本發(fā)明屬于藥物制劑，涉及一種匹伐他汀鈣口崩片組合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、匹伐他汀鈣是一種hmg-coa還原酶抑制劑，用于飲食控制外的輔助治療，以降低患者升高的總膽固醇(tc)、低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)、載脂蛋白b(apo?b)、甘油三酯(tg)和升高原發(fā)性高脂血癥或混合性血脂異?；颊叩母呙芏戎鞍啄懝檀?hdl-c)。

2、匹伐他汀鈣化學名為(+)-雙{(3r,5s,6e)-7-[2-環(huán)丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸}鈣鹽(2:1)。匹伐他汀鈣在高溫、高濕的條件下均不穩(wěn)定，在酸性條件下易脫水形成類酯雜質(zhì)imp-ta，對開發(fā)質(zhì)量穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品形成了一定的挑戰(zhàn)。

3、現(xiàn)有技術(shù)大多在制備過程中添加堿性穩(wěn)定劑，以提高匹伐他汀鈣的穩(wěn)定性，如cn101103983a、cn101890013a等，上述方法雖然在一定程度上可以提高匹伐他汀鈣制劑的穩(wěn)定性，但其ph值過高(超過9)，對胃腸道可能存在刺激作用。

4、cn103845300a公開了一種匹伐他汀鈣片及其制備方法，其匹伐他汀鈣片包括片芯和包衣層，以重量份數(shù)計，片芯各組分如下：匹伐他汀鈣1.0-2.0份；填充劑40.0-75.5份；崩解劑3.5-40.0份；粘合劑0.5-1.5份；潤滑劑1.0-1.5份；穩(wěn)定劑2.5-5.0份，其制備過程中將穩(wěn)定劑分為內(nèi)加和外加量兩部分，制備的匹伐他汀鈣片穩(wěn)定性好。該發(fā)明雖然減少了穩(wěn)定劑的用量，堿性降低，但為了保證制劑的穩(wěn)定性，其穩(wěn)定劑用量在匹伐他汀鈣片的占比仍然在1.5％以上。

5、因此，提供一種穩(wěn)定性好，且對胃腸道刺激作用小的匹伐他汀鈣口崩片組合物對匹伐他汀鈣口崩片制劑具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種匹伐他汀鈣口崩片組合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明制備的匹伐他汀鈣口崩片組合物穩(wěn)定性好，且其水溶液或懸浮液的ph值不超過8，對胃腸道無刺激作用。

2、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種匹伐他汀鈣口崩片組合物，包括匹伐他汀鈣、填充劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑，所述匹伐他汀鈣口崩片組合物的水溶液或懸浮液的ph值不超過8。

4、在一些實施方案中，所述匹伐他汀鈣口崩片組合物的水溶液或懸浮液的ph值為7.2-8.0；優(yōu)選為7.2-7.9；進一步優(yōu)選為7.2-7.8；更進一步優(yōu)選為7.2-7.5。

5、在一些實施方案中，所述穩(wěn)定劑為匹伐他汀鈣口崩片組合物總重量的0.06-0.4％，優(yōu)選為0.16-0.4％；進一步優(yōu)選為0.16-0.32％。

6、在一些實施方案中，所述穩(wěn)定劑為氧化鎂，包括重質(zhì)氧化鎂和/或輕質(zhì)氧化鎂。

7、在一些實施方案中，所述穩(wěn)定劑分為內(nèi)加部分和外加部分，其中，所述內(nèi)加部分為穩(wěn)定劑總量的40-60％，進一步優(yōu)選為45-55％；更進一步優(yōu)選為48-52％。

8、在一些實施方案中，所述匹伐他汀鈣口崩片組合物，按重量百分數(shù)計，包括匹伐他汀鈣1.0-1.5％、填充劑75-95％、粘合劑2.0-4.0％、崩解劑8.0-18.0％、穩(wěn)定劑0.06-0.4％和潤滑劑0.5-2.0％。

9、在一些實施方案中，所述填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇和無水磷酸氫鈣中的至少一種；優(yōu)選為乳糖和微晶纖維素中的至少一種。

10、在一些實施方案中，所述粘合劑為羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮k30和玉米淀粉中的至少一種；優(yōu)選為羥丙纖維素。

11、在一些實施方案中，所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、羧甲纖維素鈣和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的至少一種；優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮。

12、在一些實施方案中，所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的至少一種；優(yōu)選為硬脂酸鎂。

13、在一些實施方案中，所述填充劑分為外加部分和內(nèi)加部分，其中，所述內(nèi)加部分為填充劑總量的80-95％；進一步優(yōu)選為85-93％；更進一步優(yōu)選為88-90％。

14、在一些實施方案中，所述崩解劑分為外加部分和內(nèi)加部分，其中，所述內(nèi)加部分為崩解劑總量的15-40％；進一步優(yōu)選為20-35％；更進一步優(yōu)選為26-30％。

15、在一些實施方案中，所述匹伐他汀鈣口崩片組合物，按重量百分數(shù)計，還包括矯味劑1.5-6.5％和著色劑0.05-0.2％。

16、在一些實施方案中，所述矯味劑為水果味香精、薄荷腦、三氯蔗糖、山梨糖醇和阿斯巴甜中的至少一種；優(yōu)選為水果味香精、三氯蔗糖和薄荷腦中的至少一種。

17、在一些實施方案中，所述著色劑為黃氧化鐵、二氧化鈦和檸檬黃中的至少一種；優(yōu)選為黃氧化鐵和二氧化鈦中的至少一種。

18、第二方面，本發(fā)明還提供上述匹伐他汀鈣口崩片組合物的制備方法，包括如下步驟：

19、步驟1、將匹伐他汀鈣和內(nèi)加輔料混合濕法制粒，得到軟材；

20、步驟2、將軟材干燥、整粒，得到干顆粒；

21、步驟3、向干顆粒中加入除潤滑劑以外的其他外加輔料混勻，再加入潤滑劑混合，即得。

22、優(yōu)選地，步驟1中所述內(nèi)加輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑和穩(wěn)定劑，或填充劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑和矯味劑。

23、優(yōu)選地，步驟3中所述外加輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑和穩(wěn)定劑，或填充劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、著色劑和矯味劑。

24、第三方面，本發(fā)明提供上述匹伐他汀鈣口崩片組合物或上述制備方法制備的匹伐他汀鈣口崩片組合物在制備匹伐他汀鈣制劑中的應(yīng)用。

25、第四方面，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的匹伐他汀鈣制劑，由上述匹伐他汀鈣口崩片組合物或上述制備方法制備的匹伐他汀鈣口崩片組合物制成。

26、本發(fā)明的有益效果為：

27、(1)本發(fā)明提供的匹伐他汀鈣口崩片組合物具有較好的高溫和高濕穩(wěn)定性，且其水溶液或懸浮液的ph值不超過8，堿性低，避免了對胃腸道的刺激作用。

28、(2)本發(fā)明選擇氧化鎂為穩(wěn)定劑，在匹伐他汀鈣口崩片組合物的制備過程中對氧化鎂采用內(nèi)加和外加的方式，提高了藥物在高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性，使得氧化鎂在較低用量時即能有效抑制匹伐他汀鈣在酸性環(huán)境下脫水形成類酯雜質(zhì)，制備得到的匹伐他汀鈣口崩片組合物的ph低，對胃腸道無刺激作用。

29、(3)應(yīng)用本發(fā)明制備的匹伐他汀鈣制劑其穩(wěn)定性好，制備方法簡單，相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明穩(wěn)定劑的用量少，堿性低，避免了對胃腸道的刺激，安全性更佳。

技術(shù)特征：

1.一種匹伐他汀鈣口崩片組合物，其特征在于，包括匹伐他汀鈣、填充劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑，所述匹伐他汀鈣口崩片組合物的水溶液或懸浮液的ph值不超過8；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣口崩片組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為匹伐他汀鈣口崩片組合物總重量0.08-0.4％；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣口崩片組合物，其特征在于，所述匹伐他汀鈣口崩片組合物的水溶液或懸浮液的ph值為7.2-8.0。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹伐他汀鈣口崩片組合物，其特征在于，所述填充劑分為外加部分和內(nèi)加部分，其中，所述內(nèi)加部分為填充劑總量的80-95％；優(yōu)選為85-93％；

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的匹伐他汀鈣口崩片組合物，其特征在于，按重量百分數(shù)計，包括匹伐他汀鈣1.0-1.5％、填充劑75-95％、粘合劑2.0-4.0％、崩解劑8.0-18.0％、穩(wěn)定劑0.06-0.3％和潤滑劑0.5-2.0％；優(yōu)選為匹伐他汀鈣1.0-1.5％、填充劑75-90％、粘合劑2.5-3.5％、崩解劑9.0-14.0％、穩(wěn)定劑0.06-0.3％和潤滑劑0.5-2.0％。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的匹伐他汀鈣口崩片組合物，其特征在于，所述填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇和無水磷酸氫鈣中的至少一種；所述粘合劑為羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮k30和玉米淀粉中的至少一種；所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、羧甲纖維素鈣和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的至少一種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂中的至少一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的匹伐他汀鈣口崩片組合物，其特征在于，按重量百分數(shù)計，還包括矯味劑1.5-6.5％和著色劑0.05-0.2％；

8.權(quán)利要求1-7任一項所述的匹伐他汀鈣口崩片組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

9.權(quán)利要求1-7任一項所述匹伐他汀鈣口崩片組合物或權(quán)利要求8所述制備方法制備的匹伐他汀鈣口崩片組合物在制備匹伐他汀鈣制劑中的應(yīng)用。

10.一種穩(wěn)定的匹伐他汀鈣制劑，其特征在于，由權(quán)利要求1-7任一項所述匹伐他汀鈣口崩片組合物或權(quán)利要求8所述制備方法制備的匹伐他汀鈣口崩片組合物制成。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開一種匹伐他汀鈣口崩片組合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，所述匹伐他汀鈣口崩片組合物，包括匹伐他汀鈣、填充劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑和潤滑劑，所述匹伐他汀鈣口崩片組合物的水溶液或懸浮液的pH值不超過8；其中，所述穩(wěn)定劑為氧化鎂，所述穩(wěn)定劑為匹伐他汀鈣口崩片組合物總重量的0.06?0.4％；所述穩(wěn)定劑分為內(nèi)加部分和外加部分，其中，所述內(nèi)加部分為穩(wěn)定劑總量的40?60％。本發(fā)明制備的匹伐他汀鈣口崩片組合物穩(wěn)定性好，且其水溶液或懸浮液的pH值不超過8，對胃腸道無刺激作用。

技術(shù)研發(fā)人員：俞玉萍,曾春,溫躍蘭,艾云霞,周雄
受保護的技術(shù)使用者：廣東萬泰科創(chuàng)藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15