本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種治療更年期綜合癥的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：圍絕經(jīng)期綜合征是指婦女絕經(jīng)前后由于性激素減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀。相當(dāng)于中醫(yī)的絕經(jīng)前后諸證。該病除了月經(jīng)異常（如月經(jīng)頻至、月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)先后不定期或崩漏等）外，尚有不同程度的全身癥狀，如烘熱面赤、進(jìn)而汗出、精神倦怠、煩躁易怒、頭暈?zāi)垦?、耳鳴心悸、失眠健忘、腰背酸痛、手足心熱，或伴有與絕經(jīng)有關(guān)的癥狀。這些癥候往往參差出現(xiàn)，發(fā)作次數(shù)和時(shí)間無規(guī)律性，病程長(zhǎng)短不一，短者數(shù)月，長(zhǎng)者可遷延數(shù)年以至十多年不等。中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生與絕經(jīng)前后的生理特點(diǎn)有密切關(guān)系?！端貑?上古天真論》說：“……女子七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！眿D女49歲前后，腎氣由盛漸衰，天癸由少漸至衰竭，沖任二脈也隨之而衰少，在此生理轉(zhuǎn)折時(shí)期，受內(nèi)、外環(huán)境的影響，易導(dǎo)致臟腑功能失和，進(jìn)一步損傷沖任二脈。對(duì)于本病的治療要以調(diào)沖任為本，而調(diào)沖任又當(dāng)調(diào)臟腑、和氣血，其中尤須注重肝、脾、腎、心諸臟。因肝主藏血，為女子之先天；腎主藏精，為精血之根本；脾主運(yùn)化，為氣血生化之源泉；心為君主之官，心主神明。諸臟功能調(diào)和，則氣血自滋，沖任自調(diào)，諸病不生。女性更年期綜合癥是女性的特殊生理期，該期由于女性卵巢功能逐漸衰退，雌激素水平下降，引起下丘腦—垂體—卵巢軸的功能失調(diào)，易出現(xiàn)月經(jīng)紊亂等一系列軀體及精神心理癥狀。腎虛是該病的發(fā)病基礎(chǔ)，腎為先天之本，元?dú)庵?，藏精而主生殖和生長(zhǎng)發(fā)育，腎中精氣是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，也是維持人體生長(zhǎng)發(fā)育及生殖功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。絕經(jīng)前后，腎氣漸衰，天癸漸竭，沖任二脈虛衰，月經(jīng)將斷而至絕經(jīng)，生殖能力降低而至消失。由此可見，婦女生長(zhǎng)發(fā)育的各個(gè)階段，腎氣的盛衰為關(guān)鍵的因素，腎氣衰退引起諸臟乃至全身機(jī)能失調(diào)是更年期綜合癥發(fā)病的根本原因。肝脾心是該病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，心為君主之官，主神明，為精神之所舍。肝能疏泄氣機(jī)，調(diào)暢情志，肝藏魂，主謀慮，性喜條達(dá)而惡抑郁，肝經(jīng)與沖脈相通，與任脈會(huì)與“曲骨”，女子沖任二脈的氣血盛衰，均與肝之疏泄及藏血功能有關(guān)。因此，絕經(jīng)前后期婦女情懷暢達(dá)與否，與心肝二臟氣機(jī)有著密切關(guān)系。同時(shí)心主血而肝藏血，脾為后天之本，氣血化生之源，血液是神志活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝脾心氣血沖盛，才能精神飽滿、情志安定。小二仙草:小二仙草科小二仙草屬植物小二仙草Haloragismicrantha(Thunb.)R.Br.exSidb.EtZucc.[GoniocarpusmicranthusThunb.]的全草。夏季采收全草，洗凈，曬干?！拘晕丁课犊啵粷?；性涼?！練w經(jīng)】歸肺；大腸；膀胱；無毒?！竟δ苤髦巍恐箍绕酱?；清熱利濕；調(diào)經(jīng)活血。主咳嗽；哮喘；熱淋；便秘；痢疾；月經(jīng)不調(diào)；跌損骨折；疔瘡；乳癰；燙傷；毒蛇咬傷。【原植物形態(tài)】多年生纖弱草本，叢生，高20-40cm。莖四棱形，帶赤褐色，直立，基部匍匐分枝。葉小，具短柄，對(duì)生，莖上部葉有時(shí)為互生；葉片通常卵形或圓形，長(zhǎng)6-10cm，寬4-8mm，先端短尖或鈍，邊緣有小齒，基部圓形，兩面均禿凈，淡綠色或紫褐色。圓錐花序頂生，由細(xì)的總狀花序組成；花小，兩性；萼管具棱，裂片4，三角形，宿存；花瓣4，紅色；雄蕊8，花藥紫紅色；雌蕊1；子房下位，具比值棱，花柱4，柱頭密生淡紅色的毛，核果近球形，長(zhǎng)約1mm，禿將而亮，有8棱?；ㄆ?-7月，果期9-10月。收載于中藥大辭典。馬唐：為禾本科馬唐屬植物馬唐Digitariasanguinalis(L.)Scop.[Panicumsangui-naleL.]的全草。夏、秋季采割全草，曬干?！拘晕丁扛?；寒?！竟δ苤髦巍棵髂繚?rùn)肺。主目暗不明；肺熱咳嗽?！拘誀睢扛稍锶蓍L(zhǎng)40-100cm。稈分枝，下部節(jié)上生根。完整葉片條狀披針形，長(zhǎng)8-17cm，寬5-15mm，先端漸尖或短尖?；库g圓，兩面無毛或疏生柔毛，葉鞘疏松抱莖，無毛或疏生柔毛?！驹参镄螒B(tài)】馬唐，一年生草本，稈基部常傾斜，著土后易生根，高40-100cm。徑2-3mm。葉鞘常疏生有疣基的軟毛，稀無毛；葉舌長(zhǎng)1-3mm；葉片線狀披針形，長(zhǎng)8-17cm，寬5-15mm，兩面疏被軟毛或無毛，邊緣變厚而粗糙。總狀花序細(xì)弱，3-10枚，長(zhǎng)5-15cm，通常成指狀排列于稈頂，穗軸寬約1mm，中肋白色，約占寬度的1/3；小穗長(zhǎng)3-3.5mm，披針形，雙生穗軸各節(jié)，一有長(zhǎng)柄，一有極短的柄或幾無柄；第1穎鈍三角形，長(zhǎng)約0.2mm，無脈，第2穎長(zhǎng)為小穗的1/2-3/4，狹窄，有很不明顯的3脈，脈間及邊緣大多具短纖毛；第1外稃與小穗等長(zhǎng)，有5-7脈，中央3脈明顯，脈間距離較寬而無毛，側(cè)膜甚接近，有時(shí)不明顯，無毛或于脈間貼生柔毛，第2外稃近革質(zhì)，灰綠色，等長(zhǎng)于第1外稃；花藥長(zhǎng)約1mm?；?、果期6-9月。收載于中藥大辭典。劍麻皂苷元（Tigogenin）：CAS號(hào)77-60-1，分子式C27H44O3，分子量416.64?！旧锘钚浴亢铣杉に氐脑稀！境煞謥碓础縿β锳gavesisalana。旋覆花次內(nèi)酯（Inulicin）：CAS號(hào)33627-41-7，分子式C17H24O5，分子量308.37?！舅幚碜饔谩靠?jié)儯袠猩窠?jīng)興奮劑?！境煞謥碓础烤湛浦参镄不?，線葉旋覆花，大花旋覆花的頭狀花序。甲基蓮心堿（Neferine）：CAS號(hào)2292-16-2，分子式C38H44N2O6，分子量624.77?！舅幚碜饔谩靠剐穆墒С?；抗高血壓(血管舒張，獨(dú)立血管內(nèi)皮)；抑制癌癥的促進(jìn)劑；鈣拮抗(10～40umol／L，抑制ET-l引起的Ca2±濃度增加)；抑制心?。谎“寰奂种苿?抑制外鈣內(nèi)流和血小板內(nèi)鈣的釋放)。【成分來源】蓮子心Nelumbonucifera。3個(gè)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)：旋覆花次內(nèi)酯（Inulicin）劍麻皂苷元（Tigogenin）甲基蓮心堿（Neferine）。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效治療更年期綜合癥的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：制成該治療更年期綜合癥的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草4780-4790重量份馬唐2650-2670重量份甲基蓮心堿30-36重量份劍麻皂苷元22-26重量份旋覆花次內(nèi)酯17-19重量份。優(yōu)選的用于治療更年期綜合癥的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：小二仙草4785重量份馬唐2660重量份甲基蓮心堿33重量份劍麻皂苷元24重量份旋覆花次內(nèi)酯18重量份。一種治療更年期綜合癥的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療更年期綜合癥的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療更年期綜合癥藥物。一種治療更年期綜合癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：小二仙草4780-4790重量份馬唐2650-2670重量份甲基蓮心堿30-36重量份劍麻皂苷元22-26重量份旋覆花次內(nèi)酯17-19重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、馬唐、甲基蓮心堿、劍麻皂苷元、旋覆花次內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為65小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的32倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度42%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度42%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度68%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的55倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過，藥液通過LSD632大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度47%乙醇溶液洗脫LSD632大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度47%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種治療更年期綜合癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：小二仙草4785重量份馬唐2660重量份甲基蓮心堿33重量份劍麻皂苷元24重量份旋覆花次內(nèi)酯18重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、馬唐、甲基蓮心堿、劍麻皂苷元、旋覆花次內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為65小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的32倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度42%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度42%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度68%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的55倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過，藥液通過LSD632大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度47%乙醇溶液洗脫LSD632大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度47%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種治療更年期綜合癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療更年期綜合癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療更年期綜合癥藥物。藥物組合物治療更年期綜合癥療效顯著。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：治療更年期綜合癥的藥物組合物及其制備方法治療更年期綜合癥的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草4785g馬唐2660g甲基蓮心堿33g劍麻皂苷元24g旋覆花次內(nèi)酯18g；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、馬唐、甲基蓮心堿、劍麻皂苷元、旋覆花次內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為65小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的32倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度42%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度42%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度68%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的55倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過，藥液通過LSD632大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度47%乙醇溶液洗脫LSD632大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度47%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例2：治療更年期綜合癥的藥物組合物及其制備方法治療更年期綜合癥的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草4780g馬唐2670g甲基蓮心堿30g劍麻皂苷元26g旋覆花次內(nèi)酯17g；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、馬唐、甲基蓮心堿、劍麻皂苷元、旋覆花次內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為65小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的32倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度42%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度42%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度68%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的55倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過，藥液通過LSD632大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度47%乙醇溶液洗脫LSD632大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度47%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例3：治療更年期綜合癥的藥物組合物及其制備方法治療更年期綜合癥的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草4790g馬唐2650g甲基蓮心堿36g劍麻皂苷元22g旋覆花次內(nèi)酯19g；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、馬唐、甲基蓮心堿、劍麻皂苷元、旋覆花次內(nèi)酯，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，37℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為65小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的32倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過DM130C大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度42%乙醇溶液洗脫DM130C大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度42%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度68%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的55倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.16，濾過，藥液通過LSD632大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度47%乙醇溶液洗脫LSD632大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度47%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例4：片劑的制備取實(shí)施例1藥物組合物524g，加入淀粉528g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素230g，硬脂酸鎂14g，混勻，壓制成5600片，即得藥物組合物片劑。實(shí)施例5：膠囊的制備取實(shí)施例2藥物組合物610g，加入淀粉400g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊4000粒，即得藥物組合物膠囊。實(shí)施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇60002110g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實(shí)施例3藥物組合物145g，充分?jǐn)嚢杈鶆颍砸后w石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-4℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.3cm，滴速以每分65滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實(shí)施例7：治療更年期綜合癥的藥物組合物治療更年期綜合癥的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：甲基蓮心堿30重量份劍麻皂苷元20重量份旋覆花次內(nèi)酯45重量份。實(shí)施例8：治療更年期綜合癥的藥物組合物治療更年期綜合癥的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：甲基蓮心堿20重量份劍麻皂苷元20重量份旋覆花次內(nèi)酯20重量份。實(shí)施例9：治療更年期綜合癥的藥物組合物治療更年期綜合癥的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：甲基蓮心堿40重量份劍麻皂苷元20重量份旋覆花次內(nèi)酯35重量份。實(shí)驗(yàn)例1：治療更年期綜合癥的試驗(yàn)研究1資料與方法1．1一般資料選擇2011年6月～2012年7月本市醫(yī)院收治的更年期綜合征37例，均為女性，年齡在40～50歲、絕經(jīng)過渡期加絕經(jīng)后1年。所有患者均符合中醫(yī)圍經(jīng)期綜合征癥狀。隨機(jī)分為治療組20例及對(duì)照組17例，本試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照的研究方法。本試驗(yàn)開始之前，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家以SAS軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，進(jìn)行藥品編盲及分藥。1．2臨床表現(xiàn)指婦女絕經(jīng)前后的一段時(shí)期，包括從臨床上或血中激素水平開始出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢(shì)的跡象(即卵巢功能開始衰退的征兆)，一直持續(xù)到來過最后一次月經(jīng)后1年，即絕經(jīng)過渡期加絕經(jīng)后1年。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、時(shí)有烘熱汗出、頭暈耳鳴、煩躁易怒、怔忡健忘、失眠多夢(mèng)、焦慮抑郁、精神不振，面色晦暗，形寒怕冷，面目虛浮，便溏，尿頻等。1．3治療方法試驗(yàn)組:采用藥物組合物(實(shí)施例1藥物組合物)治療，口服，一次1g，一日2次，連續(xù)使用4周為一個(gè)療程。對(duì)照藥:更年欣膠囊(通化方大藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010119，0．31g/粒)一次3粒，一日3次與怡神靜心顆粒模擬藥一次1袋，一日2次，連續(xù)使用4周為一個(gè)療程。1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，不同組之間采用t檢驗(yàn)。2治療結(jié)果2．1判斷標(biāo)準(zhǔn)全愈(臨床控制:n≥95%):不適感基本消失。顯效(臨床控制:n≥70%):癥狀消失明顯，但仍有不適感。有效(臨床控制:n≥30%＜70%):癥狀有所緩解，但不適感明顯。無效(臨床控制:n＜30%):癥狀基本無改善。注:療效指數(shù)(n)=(試驗(yàn)前積分－試驗(yàn)后積分)/試驗(yàn)前積分×100%。2．2療效結(jié)果兩組患者治療4周后，治療組總有效率為95.0%，對(duì)照組總有效率76.47%，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，治療期間，試驗(yàn)組有腹脹1例，對(duì)照組有WBC降低1例。兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床結(jié)果見表1。表1兩組臨床療效比較組別例數(shù)痊愈顯效有效無效總有效率/%試驗(yàn)組20775195.0對(duì)照組17256476.47從以上臨床結(jié)果來看，試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)更年期綜合征治療效果均有明顯的改善，兩組間的療效均無顯明差別，試驗(yàn)組略優(yōu)于對(duì)照組。當(dāng)前第1頁1 2 3