一種高穩(wěn)定性氯羥吡啶固體分散體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種防治雞、兔球蟲病的氯羥吡啶固體分散 體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯羥吡啶屬吡啶類化合物，具有廣泛地抗球蟲作用，可用于禽、兔球蟲病。其為白 色或類白色粉末，無(wú)臭，在甲醇或乙醇中極微溶，在水、丙酮、乙醚、苯中不溶，在氫氧化鈉中 溶解。氯羥吡啶在國(guó)內(nèi)是使用最廣泛的抗球蟲藥之一，國(guó)際上使用也較多。氯羥吡啶對(duì)9 種雞艾美耳球蟲的防治均有良好效果，特別對(duì)柔嫩艾美耳球蟲的治療作用最強(qiáng)。作用峰期 主要在孢子發(fā)育階段，能使子孢子在上皮細(xì)胞內(nèi)停止發(fā)育長(zhǎng)達(dá)60天。最近還發(fā)現(xiàn)對(duì)第2代 裂殖生殖，配子生殖和孢子形成均有抑制作用。
[0003]目前國(guó)內(nèi)外氯羥吡啶的處理方法只有簡(jiǎn)單預(yù)混法，即直接用氯羥吡啶原粉與載體 混合制成預(yù)混劑，按規(guī)定劑量加入到飼料中混合后使用。從臨床角度看，此方法制成的預(yù)混 劑需要在混合過(guò)程中進(jìn)行逐級(jí)預(yù)混，給藥不方便，一旦在飼料中混合不均勻會(huì)容易導(dǎo)致畜 禽攝入不均勻，從而使療效降低或個(gè)別畜禽因攝入過(guò)多而產(chǎn)生毒副作用；而且氯羥吡啶原 粉不溶于水，因此在體內(nèi)溶解度低，不易被吸收利用，生物利用度低。
[0004] 固體分散體是將難溶性藥物高度分散在高分子載體中形成的分散體。利用水溶性 高分子載體制備固體分散體能增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物 利用度，同時(shí)載體材料對(duì)藥物具有包蔽作用，能夠延緩或者阻止藥物的水解和氧化，提高藥 物的化學(xué)穩(wěn)定性，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘虼碳ば?。但固體分散體在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中存在 物理穩(wěn)定性不高，久儲(chǔ)易產(chǎn)生老化的問(wèn)題，大大限制了固體分散體的實(shí)際應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決氯羥吡啶其他劑型使用過(guò)程中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種高穩(wěn)定性 氯羥吡啶固體分散體，具有穩(wěn)定性好、溶出速度快、生物利用度高、容易在飼料中混合均勻， 便于貯存和運(yùn)輸、使用安全等優(yōu)點(diǎn)。
[0006] 本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案如下：
[0007] -種高穩(wěn)定性氯羥吡啶固體分散體，由以下重量份數(shù)分組組成：64-88份高分子 載體、10-30份氯羥吡啶、1-3份表面活性劑和1-3份抗氧化劑，所述高分子載體選自聚乙二 醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000中的至少一種。
[0008] 作為優(yōu)選，所述表面活性劑為吐溫-80或泊洛沙姆。
[0009] 作為優(yōu)選，所述抗氧化劑選自茶多酚、維生素 E和沒(méi)食子酸丙酯中的一種。
[0010] 更優(yōu)選，所述氯羥吡啶固體分散體由以下重量份數(shù)分組組成：76份高分子載體、 20份氯羥吡啶、2份表面活性劑和2份抗氧化劑，所述高分子載體為聚乙二醇4000。
[0011]固體分散體中藥物主要以分子、無(wú)定形態(tài)或微晶等形態(tài)存在。從熱力學(xué)角度來(lái)看， 這些體系處于不穩(wěn)定狀態(tài)，有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定結(jié)晶態(tài)的趨勢(shì)。因此，很多固體分散體長(zhǎng)期貯存后 會(huì)出現(xiàn)硬度增加、晶體析出或結(jié)晶粗化，從而導(dǎo)致藥物溶出速率下降、生物利用度降低，這 種現(xiàn)象在藥劑學(xué)上稱為老化。影響固體分散體物理穩(wěn)定性的因素眾多且復(fù)雜，其中藥物與 高分子載體的相容性具有重要影響，由于氯羥吡啶與聚乙二醇為互不相容體系，所制得的 固體分散體為簡(jiǎn)單物理共混體系，處于熱力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)，長(zhǎng)期儲(chǔ)存后兩相分離，從而導(dǎo)致 氯羥吡啶固體分散體老化。在固體分散體中加入適量表面活性劑有助于改善其穩(wěn)定性，吐 溫-80和泊洛沙姆均為非離子型表面活性劑，加入后在劇烈的攪拌下有助于在固體分散體 中形成穩(wěn)定的核殼結(jié)構(gòu)，其中氯羥吡啶構(gòu)成體系的核，表面活性劑構(gòu)成體系的界面膜，高分 子載體聚乙二醇構(gòu)成體系的殼，降低了體系界面能，增加了體系的相容性和穩(wěn)定性，同時(shí)通 過(guò)聚乙二醇與表面活性劑的協(xié)同作用，進(jìn)一步提高了氯羥吡啶的溶出度，效果明顯優(yōu)于聚 乙二醇類氯羥吡啶固體分散體。
[0012] 為了防止高分子載體聚乙二醇在制備固體分散體的過(guò)程中發(fā)生氧化分解，增加其 化學(xué)穩(wěn)定性，本發(fā)明所述固體分散體還加入了適量抗氧化劑。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種氯羥吡啶固體分散體的制備方法，包括以下步驟：
[0014] (1)將高分子載體和表面活性劑常溫溶解于水中，再經(jīng)冷凍干燥機(jī)干燥24-48小 時(shí)。高分子載體聚乙二醇和表面活性劑均易溶于水并在水中均勻分散，由于聚乙二醇的熔 點(diǎn)均低于l〇〇°C，且在加熱過(guò)程中易產(chǎn)生氧化，因?yàn)椴捎美鋬龈稍锏姆椒ǔセ旌衔镏械?水。
[0015] (2)將步驟（1)所得混合物于65-80°C下加熱至熔融，快速攪拌，并向其中依次加 入氯羥吡啶和抗氧化劑，繼續(xù)攪拌直至混合均勻。氯羥吡啶在甲醇或乙醇中極微溶，在水、 丙酮、乙醚、苯中不溶，因此不適宜采用溶劑法制備固體分散體；而研磨法的分散效果有限， 氯羥吡啶熔點(diǎn)較高，熱穩(wěn)定性好，高分子載體聚乙二醇熔點(diǎn)為55-65°C，因此本發(fā)明選用熔 融法制備固體分散體。
[0016] (3)將步驟（2)所得混合物傾倒在預(yù)冷的金屬板上攤成薄片，迅速于-10-0°C冷卻 固化12小時(shí)，再取出放入硅膠干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)80目篩，即得氯羥吡啶固體分散體。
[0017] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述水的投料質(zhì)量為高分子載體質(zhì)量的0. 8-1. 5倍。
[0018] 本發(fā)明的有益效果為：
[0019] 1、本發(fā)明所述氯羥吡啶固體分散體具有溶出度高、溶解速率快的優(yōu)點(diǎn)，提高了氯 羥吡啶的生物利用度。
[0020] 2、通過(guò)表面活性劑的協(xié)同作用，增加了氯羥吡啶固體分散體的物理穩(wěn)定性，提高 了其抗老化性能，便于長(zhǎng)期儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
[0021] 3、通過(guò)抗氧化劑的作用，避免了熔融法制備氯羥吡啶固體分散體過(guò)程中，聚乙二 醇的氧化分解，增加了產(chǎn)品穩(wěn)定性。
[0022] 4、本發(fā)明所述的氯羥吡啶固體分散體制備方法簡(jiǎn)單，無(wú)需使用有機(jī)溶劑，具有環(huán) 境友好、安全無(wú)毒的優(yōu)點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 以下結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0024] 實(shí)施例1氯羥基吡啶-聚乙二醇4000固體分散體的制備
[0025] (1)將88g聚乙二醇4000和Ig吐溫-80常溫溶解于70g水中，再經(jīng)冷凍干燥機(jī)干 燥24小時(shí)；
[0026] (2)將步驟（1)所得混合物于65°C下加熱至熔融，快速攪拌，并向其中依次加入 IOg氯輕啦啶和Ig維生素 E，繼續(xù)攪拌直至混合均勾；
[0027] (3)將步驟（2)所得混合物傾倒在預(yù)冷的金屬板上攤成薄片，迅速于-KTC冷卻固 化12小時(shí)，再取出放入硅膠干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)80目篩，即得氯羥吡啶固體分散體。
[0028] 實(shí)施例2氯羥基吡啶-聚乙二醇6000固體分散體的制備
[0029] (1)將64g聚乙二醇6000和3g泊洛沙姆常溫溶解于166g水中，再經(jīng)冷凍干燥機(jī) 干燥48小時(shí)；
[0030] (2)將步驟（1)所得混合物于72°C下加熱至熔融，快速攪拌，并向其中依次加入 3〇g氯輕啦啶和3g茶多酸，繼續(xù)攪拌直至混合均勾；
[0031] (3)將步驟⑵所得混合物傾倒在預(yù)冷的金屬板上攤成薄片，迅速于_5°C冷卻固 化12小時(shí)，再取出放入硅膠干燥器內(nèi)干燥，粉碎后過(guò)80目篩，即得氯羥吡啶固體分散體。
[0032] 實(shí)施例3氯羥基吡啶-聚乙二醇8000固體分散體的制備
[0033] (1)將71g聚乙二醇8000和2g吐溫-80常溫溶解于80g水中，再經(jīng)冷凍干燥機(jī)干 燥35小時(shí)；
[0034] (2)將步驟（1)所得混合物于72°C下加熱至熔融，快速攪拌，并向其中依次加入 25g氯羥吡啶和2g沒(méi)食子酸丙酯，繼續(xù)攪拌直