一種組合物及其在抗菌藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 致病菌的擴散及其耐藥性的增強嚴重威脅著人類的健康和生命，抗菌藥物已作為 常規(guī)用藥廣泛用于艾滋病、器官移植以及慢性消耗性疾病（如癌癥、糖尿病、尿毒癥等）的 治療，雖然目前臨床上使用的抗菌藥劑（如酮康唑、阿米卡星、慶大霉素、活力康唑、伊曲康 唑、特比萘芬、二性霉素、氟康唑等）對皮膚及淺表部位感染的療效較好，但這些抗菌藥物 的蓄積毒性較強，常常引起肝腎損傷、消化道刺激、頭暈、過敏等，所以尋找作用機理獨特的 新型抗菌藥物成為當(dāng)今藥物研發(fā)的熱點之一。
[0003] 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp)是一種革蘭氏陰性螺旋狀細菌。研究顯 示，幽門螺桿菌是急、慢性胃炎以及胃、十二指腸潰瘍的主要致病原因，并可能與胃癌和胃 粘膜相關(guān)性淋巴樣組織（MALT)惡性淋巴瘤發(fā)病有關(guān)。最近，世界衛(wèi)生組織將Hp歸為I類致 癌物，它在胃癌發(fā)展中起主導(dǎo)作用。目前流行的治療Hp感染的方案是同時服用質(zhì)子栗抑制 劑（PPI)加兩種抗生素（克拉霉素，阿莫西林、四環(huán)素、甲硝唑等選二種）的三聯(lián)療法。影 響三聯(lián)療法的最主要因素被認為是Hp對抗菌劑的耐藥性；另一嚴重問題是質(zhì)子栗抑制劑 會誘發(fā)消化不良，大量抗菌劑則導(dǎo)致消化道內(nèi)菌群的嚴重毀滅。因此，尋找高效、安全的抗 Hp活性一類新藥物成為一個重要和迫切的任務(wù)。
[0004] 近年來全球結(jié)核病的發(fā)病呈增高趨勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)估計，目前全球受 結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染的人口占世界人口的三分之一，其 中5~10%的感染者成為結(jié)核病患者。我國每年出現(xiàn)活動性肺結(jié)核病人130萬例，其中傳 染性肺結(jié)核約60萬例，其中傳染性肺結(jié)核約60萬例，是全球結(jié)核病高負擔(dān)國家之一。
[0005] 自抗結(jié)核藥物相繼問世，使結(jié)核病的治療起到劃時代的變化。然而由于結(jié)核病患 者的治療管理尚不十分規(guī)范，不規(guī)則化療，濫用抗結(jié)核藥物，使結(jié)核病耐藥情況日益嚴重， 且耐藥性的變化更趨向于多種藥物同時耐藥，這給結(jié)核病的防治工作造成極大困難。因此 尋找新的抗結(jié)核藥物，尤其是抗多藥耐藥性的抗結(jié)核藥物對保護人民身體健康，具有重要 意義。
[0006] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0007] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Ayumi Ohsaki et al.，2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合 物并對該組合物抗菌活性進行了評價，其具有抗菌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為70%和30%。
[0011] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0012] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗菌作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受 的鹽具有同樣的藥效。
[0013] 進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抗人體真菌活性，因此本發(fā) 明的組合物有望被用于制備新型抗人體真菌藥物。
[0014] 進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抗幽門螺旋桿菌活性，說明 對于與幽門螺旋桿菌密切相關(guān)的急、慢性胃炎、胃、十二脂腸潰瘍等疾病來講，組合物是一 個極具開發(fā)潛力的化合物。它可直接用于相應(yīng)疾病的治療以及相關(guān)藥物的制備。
[0015] 進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抑制大腸桿菌、熒光假單孢 菌、金黃色葡萄球、變形桿菌、新生隱球菌的作用，所以組合物可作為具有抗細菌作用的化 合物，并有望在制備抗細菌藥物中得到應(yīng)用。
[0016] 進一步的，根據(jù)初步試驗的結(jié)果，本發(fā)明用固體培養(yǎng)基稀釋法測定了組合物對卡 介苗、結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv株和耐多藥結(jié)核分枝桿菌（MDR MTB)三種結(jié)核菌的最小 抑菌濃度，實驗結(jié)果證實組合物具有很強的抗結(jié)核菌和抗耐藥性結(jié)核菌活性，可作為治療 結(jié)核菌感染疾病的先導(dǎo)化合物，也可用于制備治療結(jié)核病藥物。
[0017] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0018] 實施例1化合物Salviskinone A的制備
[0019] 化合物Salviskinone A(I)的制備方法參照Ayumi Ohsaki等人發(fā)表的文獻 (Ayumi Ohsaki et al. , 2011. Salviskinone A, a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii. Tetrahedron Letters 52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0021] 實施例2 Salviskinone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0022] 將化合物I (312mg，1. OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3. 760g，20.0 Ommol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液。混合物在35 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮 =100:1.5, v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0023] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，1!1)，6.37(8，1!1)，5.81(8，1!1)，4.51(8,2!1)，3· 84 (s, 1H), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s, 1H), 2. 04 (s, 1H) ,1-91 (s, 1H), 1. 65 (s, 1H), 1. 39 (s, 3H), 1. 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0024] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s). [0025] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H28Br03:4 1 9. 12 2 2 ；found 419. 1220.
[0027] 實施例3 Salviskinone A的0_(二羥乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0028] 將化合物II (209mg，0. 5mmol)溶于30mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（252mg，1.5mmol)和二乙醇胺（1051mg，10mmol)，混合物加熱回 流9h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相。依 次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得 到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5, v/v)，收 集黃色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的淡黃色固體（159. 5mg，72% )。
[0029] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.52(8，1!1)，6.40(8，1!1)，5.71(8，1!1)，4.15(8,2!1)，3· 70 (s, 1H), 3. 37 (s, 4H), 3. 00 (s, 2H), 2. 50 (s, 4H), 2. 07 (s, 1H), 1. 96 (s, 1H), 1. 83 (s, 1H), 1. 57 (d, J = 1. 4Hz, 3H), 1. 30 (s, 3H), 0.