺化去氫松香酸二鈉顆粒人工胃液中5mins即溶出95.2%,10mins溶出98.3%,20mins完全溶出，其溶出過(guò)程非常迅速，5mins內(nèi)即有絕大部分溶質(zhì)溶出，因此其在胃內(nèi)發(fā)揮療效迅速。二、磺化去氫松香酸單鈉鹽和二鈉鹽在人工腸液中的溶出度測(cè)定1、溶出介質(zhì)人工腸液(磷酸二氫鉀6.8g，加水500ml使溶解，用0.4%的NaOH調(diào)pH至6.8;另取胰酶10g,加水適量使溶解；將兩液混合后，加水稀釋成1000ml，即得。)2、其他條件900ml，槳法，50轉(zhuǎn)/分鐘，37.0°C,751GW分光光度計(jì)檢測(cè)波長(zhǎng)270nm。3、對(duì)照磺化去氫松香酸二鈉11.3mg加人工腸液定溶至10ml，再加O.lmol/L的NaOH至50mL4、樣品A:磺化去氫松香酸單鈉顆粒(1.5g/袋，含磺化去氫松香酸單鈉l.Og)。取20ml過(guò)濾取續(xù)濾液5ml，加O.lmol/L的NaOH定溶至25rrd。B:磺化去氫松香酸二鈉顆粒(2.0g/袋，含磺化去氫松香酸二鈉l.Og)。取20ml過(guò)濾取續(xù)濾液5ml，加O.lmol/L的NaOH定溶至25ml。5、試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果見(jiàn)下表6、表7表6磺化去氫松香酸單鈉顆粒在人工腸液中溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表7磺化去氫松香酸二鈉顆粒在人工腸液中溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由上表可以看出，磺化去氫松香酸單鈉顆粒在人工腸液中5mins溶出77.8%，lOmins溶出90.8%,20mins溶出95.1%，30mins完全溶出，其溶出過(guò)程比較緩慢。而磺化去氫松香酸二鈉顆粒人工胃液中5mins即溶出90.9%，10mins溶出94.2%，45mins完全溶出，其溶出過(guò)程非常迅速，5mins內(nèi)即有絕大部分溶質(zhì)溶出，因此其在腸內(nèi)發(fā)揮療效迅速。三、結(jié)論與討論1、磺化去氫松香酸單鈉顆粒和磺化去氫松香酸二鈉顆粒在人工胃液中的溶出度試驗(yàn)表明，前者溶出比較緩慢，5mins溶出55.8%，完全溶出需要45mins，后者溶出非常迅速，5mins溶出95.2%，10mins即基本完全溶出，20mins全部溶出。因此，磺化去氫松香酸二鈉鹽較單鈉鹽在胃內(nèi)的溶出速度更快，對(duì)胃炎、胃潰瘍發(fā)揮作用更迅速。2、磺化去氫松香酸單鈉顆粒和磺化去氫松香酸二鈉顆粒在人工腸液中的溶出度試驗(yàn)表明，前者溶出比較緩慢，5mins溶出77.8%，完全溶出需要30mins,后者溶出非常迅速，5mins溶出90.9%，45mins全部溶出，且前者要達(dá)到后者5mins時(shí)的溶出度(約91%)需要雙倍的時(shí)間(10mins)。因此，磺化去氫松香酸二鈉鹽較單鈉鹽在腸內(nèi)的溶出速度更快，對(duì)腸炎、腸潰瘍發(fā)揮作用更迅速。本發(fā)明藥物的藥理毒理研究l.主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)為考察本發(fā)明藥物對(duì)急、慢性潰瘍的預(yù)防和治療作用，以及對(duì)胃液分泌的影響，采用無(wú)水乙醇、幽門(mén)結(jié)扎、醋酸等胃潰瘍模型以及體外試驗(yàn)，以甲氰咪胍、雷尼替丁以及試藥的磺化去氫松香酸單鈉鹽作為陽(yáng)性對(duì)照物，設(shè)計(jì)6.3、12.5、25.0、50.0、IOO.O等系列劑量，觀察和比較試藥對(duì)胃粘膜的急性損傷、胃潰瘍、胃蛋白酶活性以及胃液酸度(pH)、胃液總酸量等的影響，結(jié)果顯示預(yù)防作用觀察磺化去氫松香酸二鈉在12.5100mg/kg對(duì)無(wú)水乙醇致急性粘膜損傷有顯著的預(yù)防作用，并且存在顯著的量效反應(yīng)關(guān)系，其ED5Q值為11.7mg/kg，50mg/kg、100mg/kg劑量時(shí)的損傷抑制率均達(dá)90%以上；在12.5100mg/kg對(duì)幽門(mén)結(jié)扎模型的胃蛋白酶活性有顯著抑制作用，使胃液酸濃度、胃液總酸量、胃液酸性顯著降低，100mg/kg時(shí)對(duì)胃蛋白酶活性抑制率達(dá)最大為92.0%，EDso值為20.8mg/kg;在25.0100mg/kg對(duì)幽門(mén)結(jié)扎型胃潰瘍有顯著的預(yù)防作用，有顯著的量效反應(yīng)關(guān)系，其EDso值為19.3mg/kg，100mg/kg時(shí)抑制率最大為89.3%。治療作用觀察采用醋酸引起的慢性胃潰瘍模型，磺化去氫松香酸二鈉連續(xù)灌胃給藥8d,在劑量12.5100.0mg/kg對(duì)慢性胃潰瘍有顯著的治療作用，并且顯示出顯著的量效反應(yīng)關(guān)系,其ED5G為19.2mg/kg,100mg/kg時(shí)潰瘍愈合率最大為79.8%。體外作用的觀察磺化去氫松香酸二鈉在體外9.43.8X10—5g/ml濃度下對(duì)胃蛋白酶活性有顯著的抑制作用，高濃度下9.4Xl(T5g/ml最高抑制率為75.8%。2.毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)磺化去氫松香酸二鈉鹽給小鼠一次灌胃給藥后，7d內(nèi)動(dòng)物無(wú)一死亡，其最大給藥量為8000mg/kg,約相當(dāng)于臨床擬用量的約240倍(以60kg人每日2000mg計(jì))。磺化去氫松香酸二鈉給小鼠一次腹腔給藥后，依劑量大小動(dòng)物表現(xiàn)為活動(dòng)減少、后肢僵直、易驚、抽搐而死，大體解剖肉眼觀察未見(jiàn)明顯異常。死亡時(shí)間在20min12h內(nèi)，腹腔注射LD5^378.0mg/kg,約相當(dāng)于臨床擬用量的114倍。3.—般藥理學(xué)研究采用小鼠及家犬對(duì)磺化去氫松香酸二鈉的一般藥理作用進(jìn)行觀察，包括精神神經(jīng)系統(tǒng)、-呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)，其結(jié)果如下通過(guò)小鼠口服磺化去氫松香酸二鈉系列劑量，觀察試藥對(duì)動(dòng)物精神神經(jīng)系統(tǒng)的影響。采用小鼠口服35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg磺化去氫松香酸二鈉時(shí)，在一定的時(shí)間內(nèi)觀察小17鼠一般行為。觀察結(jié)果無(wú)流涎、肌顫及瞳孔變化等現(xiàn)象出現(xiàn)，也未見(jiàn)異常姿勢(shì)、步態(tài)等；各劑量組與空白對(duì)照組比較，自主活動(dòng)未出現(xiàn)顯著性變化。采用麻醉家犬口服磺化去氫松香酸二鈉系列劑量，觀察試藥對(duì)動(dòng)物呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的影響。家犬口服磺化去氫松香酸二鈉7.5mg/kg、15.0mg/kg、30.0mg/kg各劑量時(shí)，對(duì)呼吸、血壓、心電連續(xù)觀察3小時(shí)，采用自身前后對(duì)比，結(jié)果顯示磺化去氫松香酸二鈉口服對(duì)動(dòng)物呼吸頻率及深度、動(dòng)脈收縮壓及舒張壓、心電(ECGII)圖各波和心率沒(méi)有顯著性影響。結(jié)論以上結(jié)果可以認(rèn)為，磺化去氫松香酸二鈉口服劑量35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg對(duì)小鼠精神、神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)顯著性影響(P>0.05)?；腔渌上闼岫c口服劑量7.5mg/kg、15.0mg/kg、30.0mg/kg對(duì)麻醉家犬呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)無(wú)顯著性影響(P>0.05)。本發(fā)明藥磺化去氫松香酸二鈉組合物和磺化去氫松香酸單鈉組合物對(duì)治療胃潰瘍、急性胃類及慢性胃炎急性發(fā)作有效性的比較試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案本研究采用隨機(jī)、平行對(duì)照、雙盲、多中心研究方法，比較浙江愛(ài)生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的磺化去氫松香酸二鈉顆粒于Gastrom顆粒(日本田邊制藥株式會(huì)社生產(chǎn))對(duì)照治療胃潰瘍、急性胃炎以及慢性胃炎急性發(fā)作的安全性及有效性。本試驗(yàn)的試驗(yàn)藥物為磺化去氫松香酸二鈉顆粒，對(duì)照藥物為Gastrom顆粒，給藥劑量磺化去氫松香酸二鈉顆粒一次1.0g(l袋)，一日2次；Gastrom顆粒為一次l.Og(1袋)，一日2次，兩藥同時(shí)服用法莫f丁膠囊1周，一次20mg(1粒)，一日2次，給藥方法均為口服給藥，胃潰瘍組6周療程，急性胃炎及慢性胃炎急性發(fā)作2周療程。研究對(duì)象為臨床和實(shí)驗(yàn)室檢査確診為胃潰瘍、急性胃炎及慢性胃炎急性發(fā)作的患者。按照中國(guó)新藥臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的原則進(jìn)行4類新藥的臨床試驗(yàn)，樣本量根據(jù)要求選擇胃潰瘍、急性胃炎及慢性胃炎急性發(fā)作的有效病例120對(duì)。試驗(yàn)時(shí)間自2006年4月至2007年3月，共11個(gè)月。病例納入標(biāo)準(zhǔn)胃潰瘍組年齡在1865歲的患者(含18歲、65歲)經(jīng)胃鏡證實(shí)的單發(fā)胃潰瘍；胃鏡檢査為A期的病人；潰瘍大小0.32CM;納入試驗(yàn)前一周內(nèi)做過(guò)胃鏡檢查證實(shí)診斷的患者；自愿參加本試驗(yàn)并在知情同意書(shū)上簽字。急性胃炎以及慢性威嚴(yán)急性發(fā)作組-年齡在1865歲的患者(含18歲、65歲)經(jīng)胃鏡證實(shí)的急性胃炎以及慢性胃炎急性發(fā)作患者；納入試驗(yàn)前一周內(nèi)做過(guò)胃鏡檢査證實(shí)診斷的患者；自愿參加本試驗(yàn)并在知情同意書(shū)上簽字。有效性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)A:胃潰瘍療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1:對(duì)服藥前后的胃鏡檢查結(jié)果進(jìn)行比較，評(píng)定分為四級(jí)。I、痊愈瘢痕愈合(S期)II、顯效愈合(H期)III、有效(潰瘍總面積縮小>50%)IV、無(wú)效(潰瘍總面積縮小《50%)2、對(duì)服藥前后的幽門(mén)螺旋桿菌檢查轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。3、臨床癥狀的評(píng)價(jià)臨床痊愈癥狀、體征消失或者基本消失，癥狀積分減少11》95%顯效癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少95>n>70%有效癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少30%《n<70%無(wú)效癥狀、體征均無(wú)明顯改善，癥狀積分減少11<30%計(jì)算公式(尼莫地平法)[(治療前積分-治療后積分)+治療前積分]乂100%。B:胃炎療效評(píng)價(jià)臨床痊愈癥狀、體征消失或者基本消失，癥狀積分減少11》95%顯效癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少95>n》70%有效癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少30%《n<70%無(wú)效癥狀、體征均無(wú)明顯改善，癥狀積分減少11<30%計(jì)算公式(尼莫地平法)[(治療前積分-治療后積分)+治療前積分]乂100%。療效判定臨床自覺(jué)癥狀療效判定總體臨床自覺(jué)癥狀療效是；A組愈顯率為79.34%，B組愈顯率為75.41%，胃炎的臨床自覺(jué)癥狀療效是；A組愈顯率為71.19%，B組愈顯率為66.13%,胃潰瘍的臨床自覺(jué)癥狀療效是；A組愈顯率為87.10%，B組愈顯率為85M。胃潰瘍的胃鏡檢查療效判定A組愈合率為90.3%，B組愈合率為86.7%。胃潰瘍幽門(mén)螺旋桿菌轉(zhuǎn)陰率的判定A組愈合率為82.69%，B組愈合率為81.48%。安全性分析不良事件本次試驗(yàn)共發(fā)現(xiàn)6例不良事件發(fā)生，包括4例不良反應(yīng)，A、B兩組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)結(jié)論經(jīng)最后揭盲，A組為試驗(yàn)組磺化去氫松香酸二鈉，B組為對(duì)照組磺化去氫松香酸單鈉?；腔渌上闼岫c顆粒治療胃潰瘍、急性胃炎以及慢性胃炎急性發(fā)作安全、有效。特別說(shuō)明臨床試驗(yàn)時(shí)，為了穩(wěn)妥起見(jiàn)，磺化去氫松香酸二鈉組和磺化去氫松香酸單鈉組都加用了法莫替丁，法莫替丁系組胺H2受體阻滯藥。對(duì)胃酸分泌具有明顯的抑制作用，也可抑制胃蛋白酶的分泌，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性潰瘍有一定保護(hù)作用。根據(jù)以上的體外制酸試驗(yàn)結(jié)果，磺化去氫松香酸二鈉鹽具有較強(qiáng)的中和胃酸效果，在治療胃酸過(guò)多的胃炎、胃潰瘍時(shí)，完全可以不必再服用其他制酸藥，磺化去氫松香酸二鈉組和磺化去氫松香酸單鈉組兩組都不加用其他制酸藥，按要求入組有效病例60例，每組30例。結(jié)果如下治療組服用依卡倍特二鈉顆粒，一次1.0g(l袋)，一日2次(早飯后，睡前)。對(duì)照組服用Gastrom顆粒，一次l.Og(1袋)，一日2次(早飯后，睡前)。急性胃炎以及慢性胃炎急性發(fā)作組連續(xù)服藥2周。胃潰瘍組患者連續(xù)服藥6周。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上體外實(shí)驗(yàn)表明，磺化去氫松香酸二鈉比單鈉鹽更具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榛腔渌上闼岫c鹽在水中的溶解度更高，且溶解呈中性，增強(qiáng)其對(duì)胃液酸度的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)了療效；而單鈉鹽呈弱酸性，在水中、尤其是在胃液中溶解度相對(duì)較小，對(duì)胃液酸度的調(diào)節(jié)作用不明顯。體內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)表明，不加用其他制酸藥，磺化去氫松香酸二鈉組的治療效果明顯優(yōu)于磺化去氫松香酸單鈉組?；腔渌上闼岫c顆粒比磺化去氫松香酸單鈉顆粒能更好地中和胃酸,從而保護(hù)胃組織，用于胃酸過(guò)多引起的胃炎、胃潰瘍，必將發(fā)揮更加優(yōu)異的臨床療效。此外，磺化去氫松香酸二鈉鹽具有一定的吸濕性，文獻(xiàn)報(bào)道其能形成多種水合物，但我們實(shí)測(cè)并非如此，不能得到結(jié)晶水合物，水份均是吸附水。本發(fā)明的磺化去氫松香酸二鈉組合物作為消化道潰瘍及胃炎藥的應(yīng)用時(shí)，可以采用口服或非口服給藥，但口服給藥效果較好?？诜o藥的形式有片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、乳劑等劑型?？诜苿┲锌杉尤胨幱幂o料及佐劑如粘合劑、矯味劑、稀釋劑等。本發(fā)明的藥用劑量，一般根據(jù)患者的年齡、體重、狀態(tài)和疾病的不同而改變。通常成人每天用顆粒劑2次(早飯后、飯前)，每次l.Og(2袋)，兒童或老年患者酌情遞減。本發(fā)明無(wú)激素樣作用，具有優(yōu)良的抗?jié)兒涂寡装Y性胃炎作用，對(duì)胃潰瘍及胃炎具有治療和預(yù)防功能。本發(fā)明具有以下有益效果(1)磺化去氫松香酸二鈉組合物在治療消化道潰瘍及胃炎藥的應(yīng)用時(shí)療效高，見(jiàn)效快。(2)與磺化去氫松香酸單鈉組合物比較，磺化去氫松香酸二鈉組合物的制酸能力更強(qiáng)，能更好的中和胃酸，保護(hù)胃組織，在胃內(nèi)和腸內(nèi)的溶出速度更快，對(duì)胃、腸的潰瘍和炎癥的治療發(fā)揮更快的作用。具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1磺化去氫松香酸二鈉的制備(1)松香酸制備取金黃色的310樹(shù)脂即松香鈣脂5kg(約15.5mo1),敲碎，置于裝有攪拌器、回流冷凝管的三口瓶?jī)?nèi)，加入3L工業(yè)乙酸乙酯(約30.6mo1)和600ml鹽酸，調(diào)節(jié)pH值3~4，攪拌下加熱回流，反應(yīng)1小時(shí)，停止攪拌后稍靜置，使不溶物沉降完全，趁熱傾出上清液，該上清液放置析晶(約2天)，過(guò)濾，濾餅用適量的乙酸乙酯洗滌，合并洗液和濾液，濃縮回收約1L乙酸乙酯后繼續(xù)放置結(jié)晶，析晶濾出，再用工業(yè)乙酸乙酯洗滌，干燥結(jié)晶，得到松香酸粗品共2225g(7.4mol)，反應(yīng)收率47.3%;(2)去氫松香酸的制備取松香酸1500g(5.0mol)，置于裝有攪拌器、回流冷凝器的三口瓶?jī)?nèi)，加入5%的鈀炭30g(0.014mol)(原料量的2%)，加熱并攪拌，溫度維持在250度左右，反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)物放冷，加入乙醇1.5L(25.0mol)，加熱，攪拌回流，使反應(yīng)物全部溶解，趁熱過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，鈀炭回收，析晶過(guò)濾，母液稍濃縮，回收乙醇約400ml，繼續(xù)放置結(jié)晶，收集結(jié)晶，得去氫松香酸825g(2.8mol)，收率55.4%;(3)磺化去氫松香酸的制備取濃硫酸1000ml(約18.0mol)，置裝有攪拌器的三口瓶?jī)?nèi)，用冰鹽水浴冷卻至-8~-10°C，攪拌下緩慢加入200g(0.67mol)研磨過(guò)的去氫松香酸細(xì)粉，注意維持反應(yīng)液溫度在-4-8°C，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)，攪拌下將反應(yīng)液緩慢傾入4000ml(222.2moD冰水中，析出大量白色沉淀，過(guò)濾，濾餅用冷水(約400ml)洗至濾液呈云霧狀，取出濾餅，用2000ml(lll.lmol)水，加熱溶解。加入30g(2.5mol)活性炭，吸附上層油物，回流20分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，過(guò)濾，母液濃縮至原體積的一半，繼續(xù)放置結(jié)晶，收集結(jié)晶，自然風(fēng)干，得磺化去氫松香酸，收率48.4%;(4)磺化去氫松香酸二鈉的制備取磺化去氫松香酸180gC0.41mo1)置于三口瓶中，加水900ml(50mol)，攪拌成懸浮液，加入33.2g(0.83mol)NaOH，攪拌反應(yīng)30分鐘，調(diào)節(jié)并控制pH值至9，終點(diǎn)控制以pH值為標(biāo)準(zhǔn)。風(fēng)干樣品的含水量以經(jīng)驗(yàn)值10%折算，在105'C千燥6小時(shí)，得磺化去氫松香酸二鈉粗品，定義控制樣品含水《7%(此含水量不影響成品的性質(zhì)和形態(tài))，樣品測(cè)定水份后密封保存，即為磺化去氫松香酸二鈉成品；—(5)成品精制取lllg(按干燥品折算為100g，約0.24mol)磺化去氫松香酸二鈉粗品，力卩150mK8.3mo1)水，加熱回流溶解，加5g(0.42mol)活性炭并繼續(xù)回流20分鐘，趁熱過(guò)濾，放置析晶，過(guò)濾，母液濃縮析晶，對(duì)析晶重復(fù)上述操作，收集結(jié)晶，自然風(fēng)干2天，以105'C干燥6小時(shí)，得71g(約0.18mol)磺化去氫松香酸二鈉成品，測(cè)含水量為4.0%，以干燥品計(jì)算，收率68.2%，密封保存。實(shí)施例2磺化去氫松香酸二鈉顆粒、膠囊、溶液劑的制備(1)各處方中組合的重量配比及選用的粘合劑列于表8表8各處方中組合的重量配比及選用的粘合劑單位克<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(2)將磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦分別粉碎，過(guò)100目篩；(3-l)取處方量的磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦細(xì)粉混合均勻，用1(m聚維酮(PVP)乙醇溶液或水或30-95%乙醇或5-10%PVP乙醇溶液，做粘合劑制備軟材，過(guò)12目篩制粒，于60。C以下干燥，干顆粒過(guò)12目篩整粒，分裝入袋；(3—2)膠囊劑制備取處方量的磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦細(xì)粉混合均勻，用10%聚維酮(PVP)乙醇溶液或水或30-95%乙醇或5-10%PVP乙醇溶液，做粘合劑制備軟材，過(guò)12目篩制粒，于60。C以下干燥；加氧化硅助流劑拌勻，進(jìn)行裝膠囊，包裝即得。(3—3)溶液劑制備取處方量的磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦加純化水溶解，溶液過(guò)濾，灌封，滅菌即得。實(shí)施例3用本發(fā)明藥治療胃炎，胃潰瘍的典型病例1.王衛(wèi)國(guó)，男，44歲患者上腹部規(guī)律性疼痛13年，進(jìn)食后緩解，燒心反酸，食欲減退，胃鏡檢查胃潰瘍0.3X0.45cm。經(jīng)多次服用法莫替丁、氫氧化鋁等中西藥物效果不明顯?；颊叨喾角筢t(yī)，都無(wú)療效。后改服本發(fā)明藥，診斷胃潰瘍。服藥一個(gè)療程，上述癥狀完全消失，已痊愈。電話隨訪，至今再未復(fù)發(fā)。2.陳兵，男，25歲，胃潰瘍患者來(lái)時(shí)胃鏡報(bào)告1.5X1.0cm潰瘍，有凹陷，周邊糜爛，腹痛，精神差，經(jīng)服本發(fā)明藥治療六周，胃鏡復(fù)査潰瘍消失，病人痊愈。3.楊冬亞，女，47歲。胃鏡檢査提示胃底上部可見(jiàn)小彎側(cè)粘膜糜爛性充血，水腫、境界不清，質(zhì)脆，觸之易出血。診斷為慢性胃潰瘍，病理檢査結(jié)論相符。昨日曾嘔出暗紅色血液及食物殘?jiān)s60ml。診見(jiàn)雙手護(hù)腹蜷臥，面色萎黃，胃脘部持續(xù)性隱痛，時(shí)而嘈雜鈍痛，得食后稍緩解，但進(jìn)食不多，干嘔惡心，頻吐清涎，大便色黑(隱血試驗(yàn)+++)。中上腹偏左有局限性明顯壓痛，重按之可放射至胸脅部，并有欲噯氣、矢氣之感。用本發(fā)明藥2日后血止，大便隱血試驗(yàn)陰性，余證均有明顯改善。連服一個(gè)療程后痊愈。4.王賽英，女，36歲患者胃脘痛、泛酸、噯氣反復(fù)發(fā)作己有5年。曾用中西藥間斷治療無(wú)效。來(lái)就診后，經(jīng)X鋇餐檢査，診斷為胃竇部小彎側(cè)黃豆大慢性潰瘍。嗜酒，近半個(gè)月來(lái)，經(jīng)常胃痛，食欲不振?；颊叻景l(fā)明藥一個(gè)療程后，疼痛消失。兩個(gè)月后到醫(yī)院復(fù)査，X鋇餐透視，小彎側(cè)龕影消失，漬瘍面愈合?；颊呷两瘢娫掚S訪，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。5.李峰，男，61歲患者腹痛，腹瀉兩天，門(mén)診以急性胃腸炎住院。入院后，行胃鏡檢查診斷為胃潰瘍，給予雷尼替丁片、慶大霉素片等藥治療，病情時(shí)好時(shí)壞，反復(fù)發(fā)作。后服用本發(fā)明藥，患者服用一個(gè)療程后，癥狀完全消失。兩個(gè)月后，到醫(yī)院復(fù)查，潰瘍面愈合，痊愈，停藥。電話隨訪，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。6.患者張靜，女，35歲。2006年11月17日就診?；颊吒共刻弁?年，近2個(gè)月加重，每于早晨胃痛如針刺，心胸部有不適感，腹部脹滿，食欲差。經(jīng)服用本發(fā)明藥治療一個(gè)療程后，疼痛減輕，但仍覺(jué)腹脹。經(jīng)胃鏡復(fù)查，由原來(lái)的"慢性萎縮性胃炎"轉(zhuǎn)變?yōu)?淺表性胃炎，后繼續(xù)服藥，隨訪患者感覺(jué)良好。7.患者劉輝，男，50歲。2006年11月30日初診。有胃痛史2年，屢治少效。經(jīng)胃鏡檢査確診為慢性淺表性蔞縮性胃炎。經(jīng)服本發(fā)明藥一個(gè)星期，胃痛減輕，食欲轉(zhuǎn)好；服一個(gè)療程后，胃痛止，腹脹噯氣消失，自覺(jué)精神倍增，無(wú)不適感。出院后復(fù)查胃鏡和活組織檢查，表明慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎已獲痊愈。權(quán)利要求1、一種磺化去氫松香酸二鈉在制備用于防治胃酸過(guò)多型胃腸道炎癥和消化性潰瘍藥物中的應(yīng)用；所述磺化去氫松香酸二鈉的分子結(jié)構(gòu)式為其中，R＝2Nan＝02、根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺化去氫松香酸二鈉在制備用于防治胃酸過(guò)多型胃腸道炎癥和消化性潰瘍藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的胃酸過(guò)多型的胃腸道炎和消化性潰瘍包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急慢性胃炎、腸炎或慢性胃炎急性發(fā)作。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的磺化去氫松香酸二鈉在制備用于防治胃酸過(guò)多型胃腸道炎癥和消化性潰瘍藥物中的應(yīng)用，其特征在于，采用口服或非口服給藥，口服給藥的制劑形式有片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑劑型，在各劑型中加入藥學(xué)上可接受的相應(yīng)的輔料及佐劑。4、一種用于防治胃酸過(guò)多型胃腸道炎癥和消化性潰瘍的磺化去氫松香酸二鈉組合物，其特征在于，包含下列重量份數(shù)的原料-磺化去氫松香酸二鈉50份，乳糖30—50份，阿司帕坦4一9份。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的磺化去氫松香酸二鈉組合物，其特征為根據(jù)劑型要求加入藥學(xué)上可接受的粘合劑、矯味劑、稀釋劑，將磺化去氫松香酸二鈉制成如下劑型顆粒劑、片劑、散劑、乳劑、膠囊、溶液劑、糖漿劑。6、一種用于防治胃酸過(guò)多型胃腸道炎癥和消化性潰瘍的磺化去氫松香酸二鈉組合物的顆粒、膠囊、溶液劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟6.1將磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦分別粉碎，過(guò)100目篩；6.2.1顆粒劑制備取處方量的磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦細(xì)粉混合均勻，用10%聚維酮(PVP)乙醇溶液或水或30-95%乙醇或5-10%PVP乙醇溶液，做粘合劑制備軟材，過(guò)12目篩制粒，于60。C以下干燥；干顆粒過(guò)12目篩整粒；分裝入袋；(6.2.2膠囊劑制備取處方量的磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦細(xì)粉混合均勻，用10%聚維酮(PVP)乙醇溶液或水或30-95%乙醇或5-10%PVP乙醇溶液，做粘合劑制備軟材，過(guò)12目篩制粒，于60。C以下干燥；加氧化硅助流劑拌勻，進(jìn)行裝膠囊，包裝即得；(6.2.3溶液劑制備取處方量的磺化去氫松香酸二鈉、乳糖、阿司帕坦加純化水溶解，溶液過(guò)濾，灌封，滅菌即得。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的磺化去氫松香酸二鈉組合物的顆粒、膠囊、溶液劑的制備方法，其特征為，所述磺化去氫松香酸二鈉的制備方法如下(1)松香酸制備取金黃色的310樹(shù)脂即松香鈣脂5kg，敲碎，置于裝有攪拌器、回流冷凝管的三口瓶?jī)?nèi)，加入3L乙酸乙酯和600ml鹽酸，調(diào)節(jié)pH值3-4，攪拌下加熱回流，反應(yīng)1小時(shí)，停止攪拌后稍靜置，使不溶物沉降完全，趁熱傾出上清液，該上清液放置析晶，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并洗液和濾液，濃縮回收乙酸乙酯后繼續(xù)放置結(jié)晶，析晶濾出，再用乙酸乙酯洗滌，干燥結(jié)晶，得到松香酸粗品；(2)去氫松香酸的制備取松香酸1500g，置于裝有攪拌器、回流冷凝器的三口瓶?jī)?nèi)，加入5Q/。的鈀炭30g，加熱并攪拌，溫度維持在250度左右，反應(yīng)l小時(shí)；反應(yīng)物放冷，加入乙醇1.5L，加熱，攪拌回流，使反應(yīng)物全部溶解，趁熱過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，鈀炭回收，析晶過(guò)濾，母液稍濃縮，回收乙醇，繼續(xù)放置結(jié)晶，收集結(jié)晶，得去氫松香酸；(3)磺化去氫松香酸的制備取濃硫酸1000ml，置裝有攪拌器的三口瓶?jī)?nèi)，用冰鹽水浴冷卻至-8-10'C，攪拌下緩慢加入200g研磨過(guò)的去氫松香酸細(xì)粉，繼續(xù)攪拌反應(yīng)l小時(shí)，攪拌下將反應(yīng)液緩慢傾入4000ml冰水中，析出大量白色沉淀，過(guò)濾，濾餅用冷水洗至濾液呈云霧狀，取出濾餅，用2000ml水，加熱溶解，加入30g活性炭，吸附上層油物，回流20分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，過(guò)濾，母液濃縮至原體積的一半，繼續(xù)放置結(jié)晶，收集結(jié)晶，自然風(fēng)千，得磺化去氫松香酸；(4)磺化去氫松香酸二鈉的制備取磺化去氫松香酸180g置于三口瓶中，加水900ml，攪拌成懸浮液，加入33.2gNaOH，攪拌反應(yīng)30分鐘，調(diào)節(jié)并控制pH值至9，在105(干燥6小時(shí)，得磺化去氫松香酸二鈉粗ao口s(5)成品精制取lllg磺化去氫松香酸二鈉粗品，加150ml水，加熱回流溶解，加5g活性炭并繼續(xù)回流，趁熱過(guò)濾，放置析晶，過(guò)濾，母液濃縮析晶，對(duì)析晶重復(fù)上述操作1次，收集結(jié)晶，自然風(fēng)干2天，以105'C干燥6小時(shí)，得磺化去氫松香酸二鈉成品，密封保存。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了磺化去氫松香酸二鈉、其組合物、制備方法及其在防治胃酸過(guò)多型消化性潰瘍和胃腸道炎癥疾病藥物中的應(yīng)用。CN00818150.0公開(kāi)的專利申請(qǐng)認(rèn)為磺基脫氫松香酸單鈉鹽比二鈉鹽更有優(yōu)勢(shì)，但沒(méi)有進(jìn)一步公開(kāi)試驗(yàn)情況、數(shù)據(jù)結(jié)論，至于二鈉鹽的藥理作用、臨床應(yīng)用情況值得進(jìn)一步研究。本發(fā)明通過(guò)對(duì)單鈉鹽與二鈉鹽的體外制酸效果比較，在人工胃液、人工腸液中溶出度比較及對(duì)治療胃潰瘍、急性胃炎及慢性胃炎急性發(fā)作的臨床有效性比較，結(jié)果表明在治療胃潰瘍、急性胃炎及慢性胃炎急性發(fā)作時(shí)磺化去氫松香酸二鈉具有制酸能力更強(qiáng)，在胃內(nèi)和腸內(nèi)的溶出速度更快、用其制成的藥物療效更高、見(jiàn)效更快的有益效果。文檔編號(hào)A61K9/48GK101590031SQ200910147709公開(kāi)日2009年12月2日申請(qǐng)日期2009年6月17日優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日發(fā)明者吳海英,張平一,鄧金明申請(qǐng)人:浙江愛(ài)生藥業(yè)有限公司