本發(fā)明涉及用于治療中風、腦外傷或脊髓損傷的腸胃外給藥的伊馬替尼藥物組合物以及該藥物組合物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、中風是指由于血流中斷或不足導致局部腦細胞突然死亡。根據(jù)2012年歐洲心血管疾病統(tǒng)計數(shù)據(jù)，中風是歐洲第二大常見死亡原因：每年造成近110萬人死亡。超過七分之一的女性(15％)和十分之一的男性(10％)死于中風(melanie?nichols等人，europeancardiovascular?disease?statistics,2012edition,department?of?public?health,university?of?oxford)。

2、根據(jù)致病因素和發(fā)展過程，中風可分為以下兩種主要類型：缺血性中風，由向大腦供血的血管內(nèi)出現(xiàn)阻塞或血凝塊而引起。這占所有中風病例的絕大多數(shù)。

3、出血性中風，發(fā)生在血管破裂時。破裂的原因可能是動脈瘤或動靜脈畸形，其可能是先天性缺陷。然而，最常見的原因是未控制的高血壓。

4、以下公開內(nèi)容將重點介紹缺血性中風，特別是急性缺血性中風，但不限于此。所有現(xiàn)有的缺血性中風治療的目的都是快速恢復血流并預防或至少降低再次中風的可能性。目前，唯一獲得fda批準的缺血性中風治療方法是組織型纖溶酶原激活劑(tpa、)。tpa的作用是溶解血凝塊并改善大腦缺血部分的血流。如果及早使用tpa，可能會提高中風康復的機會。然而，眾所周知，tpa具有嚴重的副作用如神經(jīng)毒性和由于血腦屏障功能改變而導致的血管通透性增加。有跡象表明，當tpa治療的開始時間延遲時，tpa的正作用和副作用之間的平衡對患者來說變得不那么有利。確切的閾值各不相同，但一般建議盡快開始tpa治療，優(yōu)選不晚于中風后4-5小時。有時甚至建議更窄的治療窗口。

5、在使用tpa或其他藥物溶栓之前，必須確定患者是急性缺血性中風還是出血性中風。如果是出血性中風，溶栓會使病情惡化。單憑癥狀通常不足以明確區(qū)分，因此通常需要對患者進行ct掃描或mri掃描以排除任何顱內(nèi)出血。只有這樣才能開始溶栓治療。根據(jù)可用資源和診斷能力，這可能會延遲溶栓治療的開始時間，甚至使護理人員出于謹慎而完全避免這種治療。此外，為了達到最佳效果，溶栓應(yīng)在中風發(fā)生后3小時內(nèi)開始，優(yōu)選盡可能早。

6、溶栓治療是急性中風癥狀發(fā)作后3至4.5小時內(nèi)的首選治療方法。有試驗表明，發(fā)病后3-4.5小時使用阿替普酶比使用安慰劑效果更好，一項注冊研究也支持這一觀點。

7、專業(yè)建議已經(jīng)發(fā)布，支持這些結(jié)果，但仍有待完全接受。然而，有跡象表明，遲發(fā)性溶栓療法可能與更嚴重的副作用有關(guān)。因此，患者可能無法接受最合適的治療，要么是因為診斷不明確(缺血性或出血性中風)，要么是因為診斷延遲(延遲獲得ct或缺乏必要的設(shè)備)，要么是因為兩者兼而有之。實際上，只有約10％的患者接受溶栓療法。

8、其他治療方法包括機械血栓切除術(shù)，即通過手術(shù)切除或分解血栓，以及抗血小板治療，防止新血栓形成。越來越多的經(jīng)驗表明，血栓切除術(shù)可顯著提高中風后的康復幾率，或至少減少神經(jīng)損傷。與溶栓藥物不同，抗血小板藥物對已經(jīng)存在的血栓沒有作用。阿司匹林是最常用的抗血小板藥物，有跡象表明它對急性缺血性中風的早期治療有效，優(yōu)選與雙嘧達莫聯(lián)合使用。

9、wo2007/124308公開了在需要溶栓治療的情況下，用于預防或改善tpa的副作用以及用于改善tpa的治療或延長tpa的治療窗口的方法和組合物，其通過使用血小板衍生生長因子(pdgf)和pdgf受體拮抗劑來抵消tpa的不良影響。wo2007/124308還公開了使用tpa和pdgf受體拮抗劑治療缺血性中風的聯(lián)合療法。甲磺酸伊馬替尼是抑制pdgf受體的合適物質(zhì)的一個例子。

10、wo2017/151043a1描述了伊馬替尼(sti-571，一種酪氨酸激酶抑制劑)可用于治療急性缺血性中風，其中所述伊馬替尼以650mg/天或更高的劑量向患者連續(xù)給藥至少3天。

11、創(chuàng)傷性腦損傷(tbi)是指腦部正常功能的破壞，可能由頭部撞擊、打擊或震動或穿透性頭部損傷引起。雖然每個人都有可能患上tbi，但兒童和老年人尤其容易患上。脊髓損傷(sci)是指脊髓的損傷。sci的癥狀包括部分或完全喪失感覺功能或者手臂、腿或身體的運動控制。在嚴重的情況下，sci會影響膀胱和腸道控制、呼吸、心率和血壓。

12、su等人在2015年研究了伊馬替尼治療tbi的療效。作者使用小鼠模型表明，伊馬替尼治療可顯著降低血腦屏障(bbb)功能障礙。這與病變大小顯著減小、腦水腫減少以及認知功能的保留有關(guān)。因此，數(shù)據(jù)表明伊馬替尼可用于治療tbi。

13、abrams等人于2012年研究了伊馬替尼(gleevech，諾華)是否能改善實驗性sci的功能結(jié)果。脊髓挫傷大鼠在受傷后30分鐘開始口服伊馬替尼，連續(xù)5天。作者發(fā)現(xiàn)伊馬替尼顯著增強了血脊髓屏障的完整性、后肢運動功能、感覺運動整合和膀胱功能，并減弱了星形膠質(zhì)增生和硫酸軟骨素蛋白聚糖的沉積，并增加了組織保存。這些改善與血管完整性增強和炎癥減少有關(guān)。對實驗性sci的積極影響使伊馬替尼成為sci臨床試驗中一個感興趣的候選藥物。

14、迄今為止，伊馬替尼僅以口服給藥的藥物形式提供。然而，wo2017/151043a1還建議了其他給藥形式，即靜脈內(nèi)給藥。因此，本發(fā)明的目的是提供用于腸胃外給藥的伊馬替尼制劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明人已鑒定出一種適用于腸胃外給藥的伊馬替尼制劑，該制劑具有高溶解度，并且在產(chǎn)品的保質(zhì)期內(nèi)具有優(yōu)異的化學和物理穩(wěn)定性。因此，在第一方面，本發(fā)明提供了一種包含伊馬替尼和穩(wěn)定制劑的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定制劑包含增容劑和緩沖劑，其中藥物組合物的ph在6.0以下。

2、根據(jù)第一方面的藥物組合物優(yōu)選以凍干形式儲存，并復溶成用于治療中風的即用型溶液。因此，在第二方面，本發(fā)明涉及一種用于治療中風的即用型溶液，其由根據(jù)第一方面的凍干藥物組合物通過添加水性稀釋劑復溶而成。

3、此外，本發(fā)明提供了制備根據(jù)第一方面的藥物組合物的方法，包括以下步驟：

4、i)向第一容器提供第一部分溶劑，特別是40體積％至90體積％；

5、ii)將緩沖劑和增容劑添加到第一部分溶劑中并混合形成中間溶液；

6、iii)將伊馬替尼加入第一容器中，并將伊馬替尼與中間溶液混合，得到均勻的伊馬替尼懸浮液；

7、iv)向第二容器提供第二部分溶劑，特別是10體積％至50體積％；

8、v)將抗氧化劑加入到第二容器中的第二部分溶劑中，混合并加熱混合物，得到抗氧化劑溶液；

9、vi)將抗氧化劑溶液加入到伊馬替尼懸浮液中，任選地添加進一步的溶劑，并混合以形成藥物組合物；以及

10、vii)任選地調(diào)節(jié)ph。

技術(shù)特征：

1.一種包含伊馬替尼和穩(wěn)定制劑的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定制劑包含增容劑和緩沖劑，其中藥物組合物的ph值在6.0以下。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中組合物為液體形式并且包含溶劑，其中優(yōu)選地溶劑為水。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中緩沖劑選自組氨酸緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑和磷酸鹽緩沖劑，優(yōu)選地，緩沖劑為磷酸二氫鉀。

4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中增容劑選自甘露醇、山梨醇、蔗糖和海藻糖，優(yōu)選地，增容劑為甘露醇。

5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，還包含抗氧化劑，優(yōu)選選自l-蛋氨酸和焦亞硫酸鈉。

6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中：

7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中伊馬替尼的濃度在100mg/ml至160mg/ml的范圍內(nèi)，優(yōu)選在110mg/ml至150mg/ml的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在120mg/ml至140mg/ml的范圍內(nèi)，其中優(yōu)選伊馬替尼以甲磺酸伊馬替尼的形式存在。

8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中，基于伊馬替尼的濃度

9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其中藥物組合物是凍干的，其中優(yōu)選地組合物包含劑量為200mg至600mg，優(yōu)選300mg至500mg，更優(yōu)選350mg至450mg的伊馬替尼。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中在約40℃的溫度和/或約75％的相對濕度下儲存6個月后：

11.一種用于治療中風、脊髓損傷(sci)、創(chuàng)傷性腦損傷(tbi)的即用型溶液，其由根據(jù)權(quán)利要求10的凍干藥物組合物通過添加水性稀釋劑復溶而成。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的即用型溶液，其中治療包括腸胃外給藥，其中腸胃外給藥優(yōu)選為靜脈內(nèi)給藥。

13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的即用型溶液，其中水性稀釋劑選自0.9％鹽水、0.45％鹽水、林格氏乳酸鹽和林格氏醋酸鹽。

14.制備根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的藥物組合物的方法，包括以下步驟：

15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中步驟v)的混合物在混合過程中被加熱到15至50℃范圍內(nèi)的溫度，優(yōu)選24至34℃范圍內(nèi)，更優(yōu)選28至30℃范圍內(nèi)。

16.根據(jù)權(quán)利要求13或14中任一項所述的方法，其中在任何含有伊馬替尼的中間組合物中，ph維持在4.0至6.0的范圍內(nèi)。

技術(shù)總結(jié)
本申請涉及一種包含伊馬替尼和穩(wěn)定制劑的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定制劑包含增容劑和緩沖劑，其中藥物組合物的pH在6.0以下。此外，本申請涉及一種用于治療中風、創(chuàng)傷性腦損傷或脊髓損傷的即用型溶液，其由凍干藥物組合物通過添加水性稀釋劑復溶而成。此外，本申請涉及制備該藥物組合物的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：埃維亞·羅拉瓦,奧爾加·皮克維察,維塔利·斯克里維利斯,維賈瑟拉夫·克勞克利斯,謝爾蓋·阿爾塞尼安
受保護的技術(shù)使用者：阿爾托潤吉有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/10