專利名稱：頭孢拉宗組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢拉宗組合物。該組合物可以通過注射粉針的形式在臨床上做為抗 感染藥物使用。
背景技術(shù)：
頭孢拉宗鈉(Cefbuprazone Sodium)為頭霉素類抗生素，已上市的頭孢拉宗鈉為 注射用凍干粉針。頭孢拉宗鈉抗菌譜廣，特別是對于內(nèi)酰胺酶耐藥菌顯示了良好的抗 菌效果，因此在臨床抗感染使用上具有廣闊的前景。但頭孢拉宗鈉由于穩(wěn)定性較差，存在如下缺點1.需要低溫保存，增加了生產(chǎn)、運輸及儲存的成本；2.即使在低溫保存下，降解幅度仍較大。根據(jù)《第十五版日本藥典》(JP15)收錄 的本品標(biāo)準(zhǔn)，將本品總雜定在6.0%以下，含量定在87%以上，遠遠超出對一般頭孢類抗生 素的質(zhì)量要求限度。根據(jù)我們對自制的頭孢拉宗鈉凍干制品及國外上市品進行研究，結(jié)果 表明低溫保存24個月后有關(guān)物質(zhì)接近6.0%，含量接近87 %。另外，通過無菌凍干的方式制備頭孢拉宗鈉，在大規(guī)模工業(yè)制造上，存在著生產(chǎn)成 本高等問題?；谏鲜鋈秉c，有必要開發(fā)新方法解決上述問題。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種頭孢拉宗組合物。該組合物質(zhì)量穩(wěn)定，便于室溫保存，且 臨床使用溶解性好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種頭孢拉宗組合物。在已公開的文獻中，均沒有關(guān)于該組合物的 描述。如前所述，頭孢拉宗鈉為頭霉素類抗生素，抗菌譜廣，特別是對于β -內(nèi)酰胺酶耐 藥菌顯示了良好的抗菌效果。但頭孢拉宗鈉穩(wěn)定性較差，儲存的條件為低溫。頭孢拉宗鈉 具有引濕性，而水分對其穩(wěn)定性具有關(guān)鍵的作用。實驗結(jié)果顯示，當(dāng)頭孢拉宗鈉水分大于 1. 0%時，長期穩(wěn)定性15個月后質(zhì)量即不符合規(guī)定。而通過凍干制備頭孢拉宗鈉時，將水分 控制在1.0%以內(nèi)工藝難度很大，對凍干設(shè)備具有較高的要求。頭孢拉宗鈉因穩(wěn)定性差，因 此雜質(zhì)較大。對原研的市售品T0MIP0RAN進行檢測，有關(guān)物質(zhì)約在3%。而長期穩(wěn)定性實驗 結(jié)果，有關(guān)物質(zhì)已接近6.0%。上述情況說明，頭孢拉宗鈉既較難以制備，質(zhì)量又較難以保 證。我們在研究過程中發(fā)現(xiàn)，相對于頭孢拉宗鈉的不穩(wěn)定性，頭孢拉宗酸卻具有極好 的穩(wěn)定性，且產(chǎn)品純度較高(可以控制在99.5%以上)，但頭孢拉宗酸的水溶性較差。根據(jù) 以上情況，我們發(fā)明了將頭孢拉宗酸與助溶劑混合的組合物，以提供純度更高、穩(wěn)定性更好 的臨床使用藥物。本發(fā)明所提供的組合物，是將無菌頭孢拉宗酸與無菌助溶劑混合而成，助溶劑選
3自無菌碳酸鈉、無菌碳酸氫鈉、無菌磷酸鈉、無菌磷酸氫二鈉、無菌氫氧化鈉、無菌精氨酸中 一種或幾種。其中，無菌助溶劑優(yōu)選碳酸鈉或碳酸氫鈉。組合物中，無菌頭孢拉宗酸與助溶 劑的重量比為1 0. 1 1 0.5。無菌助溶劑為無菌碳酸氫鈉時，無菌頭孢拉宗酸與無菌 碳酸氫鈉的重量比優(yōu)選1 0.12 0.14。無菌助溶劑為無菌碳酸鈉時，無菌頭孢拉宗酸與 無菌碳酸鈉的重量比優(yōu)選1 0.15 0.18。組合物溶解后，溶液的pH值為4 9，其中， 助溶劑為碳酸氫鈉時的組合物溶解后溶液的pH值為4 6，助溶劑為碳酸鈉時的組合物溶 解后溶液的PH值為7 9。按照上述的方法，將頭孢拉宗酸與碳酸氫鈉以重量比1 0.13進行混合，制備成 頭孢拉宗酸與碳酸氫鈉的組合物，及將頭孢拉宗酸與碳酸鈉以重量比1 0.17進行混合， 制備成頭孢拉宗酸與碳酸鈉的組合物。將所制備的組合物與凍干法得到的頭孢拉宗鈉進行 加速實驗比較，結(jié)果見表1。表1頭孢拉宗鈉、頭孢拉宗酸組合物加速實驗結(jié)果比較* *加速實驗條件40°C、相對濕度75% RH。**組合物1 頭孢拉宗酸與碳酸氫鈉的組合物***組合物2 頭孢拉宗酸與碳酸鈉的組合物以上實驗結(jié)果顯示，頭孢拉宗酸的組合物不但具有很好的純度，而且具有很好的 穩(wěn)定性。頭孢拉宗酸組合物具有很好的水溶性，且溶解迅速。用10毫升株式用水溶解1克 頭孢拉宗組合物，助溶劑為碳酸氫鈉時溶解時間為80 100秒，助溶劑為碳酸鈉時溶解時 間為30 50秒。頭孢拉宗酸組合物可以注射粉針的形式，供臨床使用。粉針可以按照如下方法制 備將無菌頭孢拉宗酸與無菌助溶劑按照比例混合，按照每瓶含0. 5克或1克頭孢拉 宗分裝至滅菌的西林瓶中，加蓋丁基膠塞，壓鋁蓋密封。本發(fā)明具有如下優(yōu)點1.純度高，提高了臨床使用安全性；2.穩(wěn)定性好，可以室溫 保存；3.生產(chǎn)成本低，易于經(jīng)濟地大規(guī)模生產(chǎn)。
權(quán)利要求
頭孢拉宗組合物，其特征在于該組合物由無菌頭孢拉宗酸與無菌助溶劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于無菌助溶劑選自無菌碳酸鈉、無菌碳酸氫 鈉、無菌磷酸鈉、無菌磷酸氫二鈉、無菌氫氧化鈉、無菌精氨酸中一種或幾種。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于無菌助溶劑優(yōu)選自無菌碳酸鈉和無菌碳酸 氫鈉。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中無菌頭孢拉宗酸與助溶劑的重量比為1 0. 1 1 0. 5。
5.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于該組合物由無菌頭孢拉宗酸與無菌碳酸鈉 組成。
6.如權(quán)利如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于該組合物由無菌頭孢拉宗酸與無菌 碳酸氫鈉組成。
7.要求1所述的組合物，其特征在于組合物溶解后的pH范圍為4 9。
全文摘要
本發(fā)明公開了頭孢拉宗(Cefbuprazone)組合物，該組合物由無菌頭孢拉宗酸與無菌助溶劑組成。本發(fā)明的組合物可以通過注射粉針的形式在臨床上做為抗感染藥物使用。本發(fā)明所得組合物可室溫保存，且溶解性好，適用于臨床使用。
文檔編號A61P31/04GK101919863SQ20091014780
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者劉昆, 張金城, 李彥 申請人:北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司