本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，具體是一種含有包衣層的沙格列汀片劑及其制備工藝。

背景技術(shù)：

1、沙格列汀通過(guò)選擇性抑制dpp-4，可升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽水平，從而調(diào)節(jié)血糖，廣泛應(yīng)用于糖尿病患者；但是沙格列汀自身化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在固態(tài)或液態(tài)條件下均易降解，在水溶液中尤其容易發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，生成沒(méi)有活性的降解物“環(huán)脒”；為增強(qiáng)沙格列汀在制劑中的穩(wěn)定性，避免其在胃內(nèi)被胃酸破壞或在儲(chǔ)存過(guò)程中降解，需要采用包衣技術(shù)將藥物與外界環(huán)境隔離開(kāi)來(lái)；現(xiàn)有技術(shù)中通常在沙格列汀片芯的表面包裹一層腸溶包衣層；然而，只含有腸溶衣層的沙格列汀片劑在較為惡劣的環(huán)境中，存儲(chǔ)性能會(huì)降低，進(jìn)而影響其療效。

2、綜上所述，為了解決這一問(wèn)題，制備一種含有包衣層的沙格列汀片劑具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種含有包衣層的沙格列汀片劑及其制備工藝，以解決現(xiàn)有技術(shù)中提出的問(wèn)題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、一種含有包衣層的沙格列汀片劑的制備工藝，包括以下操作步驟：

4、步驟1：（1）將沙格列汀、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑均勻混合，干法制粒、壓片，得到片芯；（2）將羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、尤特奇、鄰苯二甲酸二乙酯加入到無(wú)水乙醇中，均勻混合，得到腸溶包衣液；（3）將改性殼聚糖、羥丙基甲基纖維素加入到無(wú)水乙醇中均勻混合，得到胃溶包衣液；

5、步驟2：（1）在片芯表面噴涂腸溶包衣液，干燥，形成腸溶包衣層；（2）在腸溶包衣層上噴涂胃溶包衣液，干燥，形成胃溶包衣層，得到沙格列汀片劑。

6、較為優(yōu)化的，所述腸溶包衣層占片芯的5~7wt%；所述胃溶包衣層占片芯的2.2~2.7wt%。

7、較為優(yōu)化的，所述腸溶包衣液的原料包括以下組分：按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，8~15份羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、5~7份尤特奇、2~3份鄰苯二甲酸二乙酯、50~60份無(wú)水乙醇；尤特奇包括尤特奇l系列和s系列中的一種；所述胃溶包衣液的原料包括以下組分：按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，8~12份羥丙基甲基纖維素、2~4份改性殼聚糖、40~50份無(wú)水乙醇。

8、較為優(yōu)化的，所述改性殼聚糖的制備方法為：（1）將丁二酸酐、edc加入到去離子水中均勻混合，得到混合溶液；將明膠加入到去離子水中，在60~65℃下均勻混合，調(diào)節(jié)ph至4.3~5，加入混合溶液，反應(yīng)16小時(shí)，透析，得到羧基化明膠；將羧基化明膠加入到90~95℃下的去離子水中，在35~40℃保溫，得到羧基化明膠水溶液，備用；將殼聚糖加入到1~1.5wt%的乙酸水溶液中均勻混合30~40分鐘，低溫除泡40~60分鐘，加入edc和nhs均勻混合，調(diào)節(jié)ph至6.0~6.2，加入羧基化明膠水溶液、海藻酸鈉，在50~60℃下反應(yīng)16~20小時(shí)，純化、干燥，得到改性殼聚糖。

9、較為優(yōu)化的，羧基化明膠的原料包括以下組分：按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，1~2份明膠、0.3~0.5份丁二酸酐、0.18~0.2份edc、30~40份去離子水；所述改性殼聚糖的原料包括以下組分：按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，1.2~1.5份殼聚糖、0.2~0.22份edc、0.2~0.22份nhs、3~4份羧基化明膠水溶液、0.1~0.15份海藻酸鈉、40~50份乙酸水溶液；所述羧基化明膠占羧基化明膠水溶液的30~40wt%。

10、較為優(yōu)化的，所述噴涂腸溶包衣液的工藝條件為：溫度為30~40℃，噴涂壓力為0.22~0.3mpa，噴涂的速度為7~10ml/min；所述噴涂胃溶包衣液的工藝條件為：溫度為35~40℃，噴涂的壓力為0.3~0.4mpa，噴涂的速度為10~12ml/min。

11、較為優(yōu)化的，所述片芯的原料包括以下組分：2~3wt%沙格列汀、5~6wt%崩解劑、0.6~1wt%潤(rùn)滑劑，其余為稀釋劑；所述稀釋劑包括質(zhì)量比為1:(2~3)的微晶纖維素和無(wú)水直壓乳糖。

12、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

13、本發(fā)明是將沙格列汀、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑制成片芯后，在其表面依次噴涂腸溶包衣液和胃溶包衣液，得到沙格列汀片劑。

14、沙格列汀的藥效依賴于其在小腸的吸收，腸溶包衣能夠確保藥物不在胃內(nèi)過(guò)早釋放，從而提高其在小腸的吸收效率，進(jìn)而提升藥物的生物利用度；其中，腸溶包衣層是由羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、尤特奇、鄰苯二甲酸二乙酯制成。

15、方案中，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和尤特奇（l系列和s系列）在胃酸環(huán)境中不溶解，只有在小腸的堿性環(huán)境中才能溶解，從而保證藥物僅在合適的部位（小腸）釋放；鄰苯二甲酸二乙酯作為增塑劑，有助于提高腸溶包衣膜的柔韌性，確保包衣膜的穩(wěn)定性和完整性，使得藥物能夠在腸道環(huán)境中更好地釋放。

16、方案中，制備的腸溶包衣層的避光和防潮效果較差；故而會(huì)影響藥物的存儲(chǔ)效果；在次基礎(chǔ)上再添加胃溶包衣層；其中，胃溶包衣層是由改性殼聚糖、羥丙基甲基纖維素制成。

17、方案中，羥丙基甲基纖維素（hpmc）對(duì)光的穩(wěn)定性較好，且具有較好的防潮性，并在胃內(nèi)的酸性環(huán)境下，hpmc能夠迅速溶解；而殼聚糖具有良好的成膜性能，能夠在片劑表面形成一層均勻的薄膜，且具有一定的抗菌性能，可以抑制微生物的生長(zhǎng)，有助于延長(zhǎng)藥物的保質(zhì)期，減少藥物被微生物污染。

18、但是殼聚糖在胃酸環(huán)境中需要停留較長(zhǎng)的時(shí)間才會(huì)被破壞；而在胃排空較快的情況下，殼聚糖可能在尚未完全溶解時(shí)就被排入小腸，而如果胃排空較慢，殼聚糖就有更充足的時(shí)間在胃中溶解；而海藻酸鈉的引入可以增強(qiáng)殼聚糖的避光效果，引入到改性殼聚糖中能夠增強(qiáng)包衣層對(duì)溫度、濕度等環(huán)境因素變化的抵抗力，但是高濃度的海藻酸鈉在胃酸中的降解相對(duì)較慢，為了降低其對(duì)藥物溶出度的影響，需要控制海藻酸鈉的添加量。

19、為了降低殼聚糖、海藻酸鈉在胃酸中的溶解時(shí)間，不影響藥物在小腸中的吸收；方案中，通過(guò)明膠、海藻酸鈉改性殼聚糖；明膠是天然高分子材料，在酸性環(huán)境下，能夠迅速溶解，將其改性殼聚糖上可以有效降低殼聚糖在胃酸中的溶解時(shí)間，且具有良好的膜形成能力和柔韌性，在包衣過(guò)程中能夠提供一定的機(jī)械保護(hù)；改性殼聚糖與羥丙基甲基纖維素協(xié)同作用有效提高藥物存儲(chǔ)的穩(wěn)定性；并且胃溶包衣層和腸溶包衣層之間能夠良好的結(jié)合，不易脫落。

技術(shù)特征：

1.一種含有包衣層的沙格列汀片劑的制備工藝，其特征在于：包括以下操作步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有包衣層的沙格列汀片劑的制備工藝，其特征在于：所述腸溶包衣層占片芯的5~7wt%；所述胃溶包衣層占片芯的2.2~2.7wt%。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有包衣層的沙格列汀片劑的制備工藝，其特征在于：所述腸溶包衣液的原料包括以下組分：按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，8~15份羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、5~7份尤特奇、2~3份鄰苯二甲酸二乙酯、50~60份無(wú)水乙醇；尤特奇包括尤特奇l系列和s系列中的一種；所述胃溶包衣液的原料包括以下組分：按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，8~12份羥丙基甲基纖維素、2~4份改性殼聚糖、40~50份無(wú)水乙醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有包衣層的沙格列汀片劑的制備工藝，其特征在于：所述改性殼聚糖的制備方法為：（1）將丁二酸酐、edc加入到去離子水中均勻混合，得到混合溶液；將明膠加入到去離子水中，在60~65℃下均勻混合，調(diào)節(jié)ph至4.3~5，加入混合溶液，反應(yīng)16小時(shí)，透析，得到羧基化明膠；將羧基化明膠加入到90~95℃下的去離子水中，在35~40℃保溫，得到羧基化明膠水溶液，備用；將殼聚糖加入到1~1.5wt%的乙酸水溶液中均勻混合30~40分鐘，低溫除泡40~60分鐘，加入edc和nhs均勻混合，調(diào)節(jié)ph至6.0~6.2，加入羧基化明膠水溶液、海藻酸鈉，在50~60℃下反應(yīng)16~20小時(shí)，純化、干燥，得到改性殼聚糖。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含有包衣層的沙格列汀片劑的制備工藝，其特征在于：羧基化明膠的原料包括以下組分：按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，1~2份明膠、0.3~0.5份丁二酸酐、0.18~0.2份edc、30~40份去離子水；所述改性殼聚糖的原料包括以下組分：按質(zhì)量份數(shù)計(jì)，1.2~1.5份殼聚糖、0.2~0.22份edc、0.2~0.22份nhs、3~4份羧基化明膠水溶液、0.1~0.15份海藻酸鈉、40~50份乙酸水溶液；所述羧基化明膠占羧基化明膠水溶液的30~40wt%。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有包衣層的沙格列汀片劑的制備工藝，其特征在于：所述噴涂腸溶包衣液的工藝條件為：溫度為30~40℃，噴涂壓力為0.22~0.3mpa，噴涂的速度為7~10ml/min；所述噴涂胃溶包衣液的工藝條件為：溫度為35~40℃，噴涂的壓力為0.3~0.4mpa，噴涂的速度為10~12ml/min。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有包衣層的沙格列汀片劑的制備工藝，其特征在于：所述片芯的原料包括以下組分：2~3wt%沙格列汀、5~6wt%崩解劑、0.6~1wt%潤(rùn)滑劑，其余為稀釋劑；所述稀釋劑包括質(zhì)量比為1:(2~3)的微晶纖維素和無(wú)水直壓乳糖。

8.根據(jù)權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的一種含有包衣層的沙格列汀片劑的制備工藝制備得到的沙格列汀片劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種含有包衣層的沙格列汀片劑及其制備工藝；包括以下操作步驟：（1）將沙格列汀、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑均勻混合，干法制粒、壓片，得到片芯；（2）將羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、尤特奇、鄰苯二甲酸二乙酯加入到無(wú)水乙醇中，均勻混合，得到腸溶包衣液；（3）將改性殼聚糖、羥丙基甲基纖維素加入到無(wú)水乙醇中均勻混合，得到胃溶包衣液；步驟2：（1）在片芯表面噴涂腸溶包衣液，干燥，形成腸溶包衣層；（2）在腸溶包衣層上噴涂胃溶包衣液，干燥，形成胃溶包衣層，得到沙格列汀片劑。

技術(shù)研發(fā)人員：毛紀(jì)根,居林根,姜國(guó)非,邢貴軍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安若維他藥業(yè)泰州有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15