一種組合物及其在抗菌藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 致病菌的擴(kuò)散及其耐藥性的增強(qiáng)嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命，抗菌藥物已作為 常規(guī)用藥廣泛用于艾滋病、器官移植以及慢性消耗性疾?。ㄈ绨┌Y、糖尿病、尿毒癥等）的 治療，雖然目前臨床上使用的抗菌藥劑（如酮康唑、阿米卡星、慶大霉素、活力康唑、伊曲康 唑、特比萘芬、二性霉素、氟康唑等）對(duì)皮膚及淺表部位感染的療效較好，但這些抗菌藥物 的蓄積毒性較強(qiáng)，常常引起肝腎損傷、消化道刺激、頭暈、過(guò)敏等，所以尋找作用機(jī)理獨(dú)特的 新型抗菌藥物成為當(dāng)今藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。
[0003] 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp)是一種革蘭氏陰性螺旋狀細(xì)菌。研究顯 示，幽門螺桿菌是急、慢性胃炎以及胃、十二指腸潰瘍的主要致病原因，并可能與胃癌和胃 粘膜相關(guān)性淋巴樣組織（MALT)惡性淋巴瘤發(fā)病有關(guān)。最近，世界衛(wèi)生組織將Hp歸為I類致 癌物，它在胃癌發(fā)展中起主導(dǎo)作用。目前流行的治療Hp感染的方案是同時(shí)服用質(zhì)子栗抑制 劑（PPI)加兩種抗生素（克拉霉素，阿莫西林、四環(huán)素、甲硝唑等選二種）的三聯(lián)療法。影 響三聯(lián)療法的最主要因素被認(rèn)為是Hp對(duì)抗菌劑的耐藥性；另一嚴(yán)重問(wèn)題是質(zhì)子栗抑制劑 會(huì)誘發(fā)消化不良，大量抗菌劑則導(dǎo)致消化道內(nèi)菌群的嚴(yán)重毀滅。因此，尋找高效、安全的抗 Hp活性一類新藥物成為一個(gè)重要和迫切的任務(wù)。
[0004] 近年來(lái)全球結(jié)核病的發(fā)病呈增高趨勢(shì)，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)估計(jì)，目前全球受 結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染的人口占世界人口的三分之一，其 中5~10%的感染者成為結(jié)核病患者。我國(guó)每年出現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核病人130萬(wàn)例，其中傳 染性肺結(jié)核約60萬(wàn)例，其中傳染性肺結(jié)核約60萬(wàn)例，是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。
[0005] 自抗結(jié)核藥物相繼問(wèn)世，使結(jié)核病的治療起到劃時(shí)代的變化。然而由于結(jié)核病患 者的治療管理尚不十分規(guī)范，不規(guī)則化療，濫用抗結(jié)核藥物，使結(jié)核病耐藥情況日益嚴(yán)重， 且耐藥性的變化更趨向于多種藥物同時(shí)耐藥，這給結(jié)核病的防治工作造成極大困難。因此 尋找新的抗結(jié)核藥物，尤其是抗多藥耐藥性的抗結(jié)核藥物對(duì)保護(hù)人民身體健康，具有重要 意義。
[0006] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0007] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2011 年發(fā)表（Meng Shao et al.，2010.Psiguadials A and B,Two Novel Meroterpenoids with Unusual Skeletons from the Leaves of Psidium guajava. Organic Letters12(2010)5040 - 5043)的化合物，我們對(duì)化合物I進(jìn)行 了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物 IV制備了組合物并對(duì)該組合物抗菌活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗菌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70%和30%。
[0009]
[0010]
[0011] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0012] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗菌作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受 的鹽具有同樣的藥效。
[0013] 進(jìn)一步的，組合物的體外實(shí)驗(yàn)表明，組合物具有很強(qiáng)的抗人體真菌活性，因此本發(fā) 明的組合物有望被用于制備新型抗人體真菌藥物。
[0014] 進(jìn)一步的，組合物的體外實(shí)驗(yàn)表明，組合物具有很強(qiáng)的抗幽門螺旋桿菌活性，說(shuō)明 對(duì)于與幽門螺旋桿菌密切相關(guān)的急、慢性胃炎、胃、十二脂腸潰瘍等疾病來(lái)講，組合物是一 個(gè)極具開發(fā)潛力的化合物。它可直接用于相應(yīng)疾病的治療以及相關(guān)藥物的制備。
[0015] 進(jìn)一步的，組合物的體外實(shí)驗(yàn)表明，組合物具有很強(qiáng)的抑制大腸桿菌、熒光假單孢 菌、金黃色葡萄球、變形桿菌、新生隱球菌的作用，所以組合物可作為具有抗細(xì)菌作用的化 合物，并有望在制備抗細(xì)菌藥物中得到應(yīng)用。
[0016] 進(jìn)一步的，根據(jù)初步試驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明用固體培養(yǎng)基稀釋法測(cè)定了組合物對(duì)卡 介苗、結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv株和耐多藥結(jié)核分枝桿菌（MDRMTB)三種結(jié)核菌的最小 抑菌濃度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)組合物具有很強(qiáng)的抗結(jié)核菌和抗耐藥性結(jié)核菌活性，可作為治療 結(jié)核菌感染疾病的先導(dǎo)化合物，也可用于制備治療結(jié)核病藥物。
[0017] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 實(shí)施例1化合物PsiguadialA的制備
[0019] 化合物PsiguadialA(I)的制備方法參照MengShao等人發(fā)表的文獻(xiàn)（MengShao etal. , 2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletons fromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的方法。
[0020]
[0021] 實(shí)施例2PsiguadialA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0022] 將化合物I(474mg，1.OOmmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 16g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和12mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然 后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:0. 5， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（502mg，73% )。
[0023] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ10. 44 (s，2H)，7. 24 (s，2H)，7. 20 (d，J= 10. 0Hz，3H)，4 .31 (s, 4H), 3. 89 (s, 1H), 3. 74 (s, 4H), 2. 30 (s, 1H), 2. 12 (s, 1H), 2. 02 (s, 1H), 1. 92 (s, 1H), 1 .79 (s, 1H),1. 73 (s, 1H),L 51 (d, J = 19. 8Hz, 3H),0. 99 (s, 3H),0. 95 (d, J = 4. 7Hz, 7H),0. 8 5 (s, 3H),0. 53 (s, 1H),0. 43 (s, 1H).
[0024] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) δ 188. 69 (s)，170. 54 (s)，165. 42 (s)，163. 38 (s)，142. 7 2 (s), 129. 71 (s), 127. 96 (s), 127. 08 (s), 118. 00 (s), 116. 82 (s), 114. 82 (s), 72. 73 (s), 40. 19 (s),34. 75 (s),34. 32 (s),31. 75 (s),30. 93 (s),28. 09 (s),26. 43 (s),24. 48 (s),23. 74 (s) ,21. 18 (s),20. 77 (s),19. 99 (s),14. 39 (s).
[0025] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC34H41Br205：689. 1300；found689. 1303.
[0026]
[0027] 實(shí)施例3 Psiguadial A的0_(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0028] 將化合物II(344mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無(wú)水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和吡略燒（2840mg，40mmol)，混合物加熱回流 6h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機(jī)相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v)，收集黃色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（223. 8mg，67% )。
[0029] NMR (500MHz, DMS〇-d6) δ 10. 43 (s, 2H) , 7. 2 1 (s, 2H) , 7. 15 (d, J = 10. 0Hz, 3H),3. 99 (d, J = 19. 6Hz, 5H),2. 57 (s, 4H),2. 43 (s, 8H),2. 21 (s, 1H),1. 95 (s, 1H), 1. 85 (d, J = 7. 5Hz, 2H),1. 78 (s, 1H),1. 62