本發(fā)明總體涉及一種可生物降解的金屬支架，特別是用于人體的血管支架，屬于醫(yī)用材料
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：血管支架用于治療在動(dòng)物血管腔內(nèi)的閉塞。血管支架通常為管狀形態(tài)且在縱向兩端開(kāi)放。支架以收縮形狀被放入身體中，通常被放入血管腔中，隨后當(dāng)處于治療位點(diǎn)時(shí)被膨展至擴(kuò)張形態(tài)。血管支架已經(jīng)成為優(yōu)選的脈管疾病治療方法，特別是脈管疾病發(fā)生在冠狀動(dòng)脈及周邊脈管中的情況。傳統(tǒng)的血管支架由不銹鋼、鎳鈦合金和鈷鉻合金等構(gòu)成，其被設(shè)計(jì)成在受體的整個(gè)壽命期間內(nèi)保持結(jié)構(gòu)完整?？缮锝到獾牟牧峡梢宰鳛檫@些耐用材料的替代品具有很多優(yōu)點(diǎn)。目前研究的可降解材料主要包括聚合物材料、鐵合金和鎂合金。聚合物材料因ｘ線下不顯影，徑向支撐強(qiáng)度不足，變形能力差而限制其應(yīng)用。鐵合金在生理環(huán)境中腐蝕速度慢，腐蝕產(chǎn)物阻塞血管，故鐵合金也不適用于可降解血管支架。因其良好的生物相容性和降解性，金屬鎂成為目前可降解支架材料的研究熱點(diǎn)。與其他醫(yī)用金屬材料相比，鎂具有以下特點(diǎn)：（1）生物安全性高，鎂離子是細(xì)胞內(nèi)僅次于鉀的陽(yáng)離子，它在機(jī)體新陳代謝中發(fā)揮重要作用；（2）生物降解性，鎂在體液中容易腐蝕，可實(shí)現(xiàn)在人體中的降解吸收；（3）力學(xué)性能優(yōu)良，鎂密度低，是工程應(yīng)用中最輕的金屬材料；（4）加工和鑄造性能優(yōu)良，可以通過(guò)幾乎所有鑄造工藝獲得所需要產(chǎn)品；（5）鎂無(wú)磁性，不干擾ct和mr成像；（6）資源豐富，價(jià)格低廉。在體液中腐蝕過(guò)快和力學(xué)強(qiáng)度不夠是純鎂的兩個(gè)最主要缺點(diǎn)。腐蝕過(guò)快一方面使降解生成的氫氣、鎂離子、氫氧根離子對(duì)人體產(chǎn)生毒害作用；另一方面，支架短時(shí)間內(nèi)喪失完整性，達(dá)不到預(yù)期效果。為降低腐蝕速度，改善力學(xué)性能，提高生物相容性，目前主要通過(guò)純化、合金化、保護(hù)涂層和表面改性來(lái)改良鎂合金。合金化將能夠提高金屬力學(xué)性能和耐腐蝕性能的元素加入鎂合金中來(lái)，這些合金元素包括鋁、鈣、錳、鋅、硅、鋰、鍶、鋯、釔和稀土元素（鈰、鐠、釹、釓、銥）等。本申請(qǐng)針對(duì)現(xiàn)有的鎂合金血管支架的缺點(diǎn)，同時(shí)從合金化和涂層兩方面入手，獲得了同時(shí)具有良好力學(xué)性能和降解速度的新型血管支架。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本申請(qǐng)首先提供了一種血管支架，其包括:管狀的可生物降解的金屬結(jié)構(gòu)，可選的覆蓋金屬結(jié)構(gòu)的至少一部分表面的可生物降解的金屬層，以及可選的覆蓋該金屬結(jié)構(gòu)和/或金屬層的至少一部分表面的化合物層，其中，金屬層的厚度為0至20微米，優(yōu)選5-15微米，該化合物層的厚度范圍為0至5微米，優(yōu)選1-4微米。其中金屬結(jié)構(gòu)由鎂合金制成，按重量百分百計(jì)，該鎂合金含有sn0.5-2.5%，ca0.1-2%，zn0.1-1.2%，sc0.15-0.8%，zr0.5-2%，其中sn與sc的比值sn/sc≥3，余量為mg和不可避免的雜質(zhì)。優(yōu)選，含有sn1-2%，ca0.7-1.1%，zn0.6-0.9%，sc0.3-0.5%%，zr1-1.5%。其中金屬層的成分為zn或sn。優(yōu)選，金屬層位于血管支架一端的部分表面，更優(yōu)選其面積占血管支架全部外表面積的10-90%。其中化合物層為氮化物層或氧化物層，優(yōu)選氮化物層的成分為crn、nbn或其組合，氧化物層的成分為y2o3、sc2o3或其組合。本申請(qǐng)的優(yōu)選方案為：1、所述金屬結(jié)構(gòu)由如下成分的鎂合金制成，按重量百分百計(jì)，含有sn1-2%，ca0.7-1.1%，zn0.6-0.9%，sc0.3-0.5%，zr1-1.5%，余量為mg和不可避免的雜質(zhì)，金屬層的成分為sn，化合物層的成分為y2o3。2、所述金屬結(jié)構(gòu)由如下成分的鎂合金制成，按重量百分百計(jì)，含有sn1-2%，ca0.7-1.1%，zn0.6-0.9%，sc0.3-0.5%，zr1-1.5%，余量為mg和不可避免的雜質(zhì)，金屬層的成分為zn，化合物層的成分為crn，其中金屬層位于血管支架一端，其面積占血管支架全部外表面積的80-90%。本申請(qǐng)鎂合金中的合金元素ca、zn和sn都是人體不可缺少的營(yíng)養(yǎng)元素，zr在鎂合金中的生物相容性也已被證實(shí)，輕稀土元素sc雖然具有輕微細(xì)胞毒性，但申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)當(dāng)sn和sc同時(shí)存在的情況下，sn和sc可以形成無(wú)毒性的析出物，從而消除sc危險(xiǎn)。因此，本申請(qǐng)鎂合金不會(huì)引起生物安全性問(wèn)題。本發(fā)明添加的ca有助于骨組織的生長(zhǎng)，同時(shí)還可以提高鎂合金的抗蠕變性能，本發(fā)明中ca的添加量為0.1-2%，更優(yōu)選為0.7-1.1%。zn可以提高合金的強(qiáng)度，本發(fā)明中的zn的添加量為0.1-1.2%，更優(yōu)選為0.6-0.9%。sc與其他稀土元素相比，具有更的析出強(qiáng)化和固溶強(qiáng)化效果，因此可以使用更少的量達(dá)到與其他稀土元素相同的技術(shù)效果，同時(shí)sc可大幅度提高鎂合金基體的電極電位，減小基體與第二相的電偶腐蝕電位差，從而提高鎂合金的耐均勻腐蝕性能。如果sc含量低于0.15%，則不能使本申請(qǐng)鎂合金的強(qiáng)度達(dá)到要求；如果sc含量高于0.8，對(duì)于鎂合金的強(qiáng)度提高有限，且存在生物安全風(fēng)險(xiǎn)，需要添加更多的sn來(lái)與sc形成析出物，增加了生產(chǎn)成本。優(yōu)選的sc含量為0.3-0.5%。sn可以提高細(xì)化鎂合金的晶粒，提高鎂合金力學(xué)性能和耐腐蝕性能，同時(shí)sn和sc可以形成無(wú)毒性的析出物，從而消除添加sc帶來(lái)的危險(xiǎn)，并且該析出對(duì)鎂合金的強(qiáng)化效果明顯，具體原理尚不明確，推斷是因?yàn)樾纬傻募?xì)小彌散的析出物在鎂合金中起到的釘扎的效果，妨礙了鎂合金晶粒的長(zhǎng)大；但需要注意的是如果sc和sn含量過(guò)高會(huì)造成析出物過(guò)多，影響鎂合金的加工性能。為了充分發(fā)揮該作用，本申請(qǐng)要求sn與sc的比值sn/sc不低于3。因此，本發(fā)明sn的添加量為sn0.5-2.5%，更優(yōu)選為sn1-2%。zr作為晶粒細(xì)化劑，可以顯著提高合金的強(qiáng)韌性和耐腐蝕性，本發(fā)明zr的添加量為0.5-2%，更優(yōu)選為1-1.5%。為了進(jìn)一步提高支架的耐腐蝕性，本申請(qǐng)進(jìn)一步在鎂合金支架上覆蓋一層耐腐蝕比鎂合金更好的金屬層。該金屬層可以為任何不會(huì)對(duì)生物安全性產(chǎn)生影響的金屬，本申請(qǐng)優(yōu)選為zn或sn。該金屬層可以通過(guò)熱浸、熱噴涂、氣相沉積等任何常規(guī)方法涂敷在制得的鎂合金支架上。為了更進(jìn)一步提高支架的耐腐蝕性，本申請(qǐng)進(jìn)一步在支架上覆蓋一層例如為氮化物和/或氧化物的化合物層。該金屬層同樣可以為任何不會(huì)對(duì)生物安全性產(chǎn)生影響的化合物層。本申請(qǐng)優(yōu)選氮化物層的成分為crn、nbn或其組合，氧化物層的成分為y2o3、sc2o3或其組合。該金屬層可以通過(guò)氣相沉積、離子注入等本領(lǐng)域的常規(guī)方法涂敷在制得的鎂合金支架上。另外，還優(yōu)選金屬層不完全覆蓋支架的金屬結(jié)構(gòu)，利用金屬結(jié)構(gòu)的鎂合金與金屬層形成陽(yáng)極保護(hù)，從而減緩覆蓋有金屬層的部分的降解速度。本申請(qǐng)通過(guò)同時(shí)添加sn和sc，并控制sn和sc的比例，不僅可以使鎂合金晶粒細(xì)化，提高鎂合金的力學(xué)性能和耐腐蝕性，同時(shí)還避免了稀土元素添加造成的生物安全性風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步地，金屬層和化合物層的使用都極大的延緩鎂合金的降解速度，可以使本申請(qǐng)鎂合金支架的降解時(shí)間顯著延長(zhǎng)，特別是在同時(shí)使用金屬層和化合物層的情況下，可以使本申請(qǐng)支架的降解時(shí)間延長(zhǎng)約3-10個(gè)月。本申請(qǐng)獲得鎂合金的強(qiáng)度大于380mpa，延伸率大于35%。本申請(qǐng)得到的血管支架的可以在治療位點(diǎn)的有效支撐時(shí)間至少1年。具體實(shí)施方式首先采用本領(lǐng)域的常規(guī)制備方法生產(chǎn)本申請(qǐng)的鎂合金，具體成分如表1所示。表1鎂合金成分列表可以看到，本申請(qǐng)的血管支架用鎂合金的屈服強(qiáng)度和延伸率均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的we43合金。另外根據(jù)gb/t16886.5-2003對(duì)試樣1-4的鎂合金進(jìn)行了體外細(xì)胞（l-929成纖維細(xì)胞）毒性測(cè)試，結(jié)果顯示本申請(qǐng)鎂合金降解產(chǎn)物對(duì)于細(xì)胞活性沒(méi)有影響，細(xì)胞毒性為0級(jí)，顯示出優(yōu)良的生物相容性。而對(duì)比例1中由于sn含量過(guò)低，不滿足本申請(qǐng)要求的sn/sc≥3，細(xì)胞毒性為1級(jí)。試樣制備：①體外實(shí)驗(yàn)試樣：將本申請(qǐng)成分為表1中的試樣3的鎂合金、we43鎂合金和純鎂錠加工成直徑12mm、高度3mm的圓柱體狀試樣，表面拋光，用無(wú)水乙醇超聲清洗10min，在室溫空氣中晾干。然后將部分本申請(qǐng)鎂合金通過(guò)熱噴涂涂覆5微米厚的金屬zn或sn層，再將部分涂覆zn或sn層的鎂合金試樣氣相沉積1微米厚的crn或y2o3。②體內(nèi)實(shí)驗(yàn)試樣：將we43鎂合金和鈦合金加工成直徑3mm、高度7.5mm的圓柱體狀試樣，表面拋光，用無(wú)水乙醇超聲清洗10min，在室溫空氣中晾干。組材料經(jīng)環(huán)氧乙烷消毒后干燥封存待用。體外靜態(tài)浸泡實(shí)驗(yàn)：靜態(tài)浸泡實(shí)驗(yàn)在(37.0±0.5)℃水浴中進(jìn)行，將本申請(qǐng)鎂合金試樣、鎂合金涂覆zn或sn層試樣、鎂合金涂覆zn或sn以及crn或y2o3試樣、we43鎂合金和純鎂樣品分別浸入250ml模擬體液中，浸泡過(guò)程中不攪拌振蕩。其中模擬體液的成分如表2。表2模擬體液的成分組成質(zhì)量濃度nacl6.800g/lcacl20.200g/lkcl0.400g/lmgso4100g/lnahco32.200g/lna2hpo40.126g/lnah2po40.026g/l靜態(tài)浸泡第3，7，30天從模擬體液中取出試樣，去離子水沖洗后用乙醇清洗，室溫下干燥。用200g/l鉻酸(重慶北暗化學(xué)試劑廠)清洗，去除試樣表面沉積的腐蝕產(chǎn)物，根據(jù)下列方法計(jì)算腐蝕速率，單位取mm/年。計(jì)算公式如下：腐蝕速率=(k×w)/(a×t×d)其中，系數(shù)k=8.76×104，w為失重(g)，a為試樣與溶液接觸的表面積(cm2)，t為浸泡時(shí)間(h)，d為密度(g/cm3)。3，7，30d后的降解速率見(jiàn)表3所示，結(jié)果顯示，本申請(qǐng)鎂合金在各時(shí)間點(diǎn)的降解速率均由于現(xiàn)有技術(shù)。通過(guò)根據(jù)測(cè)得的降解速度可以推算，如果在成品支架上涂覆10微米的zn或sn以及5微米的y2o3或crn層，可以實(shí)現(xiàn)將鎂合金的降解時(shí)間推遲1年左右。表3各試樣的降解速度（微米/年）目前采用新西蘭兔的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，有理由相信，本申請(qǐng)的血管支架滿足臨床的使用需求，具有值得期待的應(yīng)用前景。當(dāng)前第1頁(yè)12