一種以異喹啉為基本骨架的p2x7受體拮抗劑的納米混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，特別是設(shè)及一種W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗 劑的納米混懸劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 本專(zhuān)利設(shè)及的W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑是一種新型、口服、強(qiáng)力和 選擇性好的P2X7受體括抗劑。P2X7受體是Ξ憐酸腺巧口控的離子通道，主要在免疫系統(tǒng)的 細(xì)胞中表達(dá)。在炎癥過(guò)程中，該P(yáng)2X7受體括抗劑可通過(guò)調(diào)控炎性細(xì)胞因子(如IL-Ιβ)發(fā)揮重 要作用，主要適應(yīng)征有：1.鎮(zhèn)痛，如急性、炎性和神經(jīng)性疼痛、慢性痛、牙痛、頭痛等等;2.炎 癥介導(dǎo)和導(dǎo)致它們的疾病與障礙，如關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等;3.神經(jīng)炎癥介 導(dǎo)的疾病和障礙，如創(chuàng)傷性腦損傷、腦炎等;4.呼吸和氣道疾病和障礙，如過(guò)敏性鼻炎、哮 喘、反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾病等及多發(fā)性硬化等。W異哇嘟為基本骨架的P2X7受 體括抗劑的化學(xué)名為2-(3-氣-4-Ξ氣甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-^基-1-甲基-乙基)-6-甲 基-1 -氧-1，2-二氨-異哇嘟-5-基]-乙酷胺，分子式為〔22也0F4N2化，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 作為新開(kāi)發(fā)的一種脂溶性藥物，其溶于甲醇、丙酬、氯仿、乙臘等有機(jī)溶劑而難溶 于水，屬生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)BCSII類(lèi)藥物，在水中的溶解度僅為40yg.m[i(37°C)，且水溶 性不受pH值影響，導(dǎo)致口服生物利用度較低。
[0005] 難溶性藥物通過(guò)傳統(tǒng)的制劑方法常常難W在口服后達(dá)到治療疾病要求的生物利 用度，或難W制成供靜脈給藥的制劑，從而大大限制了藥物的臨床應(yīng)用。目前，常用的共溶 劑增溶、環(huán)糊精包合、脂質(zhì)體、微粉化、乳劑等技術(shù)都有一定的局限性，例如共溶劑存在有機(jī) 溶劑毒副作用、配伍時(shí)藥物析出等問(wèn)題;環(huán)糊精包合對(duì)藥物分子的大小有特殊要求;脂質(zhì)體 存在載藥量低及穩(wěn)定性較差的問(wèn)題;微粉化增加生物利用度效果不明顯；乳劑則要求藥物 在油相中有較高的溶解度。而納米混懸劑是利用表面活性劑為助懸劑W穩(wěn)定純藥物納米顆 粒的亞微細(xì)粒膠態(tài)分散系統(tǒng)。通過(guò)將藥物顆粒納米化，可W提高藥物的飽和溶解度和溶出 速率W及在體內(nèi)的生物粘附性。納米混懸劑還可進(jìn)一步制備成片劑、膠囊劑等，大大拓寬了 納米混懸技術(shù)的應(yīng)用范圍。運(yùn)使得溶解性差的抗生素類(lèi)藥物、抗腫瘤藥物和一些治療窗窄 的藥物發(fā)揮更好的作用。納米混懸劑的優(yōu)點(diǎn)在于（1)藥物粒子小、比表面積大，對(duì)皮膚表面 及細(xì)胞膜的黏附性增加；（2)表面活性劑用量少，毒副作用小；（3)可使用冷凍干燥、噴霧干 燥等方法，將納米混懸液固化，增加制劑的穩(wěn)定性；（4)制備工藝較為簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生 產(chǎn)。現(xiàn)有納米混懸劑的制備方法主要包括介質(zhì)研磨法、高壓均質(zhì)法、反溶劑沉淀法、乳化法 和超臨界流體技術(shù)。在上述方法的基礎(chǔ)上衍生出多種組合制備方法，如反溶劑沉淀法聯(lián)合 高壓均質(zhì)法。該法操作簡(jiǎn)單，在沉淀過(guò)程中，藥物經(jīng)過(guò)晶核的形成和長(zhǎng)大，導(dǎo)致不完美的藥 物結(jié)晶，并且還可能形成無(wú)定形或部分晶型的藥物結(jié)晶，而高壓均質(zhì)技術(shù)有利于對(duì)沉淀后 的藥物結(jié)晶進(jìn)行破碎，制備出粒徑小、分布窄的納米混懸劑。且該法不存在研磨介質(zhì)材料的 磨損導(dǎo)致產(chǎn)品污染的問(wèn)題，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。同時(shí)，納米混懸劑可W降低藥物在進(jìn)食狀 態(tài)和空腹?fàn)顟B(tài)下溶出速率的差異，運(yùn)使得其可W減弱食物造成的藥物在體內(nèi)吸收的差異。
[0006] 故將異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑制備成納米混懸劑，可W克服原料藥水 溶性差的缺陷，在增加藥物溶出速率的基礎(chǔ)上盡可能減弱食物造成的藥物在體內(nèi)吸收的差 異。作為新開(kāi)發(fā)的難溶性藥物，該藥物需要的正是運(yùn)樣一種具有重要應(yīng)用價(jià)值和廣闊市場(chǎng) 前景的新劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑 及其制備方法，W改善其水溶性并提高其溶出度。
[0008] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:一種W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米 混懸劑，含W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑與穩(wěn)定劑，該括抗劑與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比 為 1:0.5 ~1:2。
[0009] 作為優(yōu)選，所述穩(wěn)定劑包括下列化合物中的一種或多種:十二烷基硫酸鋼、聚乙締 化咯燒酬K30、泊洛沙姆188、徑丙基甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼、吐溫80、聚乙二醇、徑丙 基纖維素、D-a-生育酪聚乙二醇1000班巧酸醋。
[0010] 所述的納米混懸劑中W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的平均粒徑為50~ 500nm，優(yōu)選 100 ~200nm。
[0011] 本發(fā)明所述的W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑的制備方法 采用反溶劑沉淀法聯(lián)合高壓均質(zhì)法，其制備步驟如下：
[0012] (1)將該受體括抗劑溶解于有機(jī)溶劑，在冰浴并高速攬拌的條件下緩慢的注入含 有穩(wěn)定劑的水溶液；
[0013] (2)于37°C~45°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得初混懸液；
[0014] (3)將所得初混懸液進(jìn)行高壓均質(zhì)處理，得W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗 劑納米混懸劑；
[0015] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酬、氯仿、異丙醇、乙酸乙醋、乙 臘、二氯甲燒中一種或幾種的組合，藥物在有機(jī)溶劑中的質(zhì)量體積濃度為2%~10%，穩(wěn)定 劑在水中的質(zhì)量體積濃度為0.01 %~2%;所述步驟(3)高壓均質(zhì)壓力為400~1200bar，均 質(zhì)時(shí)間為2~lOmin。
[0016] 本發(fā)明還提供一種W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑的應(yīng)用， 將所述W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑經(jīng)冷凍干燥得到W異哇嘟為 基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑凍干粉。
[0017] 作為優(yōu)選，所述凍干保護(hù)劑選自甘露醇、海藻糖、乳糖、薦糖中一種或幾種的組合。
[0018]本發(fā)明所述的W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑，可用于急 性、炎性和神經(jīng)性疼痛、慢性痛、牙痛、關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性腦損傷、 腦炎、過(guò)敏性鼻炎、哮喘、反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾病等及多發(fā)性硬化等的治療。 [0019]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0020] (1)相對(duì)于微粉原料藥，本發(fā)明所述的W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的 納米混懸劑能夠顯著降低藥物的粒徑，進(jìn)而增大藥物的溶解度。
[0021] (2)本發(fā)明所述的納米混懸劑的制備方法，工藝簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，適用于工業(yè)化大 生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
[0022] (3)本發(fā)明所述的W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑經(jīng)冷凍干 燥后，可于避光條件下長(zhǎng)期保存，穩(wěn)定性好，并有效提升藥物的體外溶出速率。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 附圖1: W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑的粒徑分布圖；
[0024] 附圖2: W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑的透射電鏡圖；
[0025] 附圖3: W異哇嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑原料藥、納米混懸劑的體外溶出曲 線(xiàn)圖；
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于此。
[0027] 發(fā)明人參考現(xiàn)有納米混懸劑的制備技術(shù)，研究了不同有機(jī)溶劑及穩(wěn)定劑對(duì)W異哇 嘟為基本骨架的P2X7受體括抗劑的納米混懸劑性質(zhì)的影響，其中有機(jī)溶劑主要篩選了甲 醇、乙醇、丙酬、氯仿、異丙醇、乙酸乙醋、乙臘、二氯甲燒，并且穩(wěn)定劑主要研究了十二烷基 硫酸鋼、聚乙締化咯燒酬K30、泊洛沙姆188、徑丙基甲基纖維素、簇甲基纖維素鋼、吐溫80、 聚乙二醇、徑丙基纖維素、D-a-生育酪聚乙二醇1000班巧酸醋(TPGS)。
[0028] 實(shí)施例1
[0029] 稱(chēng)取lOOmg徑丙基甲基纖維素與lOmg十二烷基硫酸鋼分散于lOOmL去離子水中，水 浴超聲使其充分溶解，作為水相;稱(chēng)取lOOmg微粉化原料藥溶解于5mL甲醇中，滿(mǎn)旋混勻，作 為有機(jī)相。在冰浴并高速攬拌的條件下，將有機(jī)相緩慢滴加至水相中，繼續(xù)攬拌化，后于40 °C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，將所得初混懸液W 1200bar的壓力高壓均質(zhì)處理，循環(huán)lOmin， 即得。該法制備的納米混懸劑平均粒徑為188.4nm，多分散系數(shù)PI為0.47。
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 稱(chēng)取200mg聚乙締化咯燒酬K30與5mg十二烷基硫酸鋼分散于100血去離子水中，水 浴超聲使其充分溶解，作為水相;稱(chēng)取lOOmg微粉化原料藥于3mL甲醇中，滿(mǎn)旋混勻，作為有 機(jī)相。在冰浴并高速攬拌的條件下，將有機(jī)相緩慢滴加至水相中，后于4(TC下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去 有機(jī)溶劑，將所得初混懸液WSOObar的壓力高壓均質(zhì)處理，循環(huán)8min，即得。該法制備的納 米混懸劑平均粒徑為432.9nm，多分散系數(shù)PI為0.51。
[0032] 實(shí)施例3
[0033] 稱(chēng)取50mg簇甲基纖維素鋼分散于lOOmL去離子水中，水浴超聲使其充分溶解，作為 水相;稱(chēng)取lOOmg微粉化原料藥于5mL甲醇中，滿(mǎn)旋混勻，作為有機(jī)相。在冰浴并高速攬拌的 條件下，將有機(jī)相緩慢滴加至水相中，后于42 °C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，將所得初混懸液 WlOOObar的壓力高壓均質(zhì)處理，循環(huán)5min，即得。該法制備的納米混懸劑平均粒徑為 559.2nm，多分散系數(shù)PI為0.44。
[0034] 實(shí)施例4
[0035] 稱(chēng)取lOOmg泊洛沙姆188與5mg十二烷基硫酸鋼分散于lOOmL去離子水中，水浴超聲 使其充分溶解，作為水相;稱(chēng)取lOOmg微粉化原料藥溶于3mL甲醇中，滿(mǎn)旋混勻，作為有機(jī)相。 在冰浴并高速攬拌的條件下，將有機(jī)相緩慢滴加至水相中，后于45Γ下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī) 溶劑，將所得初混懸液W40化ar壓力下循環(huán)2次、SOObar壓力下循環(huán)5次、ISOObar壓力下循 環(huán)8min，即得。該法制備的納米混懸劑平均粒徑為255.7nm，多分散系數(shù)PI為0.10。
[0036] 實(shí)施例5
[0037] 稱(chēng)取200mg聚乙二醇400與5mg十二烷基硫酸鋼分散于100血去離子水中，水浴超聲 使其充分溶解，作為水相;稱(chēng)取lOOmg微粉化原料藥溶于3mL甲醇中，滿(mǎn)旋混勻，作為有機(jī)相。 在冰浴并高速攬拌的條件下，將有機(jī)相緩慢滴加至水相中，后于45Γ下