本發(fā)明屬于藥物制劑，具體涉及一種用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、急性胰腺炎（ap）是一種常見的急性腹部炎癥性疾病，其主要特征是胰腺自我消化、腺泡細(xì)胞壞死以及可能出現(xiàn)的全身性炎癥反應(yīng)，發(fā)病急驟、病情復(fù)雜多變，常見病因包括膽道疾病、酒精濫用、高脂血癥等。盡管臨床意義重大，目前并無徹底治療ap的方式，臨床上常用藥包括止痛藥、抗生素和胰腺酶抑制劑等，因此亟需研發(fā)新的有效藥物用于急性胰腺炎治療。

2、近年來，納米藥物在急性胰腺炎治療中的應(yīng)用研究取得顯著進(jìn)展，研究人員通過設(shè)計(jì)多功能納米載體，致力于解決傳統(tǒng)藥物水溶性差、靶向性差、代謝快等問題。例如公開號為cn110063945a的中國專利文獻(xiàn)公開了一種用于急性胰腺炎治療的膽紅素納米顆粒及其制備方法，該發(fā)明將膽紅素、京尼平和神經(jīng)酰胺溶解于混合有機(jī)試劑，其次將絲素蛋白溶解于水溶液中，然后將膽紅素、京尼平和神經(jīng)酰胺的混合溶液緩慢滴入絲素蛋白溶液，持續(xù)攪拌，透析除去有機(jī)溶劑，將得到的納米顆?；鞈乙河眉兯♂尩玫侥懠t素納米顆粒。該膽紅素納米顆粒對治療急性胰腺炎效果好，無毒副作用。公開號為cn119345380a的中國專利文獻(xiàn)公開了一種用于急性胰腺炎治療的天然產(chǎn)物基納米抗氧化劑及其制備方法，該發(fā)明將玉米醇溶蛋白zein/和阿魏酸fa溶于乙醇-去離子水溶液中，得到zein/fa混合溶液，將zein/fa混合溶液與硫酸軟骨素cs溶液混合透析得到天然產(chǎn)物基納米抗氧化劑fa@zein-cs，該納米抗氧化劑能夠顯著減輕胰腺結(jié)構(gòu)損傷，恢復(fù)胰腺功能。公開號為cn111700909a的中國專利文獻(xiàn)公開了普魯士藍(lán)在制備治療急性胰腺炎的藥物中的應(yīng)用，該發(fā)明利用鐵源和具有還原和穩(wěn)定作用的有機(jī)物制備普魯士藍(lán)或其類似物納米粒，普魯士藍(lán)或其類似物納米粒能夠同時(shí)減少炎癥、抑制tlrs/nfkb信號通路，使急性胰腺炎的微環(huán)境逐漸變回正常胰腺的微環(huán)境，來達(dá)到治療胰腺炎的目的。

3、大黃素（emodin）是一種天然蒽醌類化合物，存在于大黃、虎杖等中藥中，具有顯著的抗炎和抗氧化特性，已顯示出減輕急性胰腺炎嚴(yán)重性的潛力。然而，其臨床應(yīng)用受到水溶性差、短半衰期、靶向能力差和胰腺滯留不足的限制。結(jié)合納米技術(shù)或結(jié)構(gòu)修飾將有助于推動(dòng)大黃素藥物的臨床轉(zhuǎn)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物及其制備方法，其能夠特異性靶向炎癥胰腺組織，在酸性炎癥微環(huán)境中釋放大黃素恢復(fù)因ap受損的線粒體膜電位，減輕氧化應(yīng)激并顯著降低炎癥細(xì)胞因子的水平。

2、具體采用的技術(shù)方案如下：

3、一種用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法，包括以下步驟：

4、制備組分包括2-甲基咪唑和大黃素的混合溶液，將鋅源溶液逐滴加入該混合溶液中，攪拌反應(yīng)，將反應(yīng)液離心、洗滌后得到負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒，將負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒的水分散液與肝素水溶液混合攪拌，離心、洗滌后得到所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物。

5、本發(fā)明開發(fā)了一種肝素修飾的大黃素納米藥物emo@zif-8/heparin（hez），旨在通過識別在活化巨噬細(xì)胞上過表達(dá)的cd44受體，特異性靶向炎癥胰腺組織，在體外ap細(xì)胞模型中，納米藥物hez在炎癥微環(huán)境中被巨噬細(xì)胞加強(qiáng)攝取，恢復(fù)了因ap受損的線粒體膜電位，減輕了氧化應(yīng)激，并顯著降低了包括淀粉酶、tnf-α、il-6和il-1β等在內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞因子的水平。此外，通過小鼠ap模型驗(yàn)證，納米藥物hez表現(xiàn)出靶向胰腺組織的效果，并在胰腺組織中富集，其有效中斷了全身性炎癥的進(jìn)一步發(fā)展，減少了胰腺和肺組織病理損傷，降低了胰腺細(xì)胞凋亡，并提高ap小鼠的15天存活率，機(jī)制研究表明，納米藥物hez通過抑制jnk通路恢復(fù)了巨噬細(xì)胞的線粒體功能，總之，這種多功能的納米藥物hez通過靶向巨噬細(xì)胞提供了一種上游治療策略，為改善ap的治療提供了一種有效的方法。

6、優(yōu)選的，組分包括2-甲基咪唑和大黃素的混合溶液中，2-甲基咪唑的濃度為0.1-1mmol/ml，大黃素的濃度為0.01-0.1?mmol/ml。

7、優(yōu)選的，鋅源溶液中的鋅源為zn(no3)2·6h2o，鋅源溶液中鋅源的濃度為0.1-1mmol/ml。

8、進(jìn)一步優(yōu)選的，組分包括2-甲基咪唑和大黃素的混合溶液和鋅源溶液中，溶劑為甲醇。

9、優(yōu)選的，制備負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒時(shí)，0-4?℃攪拌反應(yīng)0.5-1.5?h。溫度過高可能會導(dǎo)致負(fù)載不成功。

10、優(yōu)選的，將負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒的水分散液與肝素水溶液混合攪拌時(shí)，負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒與肝素的質(zhì)量比為1：1-10。

11、進(jìn)一步優(yōu)選的，肝素的分子量為4000-6000?da，肝素水溶液的濃度為5-15?mg/ml。

12、本發(fā)明還提供了所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法制得的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物。

13、所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物粒徑范圍為100-1000nm，包括負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒以及其表面修飾的肝素。

14、本發(fā)明還提供了一種急性胰腺炎治療藥物，包括所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物。

15、優(yōu)選的，所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的使用劑量0.5-1.5?mg/kg。

16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

17、（1）肝素修飾使大黃素納米藥物具有靶向巨噬細(xì)胞的性質(zhì)，該用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物具有很高的抗炎癥效果而對正常組織毒性較低。

18、（2）大黃素疏水性很強(qiáng)，本發(fā)明通過zif-8納米顆粒搭載大黃素分子，極大的提高了大黃素在水中的溶解度，使得其體內(nèi)應(yīng)用成為可能。

19、（3）由于大黃素納米藥物被肝素修飾，使其能夠通過識別在活化巨噬細(xì)胞上過表達(dá)的cd44受體，特異性靶向炎癥胰腺組織，酸性炎癥微環(huán)境中，酸誘導(dǎo)的zif-8降解會逐漸釋放負(fù)載的大黃素從而恢復(fù)因ap受損的線粒體膜電位，減輕氧化應(yīng)激，并顯著降低包括淀粉酶、tnf-α、il-6和il-1β等在內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞因子的水平，有效中斷全身性炎癥的進(jìn)一步發(fā)展，在急性胰腺炎治療方面具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法，其特征在于，組分包括2-甲基咪唑和大黃素的混合溶液中，2-甲基咪唑的濃度為0.1-1?mmol/ml，大黃素的濃度為0.001-0.01?mmol/ml。

3.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法，其特征在于，鋅源溶液中的鋅源為zn(no3)2·6h2o，鋅源溶液中鋅源的濃度為0.1-1mmol/ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法，其特征在于，組分包括2-甲基咪唑和大黃素的混合溶液和鋅源溶液中，溶劑為甲醇。

5.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法，其特征在于，制備負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒時(shí)，0-4?℃攪拌反應(yīng)0.5-1.5?h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法，其特征在于，將負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒的水分散液與肝素水溶液混合攪拌時(shí)，負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒與肝素的質(zhì)量比為1：1-10。

7.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法，其特征在于，肝素的分子量為4000-6000?da，肝素水溶液的濃度為5-15?mg/ml。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物的制備方法制得的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物。

9.?根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物，其特征在于，所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物粒徑范圍為100-1000?nm，包括負(fù)載大黃素的zif-8納米顆粒以及其表面修飾的肝素。

10.一種急性胰腺炎治療藥物，包括權(quán)利要求8或9所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，制備方法包括以下步驟：制備組分包括2?甲基咪唑和大黃素的混合溶液，將鋅源溶液逐滴加入該混合溶液中，攪拌反應(yīng)，將反應(yīng)液離心、洗滌后得到負(fù)載大黃素的ZIF?8納米顆粒，將負(fù)載大黃素的ZIF?8納米顆粒的水分散液與肝素水溶液混合攪拌，離心、洗滌后得到所述的用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物。該用于治療急性胰腺炎的肝素修飾的大黃素納米藥物能夠特異性靶向炎癥胰腺組織，在酸性炎癥微環(huán)境中釋放大黃素恢復(fù)因AP受損的線粒體膜電位，減輕氧化應(yīng)激并顯著降低炎癥細(xì)胞因子的水平。

技術(shù)研發(fā)人員：王礫瑩,虞洪,俞欣,嚴(yán)佳奇,沈波
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15