專利名稱：一種治療早中期股骨頭壞死的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療早中期股骨頭壞死的中藥組合物，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
股骨頭壞死是一種發(fā)病率、致殘率均較高的骨傷科常見難治性疾病，目前，我國的 發(fā)病人數(shù)約為500 750萬，且每年的新增患者達(dá)10 20萬。由于股骨頭壞死發(fā)病誘因多，發(fā)病機制復(fù)雜，確切發(fā)病機制尚未完全明了，目前尚 無針對本病的治療西藥，臨床上多采用治療骨質(zhì)疏松的藥物如阿侖膦酸鈉(固邦或福善 美)等進(jìn)行治療，但其臨床療效并不滿意。與西藥相比，中醫(yī)中藥在防治股骨頭壞死方面取得了較為滿意的療效，目前已有 報道指出，某些中藥對早期股骨頭壞死具有抑制影像學(xué)進(jìn)展、阻止股骨頭塌陷的作用。如 中國專利公開號CN1958051，
公開日2007年5月9號，公開了一種治療股骨頭壞死的中草 藥，其由乳香、沒藥、自然銅、三七、紅花、丹皮、黃瓜子、川貝、大黃、土蟲、桂枝、兒茶、桃仁、 赤芍、杜仲、骨碎補、牛膝、當(dāng)歸、補石斛、龍骨為、煅龍骨、冰片、麝香、血蝎及甘草等組成，該 中藥組合物對股骨頭壞死具有一定的療效?！澳I主骨生髓”為中醫(yī)基本理論，股骨頭壞死屬于中醫(yī)“骨痹”、“骨蝕”范疇，目前多 以補腎活血為治則進(jìn)行遣方用藥，并在緩解癥狀、改善股骨頭骨質(zhì)方面取得了一定的療效。在近十年對股骨頭壞死患者進(jìn)行證候規(guī)律的研究中，我們發(fā)現(xiàn)早中期股骨頭患者 雖有腎虛的表現(xiàn)，但卻以脾虛的證候為主，屬脾氣虧虛、痰瘀阻絡(luò)證，考慮其病機為“脾虛生 痰，因痰致瘀，因瘀致痹”。據(jù)此，我們根據(jù)中醫(yī)學(xué)“法隨證立”、“方從法出”的原則，采用健 脾化痰、活血通絡(luò)、補腎生骨的中藥組合物治療早中期股骨頭壞死。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療早中期股骨頭壞死的中藥組合物。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的治療早中期股骨頭壞死的中藥組合物，其采用如下 重量份配比的原料藥制成茯苓10 20 桂枝5 15白術(shù)10 20甘草3 9
法半夏5 15 黨參15 25當(dāng)歸5 15川芎5 15
熟地10 20 赤芍6 18土鱉蟲15 25鹿角膠15 25。
其中，優(yōu)選的重量份配比為
茯苓15 桂枝10白術(shù)15甘草6
法半夏10 黨參20當(dāng)歸10川芎10
熟地15 赤芍12土鱉蟲10鹿角膠20。
本發(fā)明所述的重量份可以是yg、mg、g或kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量單位。
本發(fā)明的中藥組合物，在臨床應(yīng)用時優(yōu)選使用口服劑，包括水煎劑、丸劑、膠囊劑、
顆粒劑、沖劑或口服液等，上述劑型均可以通過本領(lǐng)域常規(guī)方法制備得到。其中，優(yōu)選為水
3煎劑(湯劑)，其制備方法為將除鹿角膠之外的其他原料藥加5 7倍重量的水，浸泡1 1. 5小時，然后煎煮30分鐘，過濾；藥渣再加3 5倍重量的水，煎煮20分鐘，過濾；合并兩 次濾液，然后烊化沖入鹿角膠，制成水煎劑。日服兩次，6個月為一療程。本發(fā)明人經(jīng)大量研究發(fā)現(xiàn)早中期股骨頭患者的中醫(yī)證候主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、 下肢酸楚、關(guān)節(jié)沉重、體倦乏力、腰膝酸軟、食少納呆、食后腹脹、自汗、心悸、氣短、頭沉重， 舌胖有齒痕、舌質(zhì)淡或舌暗，苔膩，脈弦、沉、滑、細(xì)。從證候分析，雖有腎虛的表現(xiàn)，但卻以脾 虛的證候為主，屬脾氣虧虛、痰瘀阻絡(luò)證，考慮其病機為“脾虛生痰，因痰致瘀，因瘀致痹”。本發(fā)明的中藥組合物，其為根據(jù)上述中醫(yī)病機學(xué)說，以及現(xiàn)代中醫(yī)對股骨頭壞死 研究的新進(jìn)展，結(jié)合多年臨床研究，采用健脾化痰，活血通絡(luò)，配以補腎生骨等功效的中藥 制成。經(jīng)動物實驗研究證明，本發(fā)明的中藥組合物具有調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂、改善血流變學(xué)狀 態(tài)等作用；臨床實踐研究也顯示，本發(fā)明的中藥組合物對改善患者癥狀、延緩病情發(fā)展、提 高生活質(zhì)量具有顯著效果，對于早中期股骨頭壞死患者效果尤佳；在長達(dá)三年的隨訪中取 得了影像穩(wěn)定率78. 85%、關(guān)節(jié)功能滿意率(Harris評分)80%左右的良好療效，其治療效 果與目前國際最常用的手術(shù)效果相當(dāng)；動物實驗也證實該組合物具有改善股骨頭壞死動物 模型股骨頭病理組織形態(tài)學(xué)的作用。本發(fā)明的中藥組合物，以桂枝、赤芍為君藥；以茯苓、白術(shù)、半夏、當(dāng)歸、川彎、黨參、 熟地、鹿角膠、土鱉蟲為臣藥，佐以甘草。其中，桂枝、茯苓、赤芍活血化瘀，通絡(luò)止痛；半夏、 茯苓健脾化痰；黨參、白術(shù)、茯苓、甘草補脾益氣；當(dāng)歸、熟地滋養(yǎng)心肝，并加川芎入血分而 理氣，補而不滯；鹿角膠、土鱉蟲溫補肝腎，益精血、破瘀血，續(xù)筋骨。本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明的中藥組合物，其為根據(jù)股骨頭壞死的關(guān)鍵病機 “痰瘀”以及本發(fā)明人提出的“痰瘀同治”的原則，以及現(xiàn)代中醫(yī)理論，經(jīng)過大量配伍研究得 到，其具有健脾化痰、活血通絡(luò)、補腎生骨等功效，對改善患者癥狀、延緩病情發(fā)展、提高生 活質(zhì)量具有顯著效果，對于早中期股骨頭壞死患者效果尤佳；且毒副作用小、價格低廉。
具體實施例方式以下通過具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1茯苓15g 桂枝IOg 白術(shù)15g甘草6g法半夏IOg黨參20g 當(dāng)歸IOg川芎IOg熟地15g 赤芍12g 土鱉蟲IOg 鹿角膠(烊化)20g。將除鹿角膠之外的其他原料藥加5倍重量的水，浸泡1. 5小時后，煎煮30分鐘，過 濾；藥渣再加3倍重量的水，煎煮20分鐘，過濾；合并兩次濾液，然后烊化沖入鹿角膠，制成 水煎劑。實施例2茯苓IOg 桂枝5g 白術(shù)IOg 甘草3g法半夏5g 黨參15g當(dāng)歸5g 川芎5g熟地IOg 赤芍6g 土鱉蟲15g鹿角膠(烊化)15g。按實施例1方法制成水煎劑。實施例3
茯苓20g 桂枝15g 白術(shù)20g 甘草9g法半夏15g黨參25g 當(dāng)歸15g 川芎15g熟地20g 赤芍18g 土鱉蟲25g鹿角膠(烊化)25g。將除鹿角膠之外的其他原料藥加7倍重量的水，浸泡1小時后，煎煮30分鐘，過 濾；藥渣再加5倍重量的水，煎煮20分鐘，過濾；合并兩次濾液，然后烊化沖入鹿角膠，制成 水煎劑。實施例4邱某，女，29歲，因多次運用糖皮質(zhì)激素氟美松、強的松片等后，出現(xiàn)雙髖疼痛、活 動受限，經(jīng)檢查，診斷為雙側(cè)股骨頭壞死(II期)。每日分兩次服用實施例1的水煎劑，每 次一半，連服一療程(6個月)。病人疼痛癥狀緩解，活動自如。兩年隨訪影像學(xué)穩(wěn)定。張某，男，23歲，無明顯誘因出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)疼痛，經(jīng)檢查診斷為雙側(cè)股骨頭壞死(右 II B期，左IIIB期)。每日分兩次服用實施例1的水煎劑，每次一半，連服一療程(6個月)， 兩年隨訪影像學(xué)穩(wěn)定，患者無特殊不適。以下通過藥效及臨床動物實驗來進(jìn)一步說明本發(fā)明。實驗例1對激素性股骨頭壞死模型雞血脂及血流變學(xué)的影響1材料實施例1的水煎劑(水浴加熱濃縮至含生藥lg/mL)、健康雌性來航雞(北 京梅里來維通實驗動物技術(shù)有限公司)。2方法與結(jié)果2. 1 方法采用甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉肌注的方法建立雞激素性股骨頭壞死動物模型，將 其隨機分為3組，分別給予實施例1的水煎劑(本發(fā)明組)、洛伐他汀(洛伐他汀組)及蒸餾 水(模型組)，并設(shè)正常組作為對照。連續(xù)灌胃給藥8周后，禁食12小時，于翼下靜脈取血， 進(jìn)行血脂和血粘度檢測(若用于血液流變學(xué)檢測，則在抽血前預(yù)先在注射器內(nèi)加入0. 4mL 的抗凝劑枸櫞酸鈉；若用于血脂檢測，則不加入抗凝劑)。2. 2 結(jié)果2. 2. 1對股骨頭壞死模型雞血脂的影響分別檢測正常組、模型組、洛伐他汀組及本發(fā)明組的TC、TG、HDL-C及LDL-C值，結(jié) 果如表1所示。表1對股骨頭壞死模型雞血脂的影響(^士s，η = 8)
組別TC (mmol/L)TG (mmol/L)HDL-C (mmol/L)LDL-C (mmol/L)正常組3.8±0.64.2 士 0.61.8±0.31.9士0.5模型組5.6±0.5δ7.6±1.3δ1.2±0·1δ2.3±0.4δ洛伐他汀組3.6±0.9*(! If 4.1 士 0.81.8±0·52.0±0.7本發(fā)明組3.5 士 0.4"skik 4.2±1·01.8 士 0.61.5 士 0.5* 注與正常組比較ΔΡ < 0. 05、ΔΔΡ < 0. 01 ；與模型組比較*Ρ < 0.05、**Ρ< 0.01 ；與洛伐他汀組比較★ P < 0. 05。由表1可以看出模型組與正常組比較TC、TG、LDL-C均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P < 0. 05) ；HDL-C降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意(P < 0. 05)。本發(fā)明組與模型組比較，TC、TG明 顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0. 01) ；LDL-C降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0. 05) ；HDL-C 有升高趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意(P > 0. 05)。2. 2. 2對股骨頭壞死模型雞血粘度的影響分別檢測正常組、模型組、洛伐他汀組及本發(fā)明組的全血粘度、血漿粘度及紅細(xì)胞 壓積，結(jié)果如表2所示。表2對股骨頭壞死模型雞血粘度的影響(x士s, η = 8) 注與正常組比較ΔΡ < 0. 05、ΔΔΡ < 0. 01 ；與模型組比較*Ρ < 0.05、**Ρ
<0.01 ；與洛伐他汀組比較★ P < 0. 05。由表2可以看出模型組與正常組比較，血漿粘度明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意(P <0.01)；全血低切粘度、中切粘度及紅細(xì)胞壓積均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05)； 全血高切粘度有升高趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05)。本發(fā)明組與模型組比較，血 漿粘度、全血低切粘度、中切粘度、高切血粘度及紅細(xì)胞壓積均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P
<0. 05 或 P < 0. 01)。3 結(jié)論本發(fā)明組合物對股骨頭壞死模型雞血脂代謝紊亂、血流變學(xué)異常狀態(tài)具有調(diào)節(jié)作用。實驗例2對早中期股骨頭壞死的臨床試驗研究本發(fā)明中藥組合物自2002年1月至2008年12月在臨床實踐中證明，治療早中期 股骨頭壞死療效滿意，其中對299例(485髖)早中期股骨頭壞死進(jìn)行了 1 3年的隨訪研 究。具體研究方案如下1病例資料在中國中醫(yī)科學(xué)院骨傷研究所和中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院治療的早中期股骨頭 壞死患者299例(485髖)，其中，男性198例、女性101例，年齡15 78歲。2 方法2. 1診斷標(biāo)準(zhǔn)2. 1. 1影像學(xué)診斷參照Mont等提出的標(biāo)準(zhǔn)(1)特異性指標(biāo)
①股骨頭塌陷；②軟骨下骨低密度線(新月征)；③股骨頭前內(nèi)側(cè)出現(xiàn)死骨；④骨掃描呈現(xiàn)被高密度影包繞的低密度影，即熱中有冷(ColdinHot)；⑤MRI的T2像上出現(xiàn)雙線征(DoubleBand)；⑥骨活檢見區(qū)域性骨細(xì)胞隱窩空虛，累及鄰近多根骨小梁壞死。(2)非特異性指標(biāo)(Non specificCriteria)①股骨頭塌陷伴關(guān)節(jié)間隙狹窄；②股骨頭內(nèi)出現(xiàn)斑點狀低密度影或高密度影；③骨掃描顯示高吸收信號；④MRI檢查顯示骨髓水腫或纖維化信號；⑤髖關(guān)節(jié)活動疼痛、X線檢查無異常；⑥有長期過度飲酒或使用激素史；⑦骨活檢顯示非特異性病變，提示骨髓水腫或纖維化。同時滿足特異性指標(biāo)和非特異性指標(biāo)中的一條診斷即可成立。2. 1. 2股骨頭壞死分期參考國際骨循環(huán)學(xué)會(ARCO)標(biāo)準(zhǔn)O期除病理顯示骨壞死外，其余均表現(xiàn)正常。I期核素或/和MRI為陽性表現(xiàn)；根據(jù)MRI上股骨頭受累程度(面積)分為I a < 15% ； I b 15% 30% ； I c > 30%。II期X線片上顯示骨密度改變但無塌陷，核素或/和MRI為陽性表現(xiàn)；根據(jù)MRI 受累程度分為II a < 15% ;II b 15% 30% ；II c > 30%。III期X線片上顯示軟骨下骨折(即新月征)伴股骨頭塌陷；根據(jù)新月征范圍及股 骨頭塌陷程度分為JII a < 15 %，塌陷< 2mm JII bl5 % 30 %，塌陷2 4mm JII C > 30 %， 塌陷> 4mm。IV期X線片上顯示股骨頭明顯塌陷，關(guān)節(jié)間隙狹窄，髖臼硬化、囊變及骨贅。2. 2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合股骨頭壞死Mont診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2) X線雙髖正位及蛙式位片資料齊全，同時具有MRI或CT資料；(3) ARCO 分期 I 期、II 期、III期患者。2. 3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)不符合股骨頭壞死Mont診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)影像圖像模糊，不能辨認(rèn)硬化帶及囊性變周緣者；(3) 一過性滑膜炎、股骨頭骨骺滑脫癥、骨結(jié)核、骨腫瘤、色素沉者性絨毛結(jié)節(jié)滑膜 炎、髖白發(fā)育不良、強直性脊柱炎、髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎等原因引起的股骨頭病變。2. 4剔除標(biāo)準(zhǔn)由于各種原因臨床資料不全者和診斷不明確者。2. 5治療方法對于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者給予實施例1的中藥水煎劑，每日分兩次口服，每次服 用一半，連服6個月為一療程。
7
2. 6病例收集方法患者入院時X線雙髖正位及蛙式位片，MRI或CT資料；治療后一年、兩年、三年的 X線雙髖正位及蛙式位片；患者入院時及治療后一年、兩年、三年時的Harris評分。2. 7療效評價指標(biāo)2.7. 1影像學(xué)評價指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)北京市衛(wèi)生局“SARS后骨壞死”專家組制定的標(biāo)準(zhǔn)，具體如下穩(wěn)定①壞死區(qū)(囊變區(qū))骨密度改善；②硬化帶模糊；③治療前后X線表現(xiàn)大致 相同，處于穩(wěn)定狀態(tài)；④分期等級改善ARC0分期由II期轉(zhuǎn)化為I期，或由II期的C轉(zhuǎn)化為 B或A。加重①出現(xiàn)關(guān)節(jié)增生等骨關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)；②出現(xiàn)股骨頭塌陷；③因病情加重出現(xiàn) 疼痛、關(guān)節(jié)活動度差等而進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)的。2. 7. 2Harris 評分指標(biāo)根據(jù)國際公認(rèn)的Harris評價標(biāo)準(zhǔn)，具體標(biāo)準(zhǔn)如下臨床痊愈末次分?jǐn)?shù)在90分以上；顯效末次分?jǐn)?shù)在70分以上，分?jǐn)?shù)增加在20分或20分以上；有效末次分?jǐn)?shù)在70分以上，分?jǐn)?shù)增加在10分以上，20分以下；無效分?jǐn)?shù)無增加。3 結(jié)果3.1影像學(xué)隨訪結(jié)果對早中期股骨頭壞死患者治療后療效進(jìn)行影像學(xué)評價，結(jié)果如表3所示。表3對股骨頭壞死患者影像學(xué)的影響 從表3可以看出隨訪一年病例共299髖，按影像評估標(biāo)準(zhǔn)，治療后穩(wěn)定256髖，穩(wěn) 定率85. 62%;加重43髖，加重率14.38%。隨訪兩年病例共134髖，治療后穩(wěn)定110髖，穩(wěn) 定率89. 09% ；加重24髖，加重率17. 91 %。隨訪三年病例共52髖，治療后穩(wěn)定41髖，穩(wěn)定 率78. 85% ；加重11髖，加重率21. 15%。3. 2Harris評分評估結(jié)果按Harris評分評估標(biāo)準(zhǔn)，對患者治療后的效果進(jìn)行評價，結(jié)果如表4所示。表4對股骨頭壞死患者Harris分的影響
8 從表4可以看出隨訪一年病例共299髖，治療后臨床顯效52髖，臨床顯效率 17. 39%;有效202髖，有效率67. 56%;無效45髖，無效率15. 50%。隨訪二年病例134髖， 治療后臨床顯效28髖，臨床顯效率20. 89% ；有效84髖，有效率62. 68% ；無效22髖，無效 率16. 42%。隨訪三年病例52髖，治療后臨床顯效9髖，臨床顯效率17. 30% ；有效52髖， 有效率61. 54% ；無效11髖，無效率21. 15%。綜上，以Harris評分和影像學(xué)變化為療效評價指標(biāo)，結(jié)果表明服用該藥后，一 年、二年、三年的影像學(xué)穩(wěn)定率為別為85. 62%,89. 09%,78. 85% ；患者的局部疼痛、生活能 力以及行走能力均得到了改善，Harris評分一年、二年、三年的臨床痊愈率和有效率分別 為17. 39%禾口 67. 56%,20. 89%禾口 62. 68%, 17. 30%禾口 61. 54%。4 結(jié)論用本發(fā)明組合物對股骨頭壞死患者進(jìn)行治療，在長達(dá)三年的隨訪中，Harris評分 指標(biāo)有效率達(dá)80%左右，影像學(xué)穩(wěn)定率達(dá)到78. 85%。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾 也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。
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權(quán)利要求
一種治療早中期股骨頭壞死的中藥組合物，其特征在于，其采用如下重量份配比的原料藥制成茯苓10～20桂枝5～15 白術(shù)10～20甘草3～9法半夏5～15 黨參15～25當(dāng)歸5～15 川芎5～15熟地10～20赤芍6～18 土鱉蟲15～25 鹿角膠15～25。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，其采用如下重量份配比的原料藥 制成茯苓15 桂枝10 白術(shù)15 甘草6 法半夏10 黨參20 當(dāng)歸10 川芎10 熟地15 赤芍12 土鱉蟲10鹿角膠20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物，其特征在于，所述中藥組合物的劑型為口服劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥組合物，其特征在于，所述口服劑包括水煎劑、丸劑、膠 囊劑、顆粒劑、沖劑或口服液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療早中期股骨頭壞死的中藥組合物，其采用如下重量份配比的原料藥制成茯苓10～20、桂枝5～15、白術(shù)10～20、甘草3～9、法半夏5～15、黨參15～25、當(dāng)歸5～15、川芎5～15、熟地10～20、赤芍6～18、土鱉蟲15～25、鹿角膠15～25。本發(fā)明的中藥組合物，具有健脾化痰、活血通絡(luò)、補腎生骨等功效，對改善患者癥狀、延緩病情發(fā)展、提高生活質(zhì)量具有顯著效果，對于早中期股骨頭壞死患者效果尤佳；且毒副作用小、價格低廉。
文檔編號A61P19/08GK101926906SQ20101023112
公開日2010年12月29日 申請日期2010年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月14日
發(fā)明者陳衛(wèi)衡 申請人:陳衛(wèi)衡;林娜