專利名稱：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和降低副作用量的醛固酮拮抗劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑的組合物用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病，包括心血管疾病如心力衰竭，高血壓和充血性心力衰竭。特別有意義的是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與螺甾內(nèi)酯類醛固酮受體拮抗劑的聯(lián)合療法，其中使用降低副作用量的醛固酮受體拮抗劑。
背景技術(shù)：
心肌(或心臟)衰竭，即心力衰竭(“HF”)，不管其是否是以前的心肌梗塞(1次或多次)，與高血壓相關(guān)的心臟疾病，或原發(fā)性心肌病的結(jié)果，都是世界范圍的主要健康問題。在過去幾十年里，有癥狀的心力衰竭發(fā)病率逐步上升。
按臨床術(shù)語(yǔ)，代償失調(diào)性心力衰竭包括由于器官充血和組織低灌注引起的一群體征和癥狀，從而形成充血性心力衰竭(CHF)綜合征。充血主要由于增加的靜脈壓和相對(duì)于食物Na+攝入而言不充分的鈉(Na+)排泌引起，并且重要地與醛固酮(ALDO)的循環(huán)水平有關(guān)。異常的Na+潴留通過整個(gè)腎單位中的小管上皮細(xì)胞發(fā)生，包括遠(yuǎn)端小管的靠后部分和皮質(zhì)收集管，在這些部位存在著醛固酮受體位點(diǎn)。
ALDO是體內(nèi)最有效的鹽皮質(zhì)激素。如術(shù)語(yǔ)鹽皮質(zhì)所暗含，這種類固醇激素具有水鹽代謝調(diào)節(jié)活性。它不僅在腎臟中，還在下胃腸道和唾液腺和汗腺中促進(jìn)Na+再吸收，這些組織各代表著典型的ALDO響應(yīng)組織。ALDO以鉀(K+)和鎂(Mg2+)的排泌為代價(jià)調(diào)節(jié)Na+和水的吸收。
ALDO也可在非上皮細(xì)胞中引起響應(yīng)。由相對(duì)于食物Na+攝入不相適應(yīng)的血漿ALDO水平慢性升高所引起的這些響應(yīng)對(duì)于心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)具有不利后果。因此，ALDO可因多種原因參與心肌衰竭的進(jìn)程。
多種因素調(diào)節(jié)ALDO合成和代謝，其中很多在心肌衰竭患者中起作用。這些因素包括促進(jìn)ALDO合成的腎素以及非腎素依賴性因素(如K+，ACTH)。肝血流通過調(diào)節(jié)循環(huán)ALDO的清除率而幫助確定ALDO血漿濃度，這是心力衰竭中的一項(xiàng)重要因素，其特征在于心輸出量和肝血流降低。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(“RAAS”)是在調(diào)節(jié)壓力/容量體內(nèi)平衡以及在高血壓的進(jìn)展中涉及的一種激素機(jī)制，高血壓是一種前驅(qū)疾病，與更嚴(yán)重的心血管疾病如充血性心力衰竭的進(jìn)程有關(guān)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活開始于腎素這種酶從腎臟中近腎小球細(xì)胞的分泌。該腎素酶作用于一種天然產(chǎn)生的底物血管緊張素原而釋放出一種十肽，即血管緊張素I。此十肽被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(“ACE”)裂解而得到一種八肽，即血管緊張素II，它是本系統(tǒng)中最有活性的物質(zhì)。此八肽，即血管緊張素II，是一種強(qiáng)的血管收縮因子并且還產(chǎn)生其它生理學(xué)效應(yīng)如刺激醛固酮分泌，促進(jìn)鈉和液體潴留，抑制腎素分泌，增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，刺激血管加壓素分泌，引起正性心肌收縮增強(qiáng)效應(yīng)和調(diào)節(jié)其它激素系統(tǒng)。
現(xiàn)已強(qiáng)調(diào)將盡量降低醛固酮過多癥作為優(yōu)化患者治療的基礎(chǔ)。這包括在用常規(guī)利尿劑治療的患者中和用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑治療的患者中ALDO受體拮抗的重要性，這些患者由于體位性低血壓而常只能使用小劑量ACE抑制劑。這種患者可出現(xiàn)可能與血漿ALDO水平升高相關(guān)的心力衰竭癥狀的復(fù)發(fā)。
許多醛固酮受體阻斷藥物和它們?cè)谌祟愔械男?yīng)是公知的。例如，螺甾內(nèi)酯是一種通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮結(jié)合作用于鹽皮質(zhì)受體水平的藥物。這種類固醛性化合物已被用于在腎臟遠(yuǎn)端小管中阻斷醛固酮依賴性鈉轉(zhuǎn)運(yùn)以減輕水腫和治療原發(fā)性高血壓和原發(fā)性醛固酮過多癥〔FMantero等人，臨床科學(xué)分子醫(yī)學(xué)(Clin.Sci.Mol.Med.)，45(Suppl1)，219s-224s(1973)〕。螺甾內(nèi)酯也常用于治療其它高醛固酮相關(guān)疾病如肝硬化和充血性心力衰竭〔F.J.Saunders等，螺內(nèi)酯；螺甾內(nèi)酯；綜述，Searle，紐約(1978)〕。逐漸增加螺甾內(nèi)酯劑量，從每日1mg至400mg〔即1mg/日，5mg/日，20mg/日〕，被用于螺甾內(nèi)酯不耐受患者，以治療肝硬化相關(guān)性腹水〔P.A.Greenberger等人，N.EngReg.Allergy Proc 7(4)，343-345(Jul-Aug，(1986)〕。已認(rèn)識(shí)到心臟纖維化的進(jìn)展對(duì)血管緊張素II和醛固醇的循環(huán)水平敏感，而且在動(dòng)物模型中醛固酮拮抗劑螺甾內(nèi)酯防止心肌纖維化，從而將醛固酮與過量膠原沉積相聯(lián)系〔D.Klug等人，美國(guó)心血管雜志(Am.J.Cardiol)，71(3)，46A-54A(1993)〕。在動(dòng)物模型中螺甾內(nèi)酯已顯示防止纖維化，而不管是否已發(fā)生了左室肥大和存在高血壓〔C.G.Brilla等人，分子細(xì)胞學(xué)心血管雜志(J.Mol.Cell.Cardiol)，25(5)，563-575(1993)〕。當(dāng)口服施用鉀補(bǔ)充劑或其它保鉀治療被認(rèn)為不適當(dāng)時(shí)，每日25mg至100mg劑量的螺甾內(nèi)酯被用于治療利尿劑引起的低血鉀〔醫(yī)師案頭參考(Physicians’Desk Reference，第46版，p 2153，Medical Economics Company Inc.，蒙特維爾，新澤西(1992)〕。
以前的研究已顯示抑制ACE可通過基本完全阻礙血管緊張素II的形成而抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)。許多ACE抑制劑也被臨床使用以控制高血壓。當(dāng)ACE抑制劑能有效控制血壓時(shí)，副作用是常見的，包括慢性咳嗽、皮疹、味覺喪失、蛋白尿和嗜中性白細(xì)胞缺乏癥。
然而，雖然ACE抑制劑有效地阻斷血管緊張素II的形成，但在一些有心血管疾病的患者中醛固酮水平并未得到很好的控制。例如，雖然接受卡托普利的高血壓患者中得到持續(xù)的ACE抑制，但觀察到血漿醛固酮逐漸回到基線水平〔J.Staessen等人，內(nèi)分泌學(xué)雜志，91，457-465(1981)〕。對(duì)于接受佐芬普利的心肌梗塞患者觀察到類似效應(yīng)〔CBorghi等，臨床藥理學(xué)雜志，33，40-45(1993)〕。此現(xiàn)象被稱為“醛固酮逸脫”。
醛固酮拮抗劑和ACE抑制劑的組合物已被研究用于心力衰竭的治療。已知在血漿醛固酮水平升高的患者中死亡率較高，并且當(dāng)CHF進(jìn)展時(shí)由于RAAS的激活醛固酮水平增高。利尿劑的常規(guī)使用可進(jìn)一步升高醛固酮水平。ACE抑制劑始終抑制血管緊張素II的產(chǎn)生，但僅發(fā)揮輕微和一過性抗醛固酮效應(yīng)。
已提出聯(lián)合使用ACE抑制劑和螺甾內(nèi)酯來(lái)提供對(duì)整個(gè)RAAS的基本抑制。例如，依那普利和每日25mg劑量的螺甾內(nèi)酯的組合物已被施用于進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)的非臥床患者〔P.Poncelet等人，美國(guó)心血管雜志，65(2)，33K-35K(1990)〕。在一項(xiàng)90位患者的研究中，螺甾內(nèi)酯50mg/日～100mg/日(平均73mg/日)與卡托普利的組合物被施用并發(fā)現(xiàn)對(duì)于控制頑固性CIF有效而不出現(xiàn)高鉀血癥〔U.Dahlstrom等人，美國(guó)心血管雜志，71，29A-33A(1993年1月21日)〕。與ACE抑制劑一起施用的劑量為100mg/日的螺甾內(nèi)酯被報(bào)告在16例充血性心力衰竭患者中有13例高度有效，試驗(yàn)性給予25mg/日至50mg/日螺甾內(nèi)酯維持劑量對(duì)于已代償?shù)挠肁CE抑制劑和袢性利尿劑治療的患者是足夠的〔A.A.van Vliet等人，美國(guó)心血管雜志，71，21A-28A(1993年1月21日)〕。已報(bào)導(dǎo)接受螺甾內(nèi)酯和ACE抑制劑依那普利聯(lián)合治療的患者的臨床改善，雖然此報(bào)告提到需要對(duì)照試驗(yàn)以確定最低有效劑量和確定何種患者可從聯(lián)合治療中獲益最大〔F.Zannad，美國(guó)心血管雜志，71(3)，34A-39A(1993)〕。
附圖概述

圖1顯示與安慰劑相比，在與穩(wěn)定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯(lián)合施用時(shí)，施用不同劑量的螺甾內(nèi)酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的尿醛固酮水平。
圖2顯示與安慰劑相比，在與穩(wěn)定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯(lián)合施用時(shí)，施用不同劑量的螺甾內(nèi)酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的血漿腎素活性圖3顯示與安慰劑相比，在與穩(wěn)定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯(lián)合施用時(shí)，施用不同劑量的螺甾內(nèi)酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的N-末端ANF水平。
圖4顯示與安慰劑相比，在與穩(wěn)定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯(lián)合施用時(shí)，施用不同劑量的螺甾內(nèi)酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的仰臥位血壓改變圖5顯示與安慰劑相比，在與穩(wěn)定劑量的ACE抑制劑和袢性利尿劑聯(lián)合施用時(shí)，施用不同劑量的螺甾內(nèi)酯(12.5mg，25mg，50mg，75mg)情況下的仰臥位心率改變。
發(fā)明詳述對(duì)循環(huán)系統(tǒng)疾病，包括心血管疾病如心力衰竭，高血壓和充血性心力衰竭的治療或預(yù)防，是通過包括治療學(xué)有效量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(“ACE”)抑制劑和治療有效量的螺甾內(nèi)酯類醛固酮受體拮抗劑的聯(lián)合療法而提供的。優(yōu)選地，該螺甾內(nèi)酯類醛固酮受體拮抗劑在聯(lián)合療法中以低劑量施用，即以低于臨床情況中常規(guī)使用的劑量施用。
本發(fā)明的聯(lián)合療法可用于，例如，在受試者中預(yù)防或減慢充血性心力衰竭的發(fā)展，這種疾病典型地從原發(fā)性高血壓或從心肌梗塞后的心臟疾病產(chǎn)生。這種受試者通常沒有水腫，因而不能通過常規(guī)利尿療法如使用袢性利尿劑獲益，這些袢性利尿劑可改變電解質(zhì)平衡并引起低鉀血癥或低鎂狀態(tài)。
短語(yǔ)“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”(“ACE抑制劑”)意在包括一種藥物或化合物，或者二種或多種藥物或化合物的組合物，它們具有部分地或完全地阻斷血管緊張素的生理性非活性十肽形式(“血管緊張素I”)向血管緊張素的縮血管八肽(“血管緊張素II”)快速酶促轉(zhuǎn)化的能力。阻斷血管緊張素II的形成可通過去除血管緊張素II的原發(fā)作用而快速影響液體和電解質(zhì)平衡，血壓和血容量的調(diào)節(jié)。血管緊張素II的這些原發(fā)作用包括刺激腎上腺皮質(zhì)合成和分泌醛固酮和通過直接收縮小動(dòng)脈平滑肌而升高血壓。
短語(yǔ)“醛固酮受體拮抗劑”包括一種藥物或化合物，或者兩種或多種這種藥物或化合物的組合物，這種藥物或化合物作為醛固酮本身作用的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑在醛固酮受體位點(diǎn)(這些位點(diǎn)典型地可見于腎小管)結(jié)合于醛固酮受體，以便調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的醛固酮活性。這種醛固酮受體拮抗劑的典型代表是螺甾內(nèi)酯類化合物。術(shù)語(yǔ)“螺甾內(nèi)酯類”意在描述一種類固醇結(jié)構(gòu)的特性，該類固醇結(jié)構(gòu)包含一個(gè)通過一種螺鍵構(gòu)型連接于類固醇核的內(nèi)酯部分，典型地是在類固醇“D”環(huán)上。
在定義ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用中，短語(yǔ)“聯(lián)合療法”意在包括在一種能提供藥物組合的有益效果的給藥方案中依次施用各種藥物，并且也意在包括基本同時(shí)地施用這些藥物，如在單個(gè)膠囊中具有固定比例的這些活性藥物或每種藥物是在多個(gè)分開的膠囊中。
短語(yǔ)“治療學(xué)上有效” 意在確定能達(dá)到改善心功能的目標(biāo)的聯(lián)合療法中所使用的各種藥物的總量，這種改善是通過減輕或防止例如充血性心力衰竭的進(jìn)展，而同時(shí)避免典型地與各種藥物相聯(lián)系的有害副作用。
在表征本聯(lián)合療法中醛固酮受體拮抗劑的治療學(xué)上有效量時(shí)，短語(yǔ)“低劑量”意在定義這種藥物的劑量，或這種藥物的劑量范圍，該劑量或劑量范圍的藥物能夠改善心功能而同進(jìn)降低或避免一或多種醛固酮拮抗劑誘導(dǎo)的副作用，如高鉀血癥。能夠完成有利地增強(qiáng)心功能的治療目標(biāo)，同時(shí)降低或避免副作用的螺甾內(nèi)酯劑量，將是基本避免誘導(dǎo)利尿的劑量，即一種基本非利尿的有效劑量。
優(yōu)選的聯(lián)合療法主要包含兩種活性制劑，即ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗劑。這兩種藥物以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對(duì)醛固酮受體拮抗劑重量比為約0.5比1至20比1聯(lián)合應(yīng)用。這兩種藥物(ACE抑制劑對(duì)醛固酮拮抗劑)的優(yōu)選范圍為約1比1至約15比1，更優(yōu)選的范圍為約1比1至約5∶1，最終取決于ACE抑制劑和ALDO拮抗劑的選擇。
可用于聯(lián)合療法的ACE抑制劑的實(shí)例顯示于下列4組。
第一組ACE抑制劑包括下列化合物AB 103，ancovenin，貝那普利拉，BRL-36378，BW-A575C，CGS-13928C，CL-242817，CV-5975，Equaten，EU-4865，EU-4867，EU-5476，foroxymithine，F(xiàn)PL 66564，F(xiàn)R-900456，Hoe-065，15B2，吲哚普利，酮甲脲，KRI-1177，KRI-1230，L-681176，賴苯普利，MCD，MDL-27088，MDL-27467A，莫維普利，MS-41，煙草胺(nicotianamine)，噴托普利，phenacein，匹伏普利、倫噻普利，RG-5975，RG-6134，RG-6207，RGH-0399，ROO-911，RS-10085-197，RS 2039，RS 5139，RS 86127，RU-44403，S-8308，SA-291，螺普利拉，SQ-26900，SQ 28084，SQ28370，SQ-28940，SQ-31440，Synecor，烏替普利，WF-10129，Wy-4221，Wy-44655，V-23785，Yissump P-0154，扎普利和第2組有意義的ACE抑制劑包括下列化合物Asahi Brewery AB-47，alatriopril，BMS 182657，Asahi Chemical C-111，AsahiChemical C-112，Dainippon DU-1777，mixanpril，prentyl，佐芬普利拉和1-(-(1-羧基-6-(4 哌啶基)己基)氨基)1-氧代丙基八氫-1H-吲哚-2-羧酸。
第3組更有意義的ACF抑制劑包括下列化合物Bioproject BP1137，Chiesi CHF 1514，F(xiàn)isons FPL-66564，idrapril，MarionMerrell Dow MDL-100240，perindoprilat和Servier S-5590。
第4組最有意義的ACE抑制劑包括下列化合物阿拉普利，貝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達(dá)普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素(saralasin acetate)，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉(quinaprilat)和螺普利。
這些ACE抑制劑中很多可商購(gòu)，特別是列于上述第4組中者。例如，一種高度優(yōu)選的ACE抑制劑，卡托普利，以商品名“開博通”由E.R.施貴寶父子公司，普林斯頓，新澤西經(jīng)銷，該公司現(xiàn)為美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司的一部分，其片劑劑量為每片12.5mg，50mg和100mg。依那普利或馬來(lái)酸依那普利，和賴諾普利是默克公司，西點(diǎn)，賓夕法尼亞經(jīng)銷的兩種更高度優(yōu)選的ACE抑制劑。依那普利所用商品名為“VASOTEE”。片劑劑量形式為每片2.5mg，5mg，10mg和20mg。賴諾普利所用商品名為“PRINIVIL”，片劑形式為每片5mg，10mg，20mg和40mg。
有意義的一組螺甾內(nèi)酯型化合物由通式I定義
(I)其中
是
或
其中R為最多5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，且其中
是
或
低級(jí)烷基殘基包括支鏈和直鏈的基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基和正-丙基。
通式I中有意義的具體化合物如下7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄甾二烯-〔17(β-1′)螺-5′〕全氫呋喃2′-酮；6β，7β-亞甲基-3-氧代-4，15-雄甾二烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；15α，16α-亞甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄甾烯〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；
6β，7β，15α，16α-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；7α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯- 〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；15β，16β-亞甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄甾烯-〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮；和6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-4-雄甾烯〔17(β-1′)-螺-5′〕全氫呋喃-2′-酮。
制備通式I的方法詳述于Wiechart等1978年12月12日頒發(fā)的美國(guó)專利第4129564號(hào)。
有意義的第二組螺甾內(nèi)酯類化合物由通式(II)定義
(II)其中R1是C1-3烷基或C1-3?；⑶襌2是H或C1-3烷基。
通式II中有意義的具體化合物如下1α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳內(nèi)酯(Carbolactone)；和15β，16β-亞甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳內(nèi)酯。
制備通式II的化合物的方法詳述于Nickisch等1988年12月6日頒發(fā)的美國(guó)專利第4789668號(hào)。
有意義的第三組螺甾內(nèi)酯類化合物由通式III定義
(III)其中R為低級(jí)烷基，優(yōu)選低級(jí)烷基為甲基、乙基、丙基和丁基。有意義的具體化合物包括3β，21-二羥基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯3-乙酸酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯3-乙酸酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；7α-酰硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯；和7α-乙酰硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內(nèi)酯。
制備通式III的化合物的方法詳述于Patchett 1966年6月21日頒發(fā)的美國(guó)專利第3257390號(hào)。
有意義的第4組化合物由通式IV代表
(IV)其中E′選自亞乙基、亞乙烯基和(低級(jí)鏈烷?；?硫亞乙基，E″選自亞乙基、亞乙烯基和(低級(jí)鏈烷?；?硫亞乙基和(低級(jí)鏈烷?；?硫亞丙基；R為甲基，但是當(dāng)E′和E″分別為亞乙基和(低級(jí)鏈烷?；?硫亞乙基時(shí)，R選自氫和甲基；并且E′和E″的選擇應(yīng)保證至少存在1個(gè)(低級(jí)鏈烷?；?硫基。
通式IV中一組優(yōu)選化合物由通式V代表低級(jí)烷基
(V)更優(yōu)選的通式V的化合物是1 乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯。
通式IV中另一組優(yōu)選化合物由通式VI代表
通式VI中更優(yōu)選的化合物包括下列7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4烯-3-酮內(nèi)酯；7β-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4烯-3-酮內(nèi)酯；1α，7α-二乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4，6-二烯-3-酮內(nèi)酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-1，-二烯-3-酮內(nèi)酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯；和7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-6α-甲基雄甾-4-烯-3-酮內(nèi)酯。
在通式IV-VI中，術(shù)語(yǔ)“烷基”意在包括含1至約8個(gè)碳的直鏈和支鏈烷基。術(shù)語(yǔ)“(低級(jí)鏈烷?；?硫”包含通式低級(jí)烷基
的基團(tuán)。
特別有意義的是具有下列結(jié)構(gòu)和正式名稱的化合物螺甾內(nèi)酯
“螺甾內(nèi)酯”17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯乙酸酯。
制備通式IV-VI的化合物的方法詳述于Cella等1961年12月12日頒發(fā)的美國(guó)專利第3013012號(hào)。螺甾內(nèi)酯以商品名“ALDACTONE”由G.D.Searle & Co，Skokie，伊利諾斯經(jīng)銷，片劑劑量形式為每片25mg，50mg和100mg。
可與ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗利的組合物一起使用一種利尿劑。這種利尿劑可選自幾個(gè)公知的類型，例如，噻嗪類和相關(guān)的磺酰胺類，保鉀利尿藥，袢性利尿劑和有機(jī)汞利尿利。
噻嗪類的實(shí)例為芐氟噻嗪、芐噻嗪、氯噻嗪、環(huán)噻嗪、雙氫氯噻嗪、氫氟甲噻嗪、利尿散III、聚噻嗪和三氯噻嗪。
相關(guān)磺酰胺類的實(shí)例為氯噻酮、喹乙唑酮和甲苯噻唑酮。
非噻嗪磺酰胺利尿劑的一個(gè)實(shí)例為甲苯噻唑酮。
保鉀利尿劑的實(shí)例為三氨基蝶啶和阿米洛利。
袢性利尿劑，即作用于腎臟享氏袢升支的利尿劑的實(shí)例為速尿和ethynacrylic acid。
有機(jī)汞利尿劑的實(shí)例為巰汞鈉，普魯卡因乙氧汞林和汞撒利加茶堿。
生物學(xué)評(píng)價(jià)人類臨床試驗(yàn)如下文臨床試驗(yàn)中所述評(píng)價(jià)在人類中ACE抑制劑和螺甾內(nèi)酯的聯(lián)合療法?；颊?14例患者，有癥狀性心力衰竭，射血分?jǐn)?shù)≤35％，在登記前有6個(gè)月的按紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA )功能分級(jí)III-IV的病史，并且目前分級(jí)在II-IV，隨機(jī)分配于5個(gè)治療組中?；颊弑环峙浣邮苈葭迌?nèi)酯12.5mg(41例患者)，25mg(45例患者)，50mg(47例患者)，75mg(41例患者)，或安慰劑(40例患者)，每日1次，共12周。隨機(jī)分配的兩例患者未能服用研究藥物而被排除在分析之外。在研究藥物首次給藥前30天，所有患者接受穩(wěn)定劑量的ACE抑制劑，袢性利尿劑，和任選接受的洋地黃。也允許在研究藥物首次給藥前14天進(jìn)行穩(wěn)定的補(bǔ)鉀治療。得到了所有患者的知曉同意，并且該研究方案得到了各個(gè)倫理委員會(huì)的通過。在登記時(shí)所有患者具有正常的血清鉀水平(＜5.5mmol/L)和肌酐水平≤2.0mg/dL或≤180mmol/L。如有下列情況，則將患者排除在外(1)被診斷為急性危及生命的疾病(包括帶有自動(dòng)可植入型心臟轉(zhuǎn)變器/去纖顫器(cardioverter/defibrillator)的患者)，瓣膜疾病，不穩(wěn)定性心絞痛，胰島素依賴型糖尿病，癌癥(至少最近5年未復(fù)發(fā))，或原發(fā)性肝衰竭；(2)正在等候心臟移植或在研究藥物首次給藥前30天有過心肌梗塞；(3)在研究藥物首次給藥前有血液學(xué)或生物化學(xué)的實(shí)驗(yàn)室檢查值被認(rèn)為異?；蛴信R床意義；(4)在研究藥物首次給藥前30天內(nèi)接受保鉀利尿劑；(5)正在規(guī)律使用非甾體類抗炎藥物或阿斯匹林＞325mg/日，類固醇，多巴胺激動(dòng)劑或拮抗劑，胰島素或肝素；(6)在藥物首次給藥前30天內(nèi)進(jìn)行了任何研究性治療。研究設(shè)計(jì)這是一項(xiàng)多民族，雙盲，隨機(jī)，平行分組的研究。實(shí)驗(yàn)室測(cè)定獲得每個(gè)患者基線水平的下述信息1.過去30天內(nèi)的同時(shí)用藥。2.12導(dǎo)聯(lián)心電圖。3.心臟評(píng)價(jià)，包括血壓、脈博、鈉潴留評(píng)分(對(duì)患者水腫狀態(tài)的總評(píng)價(jià)來(lái)自表I評(píng)分的總和)，NYHA分級(jí)和4.過去30天內(nèi)的體征和癥狀表 I鈉潴留評(píng)分參數(shù) 分級(jí) 評(píng)價(jià)啰音0 無(wú)1 下1/3肺中有2 下2/3肺中有3 全肺中有外周可凹性水腫 0 無(wú)1 輕微2 限于雙踝3 不限于雙踝4 全身水腫體重改變 -1 下降0 不變1 增加肝臟腫大 0 無(wú)1 存在第3心音奔馬律 0 無(wú)1 存在頸靜脈壓增加 0 無(wú)1 存在在治療前訪視時(shí)獲得下列實(shí)驗(yàn)室值血液學(xué)白血細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)，紅細(xì)胞比容，血紅蛋白，血小板計(jì)數(shù)。生物化學(xué)肌酐、鉀、AST、SGPT、尿鈉/鉀比例、碳酸氫鹽、鈣、氯、肌酐、肌酐清除率、鎂、葡萄糖、尿素、尿酸。神經(jīng)激素血漿腎素活性，前心房(pro-atrial)排鈉利尿因子，尿醛固酮。
血和尿樣在SciCor實(shí)驗(yàn)室集中分析。尿醛固酮和腎素水平在俄亥俄州立大學(xué)實(shí)驗(yàn)室，Columbus，俄亥俄，測(cè)定。前心房排鈉利尿因子樣本在奧斯路大學(xué)實(shí)驗(yàn)室，奧斯路，挪威測(cè)定?；颊咴陂_始研究治療后9天進(jìn)行評(píng)價(jià)。共同用藥、癥狀和體征方面的改變和藥物依從性被記錄在案。在第4周和第8周隨訪時(shí)重復(fù)這些步驟。在最后一次隨訪(第12周)時(shí)的患者信息和步驟與治療前訪視相同。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)于有意于治療(Intent-to-Treat)(ITT)和可評(píng)價(jià)的患者組兩者都進(jìn)行患者治療方面心臟評(píng)價(jià)改變和重要體征的分析。在ITT組中進(jìn)行人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量，副作用和臨床實(shí)驗(yàn)室值的分析。對(duì)每個(gè)效應(yīng)變量，每次訪視的結(jié)果被分開檢查。使用適當(dāng)?shù)内厔?shì)檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)總的劑量-反應(yīng)。對(duì)每一有效劑量和安慰劑進(jìn)行成對(duì)比較。成對(duì)比較的顯著水平使用Hocherg-Bonferromi方法進(jìn)行調(diào)整以維持總的I型錯(cuò)誤率。所有統(tǒng)計(jì)方法均為雙側(cè)的。召募214例患者召自11個(gè)國(guó)家的22個(gè)研究點(diǎn)?；颊咛卣骰颊叩娜丝趯W(xué)，重要體征，和基線時(shí)的心臟狀態(tài)總結(jié)于表II中。
表 II患者人口學(xué)人口學(xué) 螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯安慰劑p值12.5mg/25mg/日 50mg/日 75mg/日年齡(歲)63+12 61±9 62±13 62±13 61±12N.S高加索/其它(％) 93/7 98/293/7 88/12 97/3 N.S.男/女(％) 78/22 82/18 74/2688/12 83/18 N.S.重要體征體重(kg)74 75 73 78 73N.S.血壓(mmHg)收縮壓121120 121 125121 N.S舒張壓76 76 75 81 74N.S脈博(bpm) 76 74 76 74 71N.S心臟狀態(tài)NYHA(％)II63 60 43 49 38III 34 38 55 49 60IV2 2 22 2 N.S鈉潴留評(píng)分平均值1.54 1.621.64 1.61 1.78 N.SACE-I(平均劑量)卡托普利(mg) 57.3 57.569.7 59.4 65.4 N.S依那普利(mg) 16.4 13.414.5 16.3 10.8 N.S袢性利尿劑(平均劑量)速尿(mg) 58.8 82.876.9 84.9 63.2 N.S地高辛(％) 78.0 77.876.6 80.5 77.5 N.S.鉀補(bǔ)充(％) 43.9 37.834.0 39.0 30.0 N.S.
患者年齡為26至83歲(平均60歲)，81％為男性，94％為高加索人種。在基線51％的患者為NYHA II級(jí)，47％為III級(jí)。關(guān)于鈉潴留評(píng)分，在第9天觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量反應(yīng)，高劑量顯示鈉潴留評(píng)分下降更多(p＝0.019)。然而，在以后的隨訪時(shí)未見到這種效應(yīng)(p＞0.20)。在NYHA分級(jí)安慰劑組和所有螺甾內(nèi)酯組中均有NYHA分級(jí)的改善。雖然在螺甾內(nèi)酯組中觀察到改善趨勢(shì)，但此差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊咧委煹母淖冎委熃M在任何一次隨訪時(shí)其ACE抑制劑，洋地黃或鉀補(bǔ)充劑的改變無(wú)顯著差異(p≥0.11)。與安慰劑組相比，在第8周時(shí)治療組袢性利尿治療的改變確實(shí)顯著不同，不同在于服用較高劑量螺甾內(nèi)酯的較多患者降低了袢性利尿劑劑量。此結(jié)果在第12周時(shí)未觀察到。重要體征的改變?cè)诘?2周時(shí)重要體征方面從基線的改變總結(jié)于表III中。
表 III至第12周時(shí)體重和重要體征從基線的改變螺甾內(nèi)酯 螺甾內(nèi)酯 螺甾內(nèi)酯 螺甾內(nèi)酯 安慰劑 p值12.5mg/日 25mg/日 50mg/日 75mg/日體重 0.59(3.00) -0.16(3.02)0.62(2.05) -0.81(2.70) 0.11(2.46) 0.109仰臥位收縮壓 1.84(11.82) -4.46(13.97) -7.04(15.83) -5.68(15.62) 0.22(13.45) 0.036仰臥位舒張壓-0.19(9.13) -2.74(9.57) -5.11(1111) -5.91(9.05) 1.78(7.84) 0.014仰臥位脈率(BPM) -3.70(9.56) -1.40(10.00) -3.21(11.27) -1.07(13.79) 1.42(9.69) 0.422
在所有隨訪時(shí)，25mg，50mg和75mg組降低了平均收縮壓和舒張壓，而安慰劑組增加了平均收縮壓和舒張壓(立位和仰臥位)。對(duì)于所有隨訪，立位和仰臥位收縮壓的劑量反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p≤0.002)。立位和仰臥位血壓的劑量反應(yīng)在第4周、8周和12周時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p≤0.033)，但在第9天無(wú)(p≥0.12)。在任一次隨訪時(shí)均未觀察到脈率從基線的改變有治療間顯著差異(p值≥0.136)。第4周時(shí)觀察到在較高劑量情況下仰臥位脈率較大下降的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著劑量反應(yīng)(p值＝0.045)。25和50mg的螺甾內(nèi)酯劑量也顯著不同于安慰劑(p值≤0.043)(見圖1)。在第9天和第4周隨訪時(shí)，在體重從基線的改變方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的劑量反應(yīng)，75mg劑量組的患者體重下降超過其它患者。這種劑量反應(yīng)在以后隨訪中未見到(p≥0.062)。臨床實(shí)驗(yàn)室值表IV含有不同臨床實(shí)驗(yàn)室值的詳細(xì)內(nèi)容，顯示在12周隨訪與它們相應(yīng)的基線值相比的平均改變方面，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的治療差異。
表IV第12周平均改變螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯 螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯安慰劑 p值12.5mg/日 25mg/日 50mg/日 75mg/日尿醛固酮(nmol/D) 4.21 4.27 8.11 11.13 0.76 0.002N-末端ANF(pmol/L) -287.30-294.60 -351.30-370.60 54.50 0.022PRA(NgAngl/L/s)9.90 9.33 13.18 10.23 0.50 0.002紅細(xì)胞比容(％) 0.00) -0.02-0.02 -0.03 0.00 0.002血紅蛋白(mmol/L/Fe)0.12 -0.20-0.31 -0.46 0.00 0.005鉀(mmol/L) 0.18 0.37 0.510.58 -0.10 0.001肌酐(μmol/L) 6.83 9.30 14.06 21.90 -1.96 0.001鈉(mmol/L)-1.61 -1.85-2.52 -3.37 -0.03 0.001尿醛固酮(見圖1)僅測(cè)定基線和12周隨訪時(shí)尿醛固酮。在所有治療組中尿醛固酮排泄顯示平均值比基線增加(p≤0.012)。較大的增加見于較高劑量的螺甾內(nèi)酯(p＝0.002)。在有效治療和安慰劑之間的所有配對(duì)比較都有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(P＜0.009)。血漿腎素活性(PRA)(見圖2)在第9天、第4和12周時(shí)見到PRA與基線相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的劑量反應(yīng)(p≤0.001)，較高劑量的螺甾內(nèi)酯與較大的PRA增加相關(guān)。在第8周未測(cè)定PRA。N-末端排鈉利尿因子(ANF)(見圖3)在所有治療隨訪時(shí)，所有有效治療顯示從基線降低。在第9天(p＝0.048)，第4周(p＝0.005)，和第12周(p＝0.008)時(shí)劑量反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ANF在第8周時(shí)未測(cè)定。在這些比較中，50mg劑量組在第4周(p＝0.009)和第8周(p＝0.006)顯著不同于安慰劑組，而75mg劑量組僅在第12周顯著不同于安慰劑組(p＝0.007)。紅細(xì)胞比容和血紅蛋白第9天隨訪時(shí)在安慰劑和不同有效治療間觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的平均值差異，安慰劑組的值較有效治療的低(p＜0.001)。在第12周觀察到相反的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，即有效治療組的紅細(xì)胞比容(p＝0.02)和血紅蛋白(0.005)水平較低。血清鉀在所有治療期間隨訪中見到血清鉀從基線改變方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的劑量反應(yīng)(p＜0.001)。較高劑量的螺甾內(nèi)酯與鉀的較大增加相關(guān)。所有劑量的有效治療與安慰劑相比，血清鉀相對(duì)于基線值顯著更高(p≤0.034)。高血鉀的發(fā)生率螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯治療安慰劑 12.5mg/d25mg/d 50mg/d 75mg/d患者(％)2(5％) 2(5％) 6(13％) 9(20％) 10(24％)高血鉀的預(yù)報(bào)因子(predictors)七種高血鉀(鉀≥5.5mmol/L)的可能預(yù)報(bào)因子包括在逐步Cox回歸分析中隨機(jī)治療(作為類別變量處理)，年齡，基線NYHA類型，基線血清鉀，基線PRA，基線肌酐，基線尿醛固酮，和ACE-I的類型和劑量。除螺甾內(nèi)酯劑量外，下列高血鉀的預(yù)報(bào)因子在逐步回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義ACE-I的類型(卡托普利對(duì)其它)，基線血清肌酐，和基線血清鉀。結(jié)果歸納如下
因子 p-值 危險(xiǎn)率卡托普利對(duì)其它ACE-I0.013 0.318血清肌酐＞正常 0.038 2.72基線鉀＞中值 0.040 2.32在此分析中，危險(xiǎn)率可認(rèn)為是，相對(duì)于沒有出現(xiàn)高血鉀的危險(xiǎn)因素的患者出現(xiàn)高血鉀的可能性而言，具有危險(xiǎn)因素的患者出現(xiàn)高血鉀的可能性(例如，服用卡托普利的患者發(fā)生高血鉀的可能性約為服用其它ACE-I的患者的1/3)。
相對(duì)于安慰劑而言，各種劑量的螺甾內(nèi)酯的危險(xiǎn)率為劑量p-值危險(xiǎn)率螺甾內(nèi)酯12.5mg 0.981.02螺甾內(nèi)酯25mg0.192.91螺甾內(nèi)酯50mg0.034 5.32螺甾內(nèi)酯75mg0.016 6.66在調(diào)整上述因子后，包含在逐步回歸分析中的其它預(yù)報(bào)因子無(wú)顯著差異(p值≥0.07)。然而，除了螺甾內(nèi)酯給藥外，當(dāng)不考慮其它預(yù)報(bào)因子時(shí)，下列附加因子與高血鉀的發(fā)生顯著相關(guān)。
因子p-值危險(xiǎn)率高ACE-I劑量0.0502.93血清鎂血清鎂從基線的改變?cè)诘?天和第4周顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的劑量反應(yīng)(p≤0.048)，安慰劑組中更多患者顯示血清鎂的降低。然而，此效應(yīng)在以后的隨訪中未見到(p≥0.083)。
副反應(yīng)表V總結(jié)了不同治療組12種最常見的副反應(yīng)。只有一種癥狀，即高血鉀，在發(fā)生率方面顯示明確的劑量反應(yīng)(p＝0.001)。
表 V副反應(yīng)發(fā)生率螺甾內(nèi)酯劑量范圍研究有意于治療的患者組(最常見的12種副反應(yīng))治療組(患者百分比)螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯螺甾內(nèi)酯副反應(yīng)12.5mg 25mg 50mg 75mg 安慰劑總量呼吸困難 22.0 15.6 26.1 24.4 30.023.5心膠痛19.5 20.0 8.7 14.6 17.516.0頭昏 12.2 13.3 13.0 17.1 15.014.1疲勞 12.2 13.3 15.2 14.6 15.014.1惡心 2.4 17.8 6.5 19.5 12.511.7腹瀉 4.9 22.2 8.7 14.6 5.0 11.3腹痛 7.3 8.913.0 7.317.510.8頭痛 9.8 2.215.2 7.320.010.8高血鉀2.4 8.915.2 19.5 2.5 9.9URT感染 4.9 11.1 8.7 2.412.58.0關(guān)節(jié)痛4.9 4.48.7 4.97.5 6.1咳嗽 4.9 2.24.3 2.412.55.2
住院故障(breakdown)如下治療安慰劑 12.5mg25mg 50mg75mgp患者(％) 5(12.5％) 3(7.3％) 3(6.6％) 13(27.6％) 6(14.6％) N.S.
在藥物治療期間無(wú)一例死亡報(bào)告。3例患者在研究完成后30天內(nèi)死亡。這3例患者采用的是50mg劑量。
施用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑可以分開的制劑依次進(jìn)行，或通過在單一制劑或分開的制劑中同時(shí)施用來(lái)完成。用藥可通過口服途徑，或通過靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或皮下注射而完成。該制劑可以是丸劑形式，或?yàn)樗曰蚍撬缘葷B無(wú)菌注射溶液或懸浮液形式。這些溶液和懸浮液可從無(wú)菌粉末或顆粒制備，它們可含有一或多種藥物學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，或一種粘合劑如明膠或羥丙基-甲基纖維素，以及一或多種潤(rùn)滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。
對(duì)于口服用藥，該藥物組合物可為，例如，片劑、膠囊劑、懸浮液劑或液劑形式。該藥物組合物優(yōu)選制成含特定量的活性成分的劑量單位形式。這種劑量單位的實(shí)例如片劑或膠囊劑。ACE抑制劑可以約1～200mg的量存在，優(yōu)選約2～150mg，這取決于所選擇的特定ACE抑制劑。對(duì)于哺乳類的適當(dāng)每日劑量可以變化很大，這取決于患者的狀態(tài)和其它因素。ALDO拮抗劑可以約1～400mg的量存在，優(yōu)選約2～150mg，這取決于所選擇的特定ALDO拮抗劑化合物和聯(lián)合療法所針對(duì)的特定疾病狀態(tài)。
對(duì)于需要預(yù)防，減輕或治療心血管疾病狀態(tài)而不發(fā)生高血鉀的疾病狀態(tài)，例如，ALDO拮抗劑成分，典型地為螺甾內(nèi)酯，將以每劑約1～25mg的劑量存在于聯(lián)合療法中。優(yōu)選的螺甾內(nèi)酯范圍將為每劑約5mg至15mg。更優(yōu)選約為每日每劑10mg～15mg。
代表本發(fā)明的“聯(lián)合療法”的各種ACE抑制劑和ALDO拮抗劑固定組合物的實(shí)例如下
ACE抑制劑 ALDO拮抗劑卡托普利(mg)1依那普利(mg)2螺甾內(nèi)酯(mg)212.5至25 5至15 512.5至25 5至15 7.512.5至25 5至15 1012.5至25 5至15 12.512.5至25 5至15 1512.5至25 5至15 17.512.5至25 5至15 2012.5至25 5至15 22.51每日給藥1、2或3次2每日給藥1次。
活性成分也可作為一種組合物通過注射用藥，其中例如鹽水、葡萄糖或水可用作適當(dāng)?shù)妮d體。
用本發(fā)明的聯(lián)合療法治療疾病狀態(tài)的劑量方案可根據(jù)許多因素選擇，包括患者的類型、年齡、體重、性別或醫(yī)療狀況、疾病的嚴(yán)重性、用藥途徑，和所使用的特定化合物，因此變化可以很大。
為治療目的，本聯(lián)合療法發(fā)明的活性成分通常與一或多種適合特定給藥途徑的輔藥一起使用。如果口服用藥，這些成分可與乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸或硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、藻朊酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后為方便使用制成片劑或膠囊。這種膠囊或片劑可含有一種控釋制劑，例如可將活性化合物分散在羥丙基甲基纖維素中而提供，供胃腸道外用藥的制劑可為水性或非水性等滲無(wú)菌注射溶液或懸浮液形式。這些溶液和懸浮液可從具有一種或多種上述供口服用藥的制劑中使用的載體或稀釋劑的無(wú)菌粉末或顆粒制備。這些成分可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉，和/或各種緩沖液。其它輔藥和用藥模式在藥學(xué)領(lǐng)域是公知的。
用于本發(fā)明的治療方法中的藥物組合物可以口服形式用藥或經(jīng)靜脈施用。聯(lián)合療法的口服用藥是優(yōu)選的?？诜盟幍慕o藥可為每日一劑，或隔日一劑，或每日數(shù)劑。構(gòu)成聯(lián)合療法的活性成分可同時(shí)用藥，可以為組合劑量形式或?yàn)橐庠诨就瑫r(shí)口服施用的分開劑量形式。構(gòu)成聯(lián)合療法的活性劑也可依次施用，施用的每種活性成分經(jīng)兩次吞服。因此，一種療法可能需要依次服用活性成分，隔開一定間隔吞服分開的活性成分。多次吞服步驟的時(shí)間間隔可以數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)不等，這取決于每種活性成分的特性如效力、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和該成分的動(dòng)力學(xué)特征，還取決于患者的年齡和疾病。該聯(lián)合療法的活性成分，不管同時(shí)，基本同時(shí)，還是依次施用，可能涉及需要經(jīng)口途徑施用一種活性成分并通過靜脈途徑施用其它活性成分的療法。不管聯(lián)合療法的活性成分經(jīng)口或靜脈內(nèi)途徑施用，分開或一起施用，每一種活性成分將被包含在適當(dāng)?shù)乃幬飳W(xué)可接受賦形劑、稀釋劑或其它制劑成分的藥物制劑中。包含供口服用藥的活性成分的適當(dāng)藥物學(xué)可接受制劑的實(shí)例如下。即使這種制劑將兩種活性成分一起列在相同處方中，也適合將這種處方用于只含一種活性組分的制劑。
實(shí)施例1口服劑量可通過篩選并將下列量的下列成分混合在一起而制備。該劑量可隨后置于硬明膠膠囊中。
成分 量卡托普利62.0mg螺甾內(nèi)酯12.5mg硬脂酸鎂10mg乳糖100mg實(shí)施例2口服劑量可通過將顆粒用10％明膠溶液混合在一起而制備。濕顆粒被篩選，干燥，與淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，篩選并壓成片劑。
成分 量卡托普利 62.0mg螺甾內(nèi)酯 12.5mg硫酸鈣二水合物 100mg蔗糖 15mg淀粉 8mg滑石粉 4mg硬脂酸 2mg
實(shí)施例3口服劑量可通過篩選和隨后以下列量將下列成分混合在一起而制備。該劑量可隨后被置于硬明膠膠囊中。
成分量依那普利14.3mg螺甾內(nèi)酯12.5mg硬脂酸鎂10mg乳糖100mg實(shí)施例4口服劑量可通過用10％明膠溶液將顆?；旌显谝黄鸲苽洹耦w粒被篩選，干燥，與淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，篩選并壓成片劑。
成分 量依那普利 14.3mg螺甾內(nèi)酯 12.5mg硫酸鈣二水合物100mg蔗糖 15mg淀粉 8mg滑石粉4mg硬脂酸2mg雖然用具體實(shí)施方案描述本發(fā)明，但這些實(shí)施方案的細(xì)節(jié)不應(yīng)被誤認(rèn)為是限制。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它包含治療學(xué)上有效量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑，所述醛固酮受體拮抗劑存在的量在治療學(xué)上可有效拮抗醛固酮的生理效應(yīng)，但該量不足以使所述醛固酮受體拮抗劑引起大的利尿效應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述醛固酮受體拮抗劑是一種螺甾內(nèi)酯類化合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述螺甾內(nèi)酯類化合物是螺甾內(nèi)酯。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達(dá)普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉，螺普利，Bioproject BPl.137，Chiesi CHF 1514，F(xiàn)isons FPL-66564，idrapril，Marion Merrell Dow MDL-100240，perindoprilat和Servier S-5590。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達(dá)普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉和螺普利。
6.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步的特征在于所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和所述醛固酮受體拮抗劑在所述組合物中的重量比例范圍為所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑比所述醛固酮受體拮抗劑為約0.1比1至約25比1。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述重量比例范圍為約0.5比1至約15比1。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述重量比例范圍為約0.5比1至約5比1。
9.一種聯(lián)合療法，用于在患有或易患多種心血管疾病的受試者中治療心血管疾病，其中所述聯(lián)合療法包括施用治療學(xué)上有效量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和以治療學(xué)上有效拮抗醛固酮但又不足以引起大的利尿效應(yīng)的量施用一種醛固酮受體拮抗劑。
10.權(quán)利要求9的聯(lián)合療法，其中所述受試者患有或易患高血壓并且所述受試者還需要避免高血鉀的發(fā)生。
1I.權(quán)利要求10的聯(lián)合療法，其中所述受試者還易患充血性心力衰竭。
12.權(quán)利要求10的聯(lián)合療法，其中所述受試者還易患心室肥厚。
13.權(quán)利要求10的聯(lián)合療法，其進(jìn)一步特征在于依次施用所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和所述醛固酮受體拮抗劑。
14.權(quán)利要求10的聯(lián)合療法，其進(jìn)一步特征在于基本同時(shí)施用所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和所述醛固酮受體拮抗劑。
15.權(quán)利要求9的聯(lián)合療法，其中所述醛固酮受體拮抗劑是一種螺甾內(nèi)酯類化合物。
16.權(quán)利要求15的聯(lián)合療法，其中所述螺甾內(nèi)酯類化合物是螺甾內(nèi)酯。
17.權(quán)利要求9的聯(lián)合療法，其中所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達(dá)普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉，螺普利，Bioproject BP1. 137，Chiesi CHF 1514，F(xiàn)isons FPL-66564，idrapril，Marion MerrellDow MDL-100240，perindoprilat和Servier S-5590。
18.權(quán)利要求17的聯(lián)合療法，其中所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達(dá)普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉和螺普利。
19.權(quán)利要求9的聯(lián)合療法，其進(jìn)一步特征在于用于所述聯(lián)合療法的所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和所述醛固酮受體拮抗劑的重量比例范圍為所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑比所述醛固酮受體拮抗劑為約0.1比1至約25比1。
20.權(quán)利要求19的聯(lián)合療法，其中所述重量比例范圍為約0.5比1至約15比1。
21.權(quán)利要求20的聯(lián)合療法，其中所述重量比例范圍為約0.5比1至約5比1。
22.權(quán)利要求9的聯(lián)合療法，其中所述的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑為卡托普利，每日劑量范圍為每劑約30mg至約80mg；或?yàn)橐滥瞧绽?，劑量范圍為每劑約5mg至約25mg。
23.權(quán)利要求22的聯(lián)合療法，其中所述醛固酮受體拮抗劑為螺甾內(nèi)酯，每日劑量范圍為每劑約1mg至約23mg。
24.權(quán)利要求23的聯(lián)合療法，其中所述螺甾內(nèi)酯每日劑量在約5mg至約20mg范圍內(nèi)。
25.權(quán)利要求23的聯(lián)合療法，其中所述螺甾內(nèi)酯每日劑量在約5mg至約15mg范圍內(nèi)。
26.一種藥學(xué)上可接受的劑量形式，它包含一或多種賦形劑和由2種心血管藥物成分組成的一種固定組合物，其中所述第一種藥物成分為ACE抑制劑而所述第二種成分為螺甾內(nèi)酯，其中所述第一和第二種成分以第一種成分比第二種成分的重量比在約0.1比1至約25比1的范圍存在于該劑量形式中。
27.權(quán)利要求26的劑量形式，其中所述重量比例范圍為0.5比1至約15比1。
28.權(quán)利要求27的劑量形式，其中所述ACE抑制劑選自阿拉普利，貝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪達(dá)普利，賴諾普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增壓素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉和螺普利。
29.權(quán)利要求28的劑量形式，其中所述ACE抑制劑為依那普利。
30.權(quán)利要求29的劑量形式，其中依那普利以約5mg～約20mg的劑量存在，而螺甾內(nèi)酯以約5mg～約22.5mg的范圍的劑量存在。
全文摘要
本發(fā)明描述了ACE抑制劑和醛固酮受體拮抗劑的組合物用于循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療中。特別有意義的是使用卡托普利或伊那普利與低劑量螺甾內(nèi)酯共同給藥的療法。這種聯(lián)合療法對(duì)于治療或防止充血性心力衰竭的進(jìn)程而同時(shí)避免或減輕醛固酮受體拮抗劑引起的副作用如高血鉀將特別有用。
文檔編號(hào)A61K38/55GK1180314SQ96193030
公開日1998年4月29日 申請(qǐng)日期1996年2月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月9日
發(fā)明者T·E·馬克勞蘭, A·T·佩雷茲 申請(qǐng)人:G·D·瑟爾公司