本發(fā)明涉及含有機有效成分的醫(yī)藥制品領(lǐng)域，具體涉及一種含羧基的化合物壬二酸在制備防治膿毒癥急性肺損傷藥物中的應用。

背景技術(shù)：

1、膿毒癥(sepsis)是由細菌等病原微生物侵入機體引起的全身炎癥反應綜合征。除全身炎癥反應綜合征和原發(fā)感染病灶的表現(xiàn)外，嚴重膿毒癥會導致器官衰竭，低血壓，從而導致更嚴重的膿毒癥休克進一步出現(xiàn)持續(xù)性的低血壓。膿毒癥發(fā)生率高，全球每年有超過1800萬嚴重膿毒癥病例，并且這一數(shù)字還以每年1.5％～8.0％的速度上升，雖然近年來醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，如抗感染治療以及器官維持系統(tǒng)的進步的確有助于患者的治療，但嚴重膿毒癥以及膿毒癥休克的死亡率仍超過百分之五十。膿毒癥的病情兇險，病死率高，是臨床危重癥患者死亡的重要原因之一。

2、壬二酸(azelaicacid)，化學式為c9h16o4，結(jié)構(gòu)簡式為hooc-(ch2)7-cooh，是一種含有7個正構(gòu)飽和碳原子脂肪族的中長鏈二元羧酸有機物。在標準狀態(tài)下，壬二酸呈白色粉末狀，微溶于冷水，溶于熱水、乙醚，易溶于乙醇，其結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、上世紀70年代，羅馬皮膚病研究所的marcella博士發(fā)現(xiàn)，在膚色較深的人群中，花斑癬會表現(xiàn)出明顯的色素減退斑片，這是由于馬拉色菌合成分泌的壬二酸能有效抑制皮膚黑色素的合成。越來越多的研究也表明許多微生物也能夠產(chǎn)生壬二酸，而哺乳動物體內(nèi)存在的外源性壬二酸通常由哺乳動物腸道中的微生物產(chǎn)生。目前的研究表明，壬二酸具有抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)毛囊角化和抑制油脂分泌等作用，對炎性(丘疹性、結(jié)節(jié)性和結(jié)節(jié)囊性)痤瘡具有一定的治療效果。然而，關(guān)于壬二酸在膿毒癥急性肺損傷中的應用和作用機制目前還沒有報道過。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種化合物壬二酸在制備防治膿毒癥急性肺損傷藥物中的新應用。

2、本發(fā)明提供了一種化合物壬二酸在制備防治膿毒癥急性肺損傷藥物中的應用。所述化合物壬二酸(azelaicacid)，化學式為c9h16o4，結(jié)構(gòu)簡式為hooc-(ch2)7-cooh，是一種含有7個正構(gòu)飽和碳原子脂肪族的中長鏈二元羧酸有機物。在標準狀態(tài)下，壬二酸呈白色粉末狀，微溶于冷水，溶于熱水、乙醚，易溶于乙醇，壬二酸的安全性高，對人、畜安全。

3、所述化合物壬二酸為結(jié)構(gòu)式如下式(i)的化合物或藥學上可接受的鹽。

4、

5、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述化合物壬二酸能夠增加膿毒癥小鼠的生存率。

6、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述化合物壬二酸能夠增強膿毒癥小鼠肺泡巨噬細胞的胞葬功能。

7、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述化合物壬二酸能夠抑制膿毒癥小鼠肺部細胞凋亡。

8、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述化合物壬二酸能夠誘導膿毒癥小鼠肺部中性粒細胞凋亡。

9、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述化合物壬二酸能夠抑制膿毒癥小鼠肺部炎癥細胞浸潤。

10、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述化合物壬二酸能夠抑制膿毒癥小鼠肺部炎癥因子產(chǎn)生。所述炎癥因子包括但不限于il-6、tnf-α和il-1β。

11、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述化合物壬二酸能夠降低膿毒癥急性肺損傷的肺組織中的凋亡細胞比例。

12、因此，本發(fā)明提出了化合物壬二酸可以應用于制備防治膿毒癥及與該病癥相關(guān)的急性肺損傷的藥物。

13、一種用于防治膿毒癥急性肺損傷的藥物，包括所述化合物壬二酸及藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑或它們的組合物。

14、所述的化合物壬二酸或所述的藥物組合物在藥物制備中的應用，其中，所述藥物可以用于預防、治療或減輕膿毒癥急性肺損傷。

15、本發(fā)明所述的膿毒癥急性肺損傷，該病癥是一種由膿毒癥引發(fā)的肺泡上皮細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，進而導致的急性低氧性呼吸功能不全。通過以上技術(shù)方案，本申請首次將壬二酸應用于膿毒癥急性肺損傷病癥的防治，實驗結(jié)果證明，壬二酸協(xié)同誘導中性粒細胞凋亡，促進mertk陽性的肺泡巨噬細胞的增殖，從而增強胞葬作用吞噬凋亡的中性粒細胞，進而減輕肺部炎癥，緩解肺損傷。本發(fā)明以膿毒癥小鼠模型為例，證明了化合物壬二酸能夠顯著改善膿毒癥小鼠的肺損傷情況，其對于因膿毒癥引起的膿毒癥急性肺損傷也同樣適用并具有相同效果。披露了化合物壬二酸具有在防治膿毒癥急性肺損傷中的新用途。

16、本發(fā)明通過制備膿毒癥小鼠模型，并采用壬二酸干預，通過對小鼠肺功能指標、炎癥因子、肺部炎癥細胞浸潤情況、肺泡巨噬細胞的胞葬功能、肺部中性粒細胞凋亡進行檢測及統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)壬二酸干預能夠改善膿毒癥小鼠的肺損傷情況，增加膿毒癥小鼠的生存率。

17、現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的優(yōu)點和有益效果是：

18、(1)經(jīng)動物實驗證明，壬二酸在生酮飲食的小鼠腸道和肺臟中高度富集，與膿毒癥急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。本發(fā)明所述的化合物壬二酸在動物水平上能夠明顯抑制膿毒癥引發(fā)的肺部炎癥細胞浸潤、炎癥因子產(chǎn)生和肺部細胞凋亡，同時能夠誘導肺部中性粒細胞凋亡，增強肺泡巨噬細胞的胞葬功能，可用于預防和治療膿毒癥及其引起的急性肺損傷疾病。

19、(2)本發(fā)明所述化合物壬二酸制備方法簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，安全性高，一劑多能，將其作為預防和治療膿毒癥及其引起的急性肺損傷疾病等藥物的原料，還具有抗炎、抗感染和抗菌等作用。

20、(3)實驗期間內(nèi)，經(jīng)壬二酸灌胃干預的小鼠飲食、活動均正常，對實驗小鼠進行相應組織切片觀察均未觀察到病變。證明壬二酸在生物體內(nèi)安全無毒，便于臨床應用推廣。

技術(shù)特征：

1.壬二酸在制備防治膿毒癥急性肺損傷藥物中的應用，其特征在于，所述化合物壬二酸為式(i)所示的化合物或者藥學上可接受的鹽

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述化合物壬二酸能夠增加膿毒癥生存率。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述化合物壬二酸能夠增強膿毒癥急性肺損傷肺部肺泡巨噬細胞的胞葬功能。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述化合物壬二酸能夠抑制膿毒癥急性肺損傷肺部細胞凋亡。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述化合物壬二酸能夠誘導膿毒癥急性肺損傷肺部中性粒細胞凋亡。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述化合物壬二酸能夠抑制膿毒癥急性肺損傷肺部炎癥細胞浸潤。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述化合物壬二酸能夠抑制膿毒癥急性肺損傷炎癥因子產(chǎn)生。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應用，其特征在于，所述炎癥因子包括il-6、tnf-α和il-1β。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述化合物壬二酸能夠降低膿毒癥急性肺損傷的肺組織中的凋亡細胞比例。

10.一種用于防治膿毒癥急性肺損傷的藥物，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的化合物壬二酸及藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑或它們的組合物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種化合物壬二酸在制備防治膿毒癥急性肺損傷藥物中的應用。動物實驗表明，壬二酸在生酮飲食的小鼠腸道和肺臟中高度富集，與膿毒癥急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。本發(fā)明所述的化合物壬二酸在動物水平上能夠明顯抑制肺部炎癥細胞浸潤、炎癥因子產(chǎn)生和肺部細胞凋亡，可用于制備防治膿毒癥引起的急性肺損傷的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：王璋,魏明遠
受保護的技術(shù)使用者：華南師范大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15