專利名稱：一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種涂層制備的方法，具體涉及一種心血管支架涂層的制備工藝。
背景技術：
自1987年，Sigwart等首次將血管內金屬支架用于冠狀動脈以來，心血管支架在治療血管狹窄性疾病方面取得了很大的成績，特別是近年來藥物涂層支架的研究與應用，明顯降低支架術后再狹窄的發(fā)生率。藥物涂層支架在涂層成分上可分為兩大類，一類是直接藥物涂層，通過在金屬支架表面形成的一定尺寸的孔隙，來鑲嵌所需的藥物，這類涂層的藥物攜帶量少，釋放速度快，達不到很好的治療效果；另一類是利用聚合物作為藥物載體，藥物包覆在聚合物內部，通過一定機制實現緩慢釋放，這類支架攜帶的藥量大，藥物釋放時間長，可有效地降低再狹窄的發(fā)生率。目前，人們對聚合物包覆藥物支架已經開展了廣泛的研究。這類支架的制備方法包括浸涂、濺射、沉積等，其中浸涂法因為其費用低、操作方便等優(yōu)點而被大家廣泛采用。
目前，金屬支架一般由激光刻蝕成型、金屬絲纏繞成型等方法制備而成，其共同的特點是支架直徑為2mm-5mm，由直徑為60μm-100μm的金屬絲組成網狀結構，附圖1所示為激光刻蝕而成的支架組成單元。支架這種復雜的網狀結構使得其在聚合物膠體中提拉出時，內部由于表面張力而殘留部分聚合物膠體，這樣制備出的涂層支架存在著膠體阻塞、纏連、涂層局部過厚等缺陷，如附圖2所示。這種支架植入血管后，不僅會阻礙血液的正常流動，而且對于攜帶藥物的支架，其藥物釋放不均勻，對靶位組織作用不均勻，從而產生副反應。另外，纏連、阻塞的部分容易從支架上脫落，進入血管后將產生嚴重的不良后果。
在US6,120,847中，采用將涂層后帶缺陷的支架重新浸入有機溶劑中處理的方法，得到完整涂層，但是這種方法對于某些已交聯的涂層將不起作用，而且在有機溶劑中處理后將支架提拉出時，由于表面張力的存在仍然無法保證涂層的絕對完整性。在其他文獻中，也有用控制膠體粘度的方法來減少缺陷的存在，但是這將影響到膠體成分，進而影響到涂層的物化性能。
另外，聚合物材料與金屬基體在結合上存在一定的問題，有待于人們的不斷改進。
發(fā)明的技術內容本發(fā)明的目的是提供一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，采用該方法制備的涂層表面完整無缺陷，避免了支架內聚合物的堵塞、纏連等現象，并且與金屬基體有很好的結合力。
本發(fā)明提供了一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，包括聚合物膠液的浸涂與固化步驟，其特征在于浸涂前對支架進行表面處理，過程為將支架分別在甲醇或乙醇、丙酮、蒸餾水中各超聲震蕩5-10分鐘，然后放入酸洗液中酸洗10-20分鐘，用蒸餾水沖洗干凈，在真空干燥箱內將支架烘干，再在清洗液中用超聲波進行徹底清洗。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，所述酸洗液優(yōu)選為以下三種1)體積份數濃硫酸(96％) 100重鉻酸鈉飽和溶液 10-60。
2)質量百分比36～38％的鹽酸1-15％六次甲基四胺 10-30％雙氧水(30％) 0.5-10％水余量3)質量百分比濃硝酸5-40％(質量比)40％的氫氟酸 1-15％水余量。
為了避免支架內聚合物的堵塞、纏連等現象，本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，表面處理之后的支架在聚合物膠體中浸涂20-60分鐘后，用步進電機將其勻速提拉出膠體，隨后在離心機中進行離心處理，離心速度為100-10000轉/分鐘，離心時間為5秒-5分鐘，離心時要避免將支架粘附于試管壁上。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，固化工藝為首先從室溫加熱至固化溫度以下的某一個或幾個不同的溫度點保溫5-30分鐘，隨后升溫至固化溫度保溫5-30分鐘，然后爐冷至室溫，最后對支架重新升溫至固化溫度保溫5-30分鐘，隨爐冷卻至室溫。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，其聚合物為良好的血液相容性材料，主要包括；硅橡膠、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯纖維、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚對二甲苯、聚乙烯、多聚乳酸、明膠蛋白、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磷酸酯、聚己內酯、聚乙二醇中的一種或上述聚合物之間的共聚物等。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，所述藥物包括抗增生、抗凝血等藥物，如雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、更生霉素、環(huán)孢素A、血小板受體拮抗劑等中的一種或一種以上。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，所述藥物與聚合物之間可以采用物理包覆、或者化學接枝方法結合。
本發(fā)明特別強調對支架表面進行徹底地清洗和進行表面化學處理，減少表面雜質對結合力的影響，增加基體與膠體的有效接觸面積，并在基體表面引入活性基團，在界面形成化學鍵結合，增大基體與涂層之間的結合力。
本發(fā)明中利用離心處理工藝對浸涂后支架進行處理，用離心力克服表面張力的作用，在支架表面制備了完整無缺陷的以聚合物為載體的藥物涂層，顯微鏡下觀察沒有膠體纏連、堵塞現象，涂層表面光滑，厚度均勻。
本發(fā)明通過分段加熱和后固化工藝，使溶劑充分逃逸，涂層內部充分反應，增大了涂層內部的內聚力，并減少了固化后涂層內部的內應力。利用本涂層工藝，在支架原材料薄片上制備本發(fā)明涂層，利用劃格法測剝離強度，其剝離破損率為0％，結合力達到一級。在支架上制備本涂層，在體外用球囊擴張三次，在顯微鏡下觀察沒有涂層翹起、剝離等現象。
總之，本發(fā)明制備的藥物釋放性支架，很好地滿足了支架使用的力學性能、表面性能要求，制備出完整的支架涂層，為藥物釋放性支架的發(fā)展解決了工藝上的要求。


圖1由激光刻蝕而成的支架的組成單元；圖2浸涂法制備的存在缺陷的支架涂層；圖3實施例1中制備的涂層支架在球囊膨脹后形貌；圖4實施例2中制備的涂層支架在球囊膨脹后形貌。
具體實施例方式實施例1配制如下成分的膠體聚醚聚氨酯 2g雷帕霉素 400mg二異氰酸酯交聯劑 0.2g硅烷偶聯劑 0.02gN-甲基-2-吡咯烷酮20ml配制如下成分的酸洗液濃硫酸(96％) 100(體積份)重鉻酸鈉飽和溶 30g重鉻酸鈉飽和溶液為質量百分數為20％的重鉻酸鈉水溶液。
將316L不銹鋼支架分別在甲醇、丙酮、蒸餾水中超聲清洗5分鐘，然后放入配制好的酸洗液中，室溫下浸泡10分鐘，取出后用蒸餾水清洗，放入PH值為7.5的堿液中浸泡10分鐘，取出后在真空干燥箱內于70℃下于燥。將處理后支架放入膠體中浸泡30分鐘，用步進電機將支架勻速提拉出膠體，將支架在1000轉/分鐘下離心處理30秒鐘，然后將支架放入真空干燥箱內加熱至80℃，保溫20分鐘，繼續(xù)加熱至150℃，保溫20分鐘，隨爐冷卻至室溫，然后加熱至150℃保溫20分鐘，爐冷至室溫，取出支架。將此支架在顯微鏡下觀察沒有膠體堵塞、纏連等現象。如圖3所示。
實施例2實施例1所制備的支架在體外用球囊擴張三次，在掃描電鏡下觀察沒有涂層撕裂、翹起等現象。如圖4所示。
實施例3配制如下成分膠體聚甲基丙烯酸甲酯 2g紫杉醇30mg乙酸乙酯 10ml硅烷偶聯劑0.03g配制如下成分酸洗液鹽酸(36～38％)2g六次甲基四胺 5g雙氧水(30％) 1g水20g將316L不銹鋼支架在甲醇、丙酮中分別超聲清洗15分鐘，在蒸餾水中超聲清洗10分鐘，放入配制好的酸洗液中室溫靜置10分鐘，然后用蒸餾水清洗，在70℃干燥。在室溫下將其放入已配制好的膠體40分鐘，用步速電機將其提拉出膠體，在1500轉/分鐘條件下離心30秒，放入烘箱中至80℃保溫20分鐘，升至120保溫20分鐘，爐冷至室溫，再在120℃后固化處理。
經以上工藝處理的支架在掃描下觀察，沒有粘連、阻塞現象，膨脹3次后掃描觀察沒有涂層翹起、撕裂。
實施例4配制如下成分膠體聚甲基丙烯酸甲酯2g地塞米松10mg紫杉醇 30mg乙酸乙酯10ml硅烷偶聯劑 0.03g配制如下成分酸洗液濃硝酸 20g氫氟酸(40％)5g水 75g將316L不銹鋼支架在甲醇、丙酮中分別超聲清洗15分鐘，在蒸餾水中超聲清洗10分鐘，放入配制好的酸洗液中室溫靜置10分鐘，然后用蒸餾水清洗，在70℃干燥。在室溫下將其放入已配制好的膠體中40分鐘，用步進電機將其提拉出膠體，在1000轉/分鐘條件下離心60秒，放入烘箱中至60℃保溫40分鐘，升至120℃保溫60分鐘，爐冷至室溫，再在120℃后固化處理。
經以上工藝處理的支架在掃描下觀察，沒有粘連、阻塞現象，膨脹3次后掃描觀察沒有涂層翹起、撕裂。
實施例5配制如下成分膠體接枝有紫杉醇的聚甲基丙烯酸甲酯 2g乙酸乙酯 10ml硅烷偶聯劑 0.03g配制如下成分酸洗液濃硝酸 20g氫氟酸(40％) 5g水 75g將316L不銹鋼支架在甲醇、丙酮中分別超聲清洗15分鐘，在蒸餾水中超聲清洗10分鐘，放入配制好的酸洗液中室溫靜置10分鐘，然后用蒸餾水清洗，在PH值為8的氨水中浸泡15分鐘，提拉出后在70℃干燥。在室溫下將其放入已配制好的膠體中40分鐘，用步進電機將其提拉出膠體，在500轉/分鐘條件下離心90秒，放入烘箱中至60℃保溫40分鐘，升至120℃保溫60分鐘，爐冷至室溫，再在120℃后固化處理。
經以上工藝處理的支架在掃描下觀察，沒有粘連、阻塞現象，膨脹3次后掃描觀察沒有涂層翹起、撕裂。
權利要求
1.一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，包括聚合物膠液的浸涂與固化步驟，其特征在于浸涂前對支架進行表面處理，過程為將支架分別在甲醇或乙醇、丙酮、蒸餾水中各超聲震蕩5-10分鐘，然后放入酸洗液中酸洗10-20分鐘，用蒸餾水沖洗干凈，在真空干燥箱內將支架烘干，再在清洗液中用超聲波進行徹底清洗。
2.按照權利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述酸洗液為，體積份數濃硫酸(96％) 100重鉻酸鈉飽和溶液 10-60。
3.按照權利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述酸洗液為，質量百分比36～38％的鹽酸 1-15％六次甲基四胺 10-30％雙氧水(30％) 0.5-10％水 余量
4.按照權利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述酸洗液為，質量百分比濃硝酸 5-40％40％的氫氟酸1-15％水 余量。
5.按照權利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于支架浸涂聚合物膠液后，進行離心處理，離心速度為100-10000轉/分鐘，離心時間為5秒-5分鐘。
6.按照權利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于固化工藝為首先從室溫加熱至固化溫度以下的某一個或幾個不同的溫度點保溫5-30分鐘，隨后升溫至固化溫度保溫5-30分鐘，然后爐冷至室溫，最后對支架重新升溫至固化溫度保溫5-30分鐘，隨爐冷卻至室溫。
7.按照權利要求1～6之一所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述聚合物為硅橡膠、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯纖維、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚對二甲苯、聚乙烯、多聚乳酸、明膠蛋白、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磷酸酯、聚己內酯、聚乙二醇中的一種或者上述聚合物之間的共聚物。
8.按照權利要求1～6之一所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述藥物為抗增生、抗凝血等藥物，如雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、更生霉素、環(huán)孢素A、血小板受體拮抗劑中的一種或一種以上。
9.按照權利要求1～6之一所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述藥物與聚合物之間采用物理包覆、或者化學接枝方法結合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備以聚合物為載體的藥物涂層支架的方法，本方法采用一定的表面處理措施及一定的固化工藝改進聚合物涂層與金屬基體的結合力，采用離心處理來避免支架內聚合物的堵塞、纏連等現象，從而制備出具有一定理化性能，表面完整無缺陷的支架涂層，很好地滿足了支架使用的力學性能、表面性能的要求，為藥物釋放性支架的發(fā)展解決了工藝上的要求。
文檔編號B08B3/04GK1509774SQ02156940
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月25日 優(yōu)先權日2002年12月25日
發(fā)明者譚麗麗, 楊柯, 張炳春, 梁勇 申請人:中國科學院金屬研究所