本發(fā)明涉及藥物信息，具體涉及多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法。

背景技術(shù)：

1、抗微生物藥物耐藥性愈發(fā)受到關(guān)注。多黏菌素b是一種抗生素，對綠膿桿菌、大腸桿菌、克雷伯氏桿菌及嗜血桿菌等多種陰性菌有抑制作用，對其他抗生素耐藥的菌株，該品也敏感。但多黏菌素b具有嚴(yán)重的腎毒性及神經(jīng)阻滯作用，因此對其的使用及劑量需要十分謹(jǐn)慎。

2、近年來多黏菌素b被廣泛應(yīng)用于臨床抗感染治療，在臨床實(shí)踐中多黏菌素b顯示治療窗窄，即最小有效濃度與最低中毒濃度比較接近，使用的劑量過大，則容易導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)，且存在顯著個體差異，臨床需要進(jìn)行治療濃度監(jiān)測(tdm)以保證其合理使用，而目前大部分臨床醫(yī)生對多黏菌素b的初始劑量設(shè)定及劑量調(diào)整均依靠經(jīng)驗(yàn)用藥，但血藥濃度個體差異大，常導(dǎo)致抗感染失敗，甚至引起患者嚴(yán)重的腎毒性和神經(jīng)毒性，嚴(yán)重?fù)p壞患者的健康。盡管已有醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過hplc-ms/ms這一治療濃度監(jiān)測(tdm)的手段推動該藥的個體化治療，但從“患者用藥治療——穩(wěn)態(tài)后采樣——樣本處理——藥物濃度分析——獲得結(jié)果——給藥方案調(diào)整”這一循環(huán)過程存在顯著的時間滯后性，此外，由于該技術(shù)的成本較高、對操作人員的要求較高，由此導(dǎo)致多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)難以落實(shí)而造成臨床醫(yī)生只能依靠經(jīng)驗(yàn)對患者進(jìn)行抗感染治療的現(xiàn)狀，也加劇了臨床抗感染失敗的問題。

3、因此，亟需開發(fā)一種多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決血藥濃度個體差異大而導(dǎo)致抗感染失敗的問題，本發(fā)明提供了多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法。通過建立多重耐藥重度感染患者多黏菌素b群體藥代動力學(xué)模型(pop-pk模型)，所述模型的建立包括基礎(chǔ)模型與協(xié)變量納入、模型評價、模型外部驗(yàn)證和基于模型的模擬。本發(fā)明構(gòu)建的多黏菌素b的群體藥代動力學(xué)模型(pop-pk模型)用于指導(dǎo)多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥方法，實(shí)現(xiàn)了給藥劑量和給藥頻次預(yù)測，幫助臨床更高效地對多重耐藥重度感染患者進(jìn)行多黏菌素b精準(zhǔn)用藥，實(shí)現(xiàn)個體化治療。

2、本發(fā)明提供了一種多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，包括如下步驟：

3、采集多重耐藥重度感染患者個人數(shù)據(jù)和多重耐藥重度感染患者多黏菌素b臨床用藥數(shù)據(jù)，作為模型建立數(shù)據(jù)；

4、基于模型建立數(shù)據(jù)，通過房室模型擬合和固定效應(yīng)參數(shù)預(yù)測建立結(jié)構(gòu)模型，以確定藥物的吸收和處置方式，然后利用隨機(jī)效應(yīng)模型通過隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)量化固定效應(yīng)參數(shù)不能解釋的變異部分；接著通過分析、篩選模型建立數(shù)據(jù)的連續(xù)變量和分類變量確定協(xié)變量，對基礎(chǔ)模型納入?yún)f(xié)變量獲得群體藥代動力學(xué)模型，用以明確相關(guān)因素對藥物藥動學(xué)、藥效學(xué)的影響，之后進(jìn)行群體藥代動力學(xué)模型評價，具體包括擬合優(yōu)度圖、可視化檢驗(yàn)以及自舉法對群體藥代動力學(xué)模型的預(yù)測能力和穩(wěn)定性進(jìn)行檢驗(yàn)評估；

5、外部驗(yàn)證：被認(rèn)為是最嚴(yán)格的模型評價方法之一，主要考察模型拓展應(yīng)用于其他條件下的能力；基于收集的獨(dú)立外部數(shù)據(jù)，對群體藥代動力學(xué)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，具體包括預(yù)測性能診斷、模擬性能診斷以及貝葉斯預(yù)測；衡量計算檢驗(yàn)評估后群體藥代動力學(xué)模型預(yù)測能力的不準(zhǔn)確性和偏差；

6、基于模型的模擬：就單獨(dú)收集的外部數(shù)據(jù)作為模擬數(shù)據(jù)集，以協(xié)變量進(jìn)行分層后，利用群體藥代動力學(xué)模型預(yù)測患者在不同劑量方案下的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，以指南對藥動學(xué)/藥效學(xué)(pk/pd)參數(shù)的要求為推薦方案的確定依據(jù)，并進(jìn)行歸納，獲得多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量推薦方案。

7、進(jìn)一步地，還包括數(shù)據(jù)處理；

8、其中，對采集的模型建立數(shù)據(jù)使用microsoft?excel編輯用于phoenix?nlme軟件分析的數(shù)據(jù)文件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，整理?xiàng)l目包括time、dv、addl、ii、amt、evid、mvd以及協(xié)變量，轉(zhuǎn)存為phoenix?nlme可識別的.csv格式，整理好的數(shù)據(jù)可直接用于基礎(chǔ)模型的建立。

9、進(jìn)一步地，所述房室模型包括一房室模型和二房室模型。

10、進(jìn)一步地，隨機(jī)效應(yīng)模型包括確定個體間隨機(jī)效應(yīng)模型和殘差模型，個體間隨機(jī)效應(yīng)模型包括加和型、比例型和指數(shù)型的形式；殘差模型包括加和型、比例型和混合型；選擇aic最小值、-2ll最小值結(jié)合擬合優(yōu)度圖確定基礎(chǔ)模型。

11、本發(fā)明還提供了一種多黏菌素b用藥劑量精準(zhǔn)預(yù)測群體藥代動力學(xué)模型，由所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法獲得，所述多黏菌素b用藥劑量精準(zhǔn)預(yù)測群體藥代動力學(xué)模型為：

12、v(l)＝52.09*exp(ηv)

13、v2(l)＝28.60*exp(ηv2)

14、

15、q(l/h)＝23.86*exp(ηq)；

16、式中，v，中央室分布體積，單位：升；exp，以自然常數(shù)e為底的指數(shù)函數(shù)；η，服從正態(tài)分布的隨機(jī)變量；v2，外周室分步體積；cl，中央室清除率，單位：升/小時；crcl，血清肌酐清除率；q，室間清除率。

17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量方法，具體有益效果在于：

18、本發(fā)明的預(yù)測方法，用于幫助臨床針對多重耐藥重度感染患者準(zhǔn)確預(yù)測其個體初始用藥劑量和用藥頻次，減少了重度感染患者因多黏菌素b劑量過低導(dǎo)致抗感染失敗而引發(fā)死亡；也避免重度患者因多黏菌素b劑量過大引起嚴(yán)重的腎毒性和神經(jīng)毒性副作用而嚴(yán)重?fù)p壞其健康，對臨床上難治的重度感染患者的精準(zhǔn)用藥具有重要意義。

19、本發(fā)明提供的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法通過建立多黏菌素b的群體藥代動力學(xué)模型(pop-pk模型)指導(dǎo)多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥。具體通過收集80例多重耐藥重度感染患者的血藥濃度數(shù)據(jù)、分離目標(biāo)病原菌、結(jié)合臨床聯(lián)合用藥情況，通過模型驗(yàn)證證明肌酐清除率是影響多黏菌素b體內(nèi)藥動學(xué)過程的主要協(xié)變量，從群體藥代動力學(xué)方面考慮了多黏菌素b的個體化給藥，為調(diào)整給藥方案提供理論依據(jù)，并通過患者個體的血肌酐數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)對藥物劑量和給藥頻次的精準(zhǔn)預(yù)測。本發(fā)明中多黏菌素b模型的精準(zhǔn)用藥的主要評價指標(biāo)來源于肌酐(ccr)，解決了以體重作為指標(biāo)的傳統(tǒng)用藥策略對于體重難以獲取、或者短期內(nèi)體重變化較大的患者難以準(zhǔn)確用藥的缺陷。

20、本發(fā)明提供的多黏菌素b用藥劑量精準(zhǔn)預(yù)測群體藥代動力學(xué)模型可以實(shí)現(xiàn)給藥劑量和給藥頻次的預(yù)測，幫助臨床上更高效地對多重耐藥重度感染患者進(jìn)行多黏菌素b精準(zhǔn)用藥，實(shí)現(xiàn)個體化治療。

技術(shù)特征：

1.一種多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，其特征在于，外部驗(yàn)證包括對檢驗(yàn)評估后群體藥代動力學(xué)模型預(yù)測性能的診斷、群體藥代動力學(xué)模型模擬性能的診斷和貝葉斯預(yù)測；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，其特征在于，相對預(yù)測誤差計算公式為：

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，其特征在于，對群體藥代動力學(xué)模型模擬性能的診斷為：通過預(yù)測及變異校正的可視化預(yù)測檢驗(yàn)對群體藥代動力學(xué)模型的模擬性能進(jìn)行診斷。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，其特征在于，貝葉斯預(yù)測為：使用最大后驗(yàn)貝葉斯預(yù)測評估先驗(yàn)濃度對群體藥代動力學(xué)模型預(yù)測性的影響。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，其特征在于，模擬數(shù)據(jù)集為在醫(yī)院接受多黏菌素b治療的重癥感染患者的個人數(shù)據(jù)和多黏菌素b臨床用藥數(shù)據(jù)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，其特征在于，還包括數(shù)據(jù)處理；

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，其特征在于，所述房室模型包括一房室模型和二房室模型。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，其特征在于，固定效應(yīng)參數(shù)預(yù)測包括確定個體間隨機(jī)效應(yīng)模型和殘差模型，個體間隨機(jī)效應(yīng)模型包括加和型、比例型和指數(shù)型的形式；殘差模型包括加和型、比例型和混合型；依據(jù)aic最小值、-2ll最小值原則確定基礎(chǔ)模型。

10.一種多黏菌素b用藥劑量精準(zhǔn)預(yù)測群體藥代動力學(xué)模型，其特征在于，由權(quán)利要求1的所述的多重耐藥重度感染患者多黏菌素b精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法獲得，所述多黏菌素b用藥劑量精準(zhǔn)預(yù)測群體藥代動力學(xué)模型為：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物信息技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及了一種多重耐藥重度感染患者多黏菌素B精準(zhǔn)用藥劑量預(yù)測方法，包括采集模型建立數(shù)據(jù)、建立基礎(chǔ)模型、協(xié)變量納入、模型評價、外部驗(yàn)證和基于模型的模擬。本發(fā)明提供的方法實(shí)現(xiàn)了多黏菌素B的精準(zhǔn)預(yù)測用藥，減少了重度感染患者因多黏菌素B劑量過低導(dǎo)致抗感染失敗而引發(fā)死亡；也避免重度患者因多黏菌素B劑量過大引起嚴(yán)重的腎毒性和神經(jīng)毒性副作用而嚴(yán)重?fù)p壞其健康，對臨床上難治的重度感染患者的精準(zhǔn)用藥具有重要意義。

技術(shù)研發(fā)人員：張紅,許斌,王曉松,易曉儀
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江西省腫瘤醫(yī)院（江西省第二人民醫(yī)院、江西省癌癥中心）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15