本發(fā)明屬于急性肝損傷治療領域，特別涉及一組改善急性肝損傷的修復和再生作用靶點以及急性肝損傷預后的標志物。

背景技術：

1、肝臟在急性肝損傷（ali）后具有獨特的強大再生能力?？焖偾矣行У貑痈闻K再生對于從ali中恢復至關重要，否則可能導致急性肝衰竭。ali引發(fā)的全身代謝重塑和器官間相互作用對肝臟再生至關重要。其中一條明確的通路是脂肪-肝臟軸，在該通路中，脂肪分解為肝臟再生提供能量、細胞膜合成底物，甚至參與轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控，從而促進ali后的肝臟再生。此外，腸道微生物群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸在肝臟再生過程中對肝膜磷脂的生物合成至關重要。值得注意的是，作為人體最大的器官之一，骨骼肌在ali期間的反應與脂肪組織同樣劇烈。重要的是，低骨骼肌質(zhì)量已被證明是肝移植后肝臟再生的不利因素。然而，骨骼肌的具體貢獻以及肌肉-肝臟軸在ali中的作用仍不明確。

2、糖皮質(zhì)激素（gcs）是最廣泛使用的抗炎藥物，但它們有許多副作用，如骨質(zhì)疏松、高血壓和肌肉萎縮。gcs通過與細胞質(zhì)中的gc受體（gr）結(jié)合，隨后作為轉(zhuǎn)錄或共轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)移到細胞核中發(fā)揮作用。在嚙齒動物中的多項研究表明，gcs對肝臟再生具有多方面的作用。重要的是，gcs通常用于治療ali，但其臨床效果仍存在爭議。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一組改善急性肝損傷的修復和再生作用靶點以及急性肝損傷預后的標志物，確定了骨骼肌中一個直接的gc轉(zhuǎn)錄抑制靶點，fgf6，它可以有效地調(diào)節(jié)骨骼肌的代謝活性，并在ali期間控制fgfbp1的轉(zhuǎn)錄和釋放。隨后，循環(huán)fgfbp1通過液液相分離（llps）的方式與肝臟fgf5結(jié)合，促進肝臟再生。同時，初步臨床研究揭示了血清fgfbp1與ali患者的恢復之間的關系。

2、本發(fā)明提供了第一種改善急性肝損傷的修復和再生作用靶點，所述作用靶點為骨骼肌fgf6。

3、本發(fā)明還提供了第二種改善急性肝損傷的修復和再生作用靶點，所述作用靶點為肝臟fgf5。所述fgf5可與fgfbp1結(jié)合促進肝臟再生。

4、本發(fā)明還提供了一種作用靶點在制備改善急性肝損傷藥物中的應用。

5、進一步地，所述藥物還包含藥學上可接受的載體和/或輔料。

6、進一步地，所述藥學上可接受的載體和/或輔料包括稀釋劑、粘合劑、表面活性劑、致濕劑、吸附載體、潤滑劑、填充劑、崩解劑中的至少一種。

7、進一步地，所述藥物的劑型包括片劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑中的至少一種。

8、本發(fā)明還提供了一種急性肝損傷預后的標志物，所述標志物為fgfbp1。

9、本發(fā)明還提供了一種急性肝損傷預后的標志物的檢測產(chǎn)品。

10、進一步地，所述檢測產(chǎn)品包括試劑盒、試紙或芯片。

11、進一步地，所述檢測使用的樣本為患者外周血血樣。

12、由圖9所示，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)由部分（2/3）肝切除（phx）聯(lián)合對乙酰氨基酚（apap）誘導雄性小鼠急性肝損傷（ali）引發(fā)小鼠皮質(zhì)酮（cort）水平升高，cort作用于骨骼肌與糖皮質(zhì)激素受體（gr）結(jié)合促進gr進入細胞核，并與fgf6啟動子區(qū)域的gr轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點（ngre）結(jié)合抑制fgf6的轉(zhuǎn)錄表達。骨骼肌fgf6水平的下降，一方面使得骨骼肌蛋白合成下降轉(zhuǎn)為分解代謝，多種蛋白分解的代謝物促進肝臟肥大，為肝再生做準備。另一方面由fgf6通過fgf受體（fgfr）介導的erk-atf3-fgfbp1轉(zhuǎn)錄軸調(diào)控fgfbp1的表達，分泌型蛋白fgfbp1以相分離的形式附著于細胞膜表面。fgfbp1相分離的形成受到fgf6和硫酸乙酰肝素（hs）的影響進而調(diào)控fgfbp1從相分離液滴中釋放進入循環(huán)系統(tǒng)。循環(huán)系統(tǒng)中的fgfbp1進入肝臟作用于肝細胞膜表面與fgf5和fgf5s形成相分離增強fgf5下游信號調(diào)控作用，降低急性肝損傷產(chǎn)生的氧化應激（ros），并促進肝臟再生。

13、有益效果

14、本發(fā)明確定了骨骼肌中一個直接的gc轉(zhuǎn)錄抑制靶點，fgf6，它可以有效地調(diào)節(jié)骨骼肌的代謝活性，并在ali期間控制fgfbp1的轉(zhuǎn)錄和釋放。隨后，循環(huán)fgfbp1通過液液相分離（llps）的方式與肝臟fgf5結(jié)合，促進肝臟再生。同時，初步臨床研究揭示了血清fgfbp1與ali患者的恢復之間的關系。綜上所述，本發(fā)明證明了肌肉-肝臟交互作用啟動和維持肝再生的分子機制，為ali提供了潛在的治療靶點和治療策略。

技術特征：

1.一種改善急性肝損傷的修復和再生作用靶點，其特征在于：所述作用靶點為骨骼肌fgf6。

2.一種改善急性肝損傷的修復和再生作用靶點，其特征在于：所述作用靶點為肝臟fgf5。

3.一種如權利要求1或2所述的作用靶點在制備改善急性肝損傷藥物中的應用。

4.根據(jù)權利要求3所述的應用，其特征在于：所述藥物還包含藥學上可接受的載體和/或輔料。

5.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于：所述藥學上可接受的載體和/或輔料包括稀釋劑、粘合劑、表面活性劑、致濕劑、吸附載體、潤滑劑、填充劑、崩解劑中的至少一種。

6.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于：所述藥物的劑型包括片劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑中的至少一種。

7.一種急性肝損傷預后的標志物，其特征在于：所述標志物為fgfbp1。

8.一種包括如權利要求7所述的急性肝損傷預后的標志物的檢測產(chǎn)品。

9.根據(jù)權利要求8所述的檢測產(chǎn)品，其特征在于：所述檢測產(chǎn)品包括試劑盒、試紙或芯片。

10.根據(jù)權利要求8所述的檢測產(chǎn)品，其特征在于：所述檢測使用的樣本為患者外周血血樣。

技術總結(jié)
本發(fā)明涉及一組改善急性肝損傷的修復和再生作用靶點以及急性肝損傷預后的標志物，所述作用靶點為FGF6以及FGF5。所述標志物為FGFBP1。本發(fā)明確定了骨骼肌中一個直接的糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)錄抑制靶點，F(xiàn)GF6，它可以有效地調(diào)節(jié)骨骼肌的代謝活性，并在急性肝損傷期間控制FGFBP1的轉(zhuǎn)錄和釋放。隨后，循環(huán)FGFBP1通過液液相分離（LLPS）的方式與肝臟FGF5結(jié)合，促進肝臟再生。同時，初步臨床研究揭示了血清FGFBP1與急性肝損傷患者的恢復之間的關系。綜上所述，本發(fā)明證明了肌肉?肝臟交互作用啟動和維持肝再生的分子機制，為ALI提供了潛在的治療靶點和治療策略。

技術研發(fā)人員：胡承,劉才智,徐躍潔,張蓉
受保護的技術使用者：上海市第六人民醫(yī)院
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/5/15