本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及tin2基因抑制劑在制備視網(wǎng)膜病變治療產(chǎn)品或抗衰老產(chǎn)品中的用途。

背景技術(shù)：

1、糖尿病(diabetes?mellitus，dm)是一組以糖代謝失調(diào)為特征的全身代謝性疾病，由胰島素分泌缺陷、胰島素敏感性降低或兩者共同導致；據(jù)2019年國際糖尿病聯(lián)盟(international?diabetes?federation，idf)數(shù)據(jù)顯示，目前全球有4.63億成人糖尿病患者，預計到2030年，患者人數(shù)將達到5.784億。因此，面對如此龐大的病患人群基數(shù)，作為糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一——糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic?retinopathy,dr)的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。一項global?dr?study研究報道，糖尿病患者中，任何類型dr的總患病率為34.6％，威脅視力的dr患病率為7％，已成為工作人群致盲的首要病因。

2、糖尿病視網(wǎng)膜病變長期以來被認為是血管疾病，而近幾年研究表明神經(jīng)視網(wǎng)膜也有異常。大部分對血管和神經(jīng)異常的研究還是分開獨立的，沒有將神經(jīng)和血管成分整合進行dr綜合研究。最近的證據(jù)表明，視網(wǎng)膜中最主要的神經(jīng)細胞(光感受器，prs)和鄰近的視網(wǎng)膜色素上皮(rpe)在dr病變的發(fā)展中起著重要作用。

3、rpe位于prs和脈絡(luò)膜毛細血管之間，是含色素的單層上皮細胞。它在視網(wǎng)膜外層建立了一道血-視網(wǎng)膜屏障，通過血液供應(yīng)為視網(wǎng)膜提供營養(yǎng)物質(zhì)，表達緊密連接蛋白，調(diào)節(jié)離子、水和代謝廢物從視網(wǎng)膜下空間到血液中的輸送。此外，它將葡萄糖和脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)從血液輸送到pr，并承擔脫落的感光器外段的晝夜吞噬作用。rpe和pr之間的相互作用對于保持pr的結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要，包括回收視覺周期中的維甲酸，并吸收多余的光線以防止光氧化。如果沒有正常的rpe功能，pr就無法存活，從而導致隨后的視力喪失。

4、與rpe執(zhí)行的眾多基本功能一致，這一上皮層對能量的需求也相當高，而豐富的線粒體群的強大代謝活動可以滿足這種能量需求，使得rpe對線粒體功能障礙特別敏感。線粒體氧化應(yīng)激可導致rpe功能障礙和代謝重編程。正常生理狀態(tài)下prs主要依賴于利用葡萄糖糖酵解產(chǎn)生atp來供應(yīng)感光細胞的能量需求，經(jīng)由rpe從脈絡(luò)膜向prs提供氧氣和葡萄糖；而rpe完全不同，幾乎完全依賴于線粒體的氧化磷酸化來滿足能量需求。一分子葡萄糖通過氧化磷酸化可生成32分子atp，而糖酵解僅產(chǎn)生2分子atp，rpe依賴線粒體的氧化磷酸化供能模式的優(yōu)勢在于，rpe僅消耗從脈絡(luò)膜吸收來的微量葡萄糖供能支持正常的生理功能，將大部分葡萄糖留下供應(yīng)給prs(糖酵解依賴型)滿足其功能需求。病理狀態(tài)下，線粒體持續(xù)受損，rpe無法得到能量供應(yīng)，其能量代謝模式發(fā)生顯著轉(zhuǎn)變，rpe轉(zhuǎn)而利用糖酵解提供能量，因此會消耗掉大量的葡萄糖，奪走了prs的葡萄糖供應(yīng)，限制了prs的能量來源，導致其受損乃至死亡。已有研究表明，rpe由氧化磷酸化功能模式轉(zhuǎn)變成糖酵解代謝模式，是年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)的重要發(fā)病機制，rpe細胞中可觀察到線粒體dna突變、線粒體結(jié)構(gòu)及功能完整性受損。這種新陳代謝的改變導致視網(wǎng)膜中常出現(xiàn)生物能量危機，最終可能導致pr和rpe的死亡，這是疾病晚期的一個特征。已有研究證明dr中活性氧誘導的累積損傷以及氧化應(yīng)激的升高會損害rpe線粒體，導致rpe線粒體功能障礙乃至rpe細胞凋亡。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供tin2基因抑制劑在制備預防或治療視網(wǎng)膜病變產(chǎn)品、抗細胞凋亡產(chǎn)品或抗衰老產(chǎn)品中的用途，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

2、為實現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供tin2基因抑制劑在制備預防或治療視網(wǎng)膜病變產(chǎn)品、抗細胞凋亡產(chǎn)品或抗衰老產(chǎn)品中的用途。

3、優(yōu)選地，所述預防或治療視網(wǎng)膜病變產(chǎn)品包含如下任一功效：

4、1)預防或治療糖尿病視網(wǎng)膜病變；

5、2)預防或治療視網(wǎng)膜色素上皮病變；

6、3)預防或治療脈絡(luò)膜微循環(huán)異常；

7、4)預防或治療視網(wǎng)膜細胞線粒體功能障礙。

8、優(yōu)選地，所述tin2基因抑制劑選自小分子化合物或生物大分子，所述生物大分子包括核酸分子、蛋白或病毒中的一種或多種。

9、本發(fā)明還提供一種用于預防或治療視網(wǎng)膜病變、抗細胞凋亡或抗衰老的組合物，所述組合物含有前述tin2基因抑制劑以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

10、本發(fā)明還提供特異性識別tin2的物質(zhì)在制備診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變產(chǎn)品或tin2作為靶點在篩選預防\治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物中的用途。

11、本發(fā)明還提供tin2蛋白在制備構(gòu)建視網(wǎng)膜病變模型的產(chǎn)品中的用途。

12、如上所述，本發(fā)明的tin2基因抑制劑在制備預防或治療視網(wǎng)膜病變產(chǎn)品、抗細胞凋亡產(chǎn)品或抗衰老產(chǎn)品中的用途，具有以下有益效果：

13、1)本申請的tin2基因抑制劑可以降低視網(wǎng)膜色素上皮細胞的sod活性及總谷胱甘肽水平，逆轉(zhuǎn)細胞相關(guān)抗氧化水平的下降；

14、2)本申請的tin2基因抑制劑可以恢復高糖引起的視網(wǎng)膜色素上皮細胞線粒體嵴減少，空泡化增加，使線粒體恢復到正常形態(tài)和數(shù)量；

15、3)本申請的tin2基因抑制劑可以恢復視網(wǎng)膜色素上皮細胞線粒體功能障礙，從而恢復線粒體呼吸能力促進細胞存活。

16、4)本申請的tin2基因抑制劑可以恢復高糖引起光感受器的形態(tài)的紊亂和細胞的丟失，從而恢復高糖引起視網(wǎng)膜功能的下降。

17、綜上所述，本申請的tin2基因抑制劑可以恢復視網(wǎng)膜病變，尤其使糖尿病視網(wǎng)膜病變，因此本申請構(gòu)建糖尿病視網(wǎng)膜病變模型、治療糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)藥物的研發(fā)中有廣大的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.tin2基因抑制劑在制備預防或治療視網(wǎng)膜病變產(chǎn)品、抗細胞凋亡產(chǎn)品或抗衰老產(chǎn)品中的用途。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述預防或治療視網(wǎng)膜病變產(chǎn)品包含如下任一功效：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗細胞凋亡產(chǎn)品包含如下任一功效：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述tin2基因抑制劑選自小分子化合物或生物大分子，所述生物大分子包括核酸分子、蛋白或病毒中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述核酸分子選自反義寡核苷酸、小干擾rna、短發(fā)夾rna、lncrna或衍生自核苷酸的生物大分子；和/或，所述蛋白為抗tin2抗體、降低tin2表達的蛋白；和/或，所述小分子物質(zhì)為tin2小分子抑制劑、抑制tin2蛋白活性的化學藥物或抑制tin2蛋白活性的小分子化合物；和/或，所述病毒選自慢病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒或基因治療用載體病毒。

6.一種用于預防或治療視網(wǎng)膜病變、抗細胞凋亡或抗衰老的組合物，其特征在于，所述組合物含有如權(quán)利要求1-5任一所述用途中tin2基因抑制劑以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

7.特異性識別tin2的物質(zhì)在制備診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變產(chǎn)品或tin2作為靶點在篩選預防\治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物中的用途。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述特異性識別tin2的物質(zhì)選自小分子化合物或生物大分子，所述生物大分子包括核酸分子、引物、探針、蛋白或抗體中的一種或多種。

9.tin2蛋白在制備構(gòu)建視網(wǎng)膜病變模型的產(chǎn)品中的用途。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述視網(wǎng)膜病變模型選自糖尿病視網(wǎng)膜病變模型、視網(wǎng)膜色素上皮病變模型或脈絡(luò)膜微循環(huán)異常模型中的一種或多種；優(yōu)選地，所述視網(wǎng)膜病變模型為糖尿病視網(wǎng)膜病變模型。

11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述構(gòu)建視網(wǎng)膜病變模型的產(chǎn)品包含過表達tin2蛋白的核酸構(gòu)建體或過表達tin2蛋白的多核苷酸。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及TIN2基因抑制劑在制備視網(wǎng)膜病變治療產(chǎn)品、抗細胞凋亡產(chǎn)品或抗衰老產(chǎn)品中的用途。本發(fā)明中TIN2基因抑制劑為預防或治療糖尿病視網(wǎng)膜病變產(chǎn)品、預防或治療視網(wǎng)膜色素上皮病變產(chǎn)品、預防或治療脈絡(luò)膜微循環(huán)異常產(chǎn)品或預防或治療視網(wǎng)膜細胞線粒體功能障礙產(chǎn)品。本申請的TIN2基因抑制劑可降低視網(wǎng)膜色素上皮細胞的SOD活性及總谷胱甘肽水平，逆轉(zhuǎn)細胞相關(guān)抗氧化水平的下降；可恢復高糖引起的細胞線粒體嵴減少，空泡化增加，使線粒體恢復到正常形態(tài)和數(shù)量；可以恢復高糖引起光感受器的形態(tài)的紊亂和細胞的丟失，從而恢復高糖引起視網(wǎng)膜功能的下降，因此本申請在藥物的研發(fā)中有廣大的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：陳詩梅,韋芳,許訊,張舒暢,孫丹丹
受保護的技術(shù)使用者：上海市第一人民醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15