專利名稱：選擇性胺化酮嗎啡喃的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及合成中間體或最終產(chǎn)物酮嗎啡喃的方法。
背景技術(shù)：
N-烷基化的酮嗎啡喃為重要的藥物，通常用作鎮(zhèn)痛劑、阿片激動(dòng)劑和拮抗劑。隨著這些藥物使用的增加，制備這些化合物實(shí)際和有效的方法對(duì)于合成多種N-烷基取代的酮嗎啡喃是至關(guān)重要的。N-烷基化的酮嗎啡喃可使用還原性烷基化反應(yīng)制備。在該類型的反應(yīng)中，胺的游離堿與醛反應(yīng)形成亞胺、亞胺輸鹽或希夫堿(Schiff Base)。希夫堿的還原通常通過使用氫轉(zhuǎn)移試劑(hydride transfer agent)完成。然而，之前的還原性烷基化方法需要在還原亞胺前保護(hù)酮，然后還原胺化后脫保護(hù)以恢復(fù)酮基。還原性烷基化的常規(guī)還原劑可包括硼氫化物試劑(例如，硼氫化鈉試劑、氰基硼氫化鈉)、硼烷和氫化鋁試劑(例如，氫化鋁鋰)。參見，例如，A.F.Abdel-Magid， 等人’ Reductive Amination of Aldehydes and Ketones by UsinR Sodium Triacetoxyborohydride, Tet. Lett. 31 (39)，pp. 5595-98 (1990)。這些試劑通常需要以化學(xué)計(jì)量的量使用，以實(shí)現(xiàn)完全還原。該合成方法的困難包括從產(chǎn)物釋放硼或鋁鹽。改善的還原性烷基化操作使用金屬催化方法實(shí)現(xiàn)還原。參見，例如，WO 2006/035195 (N. Goodwin，等人)。過渡金屬催化劑存在下的氫氣也已用于實(shí)現(xiàn)該還原。然而在最近的方法中，如果存在羰基化合物且不加以保護(hù)，則該羰基被還原為醇。例如，使用Noyori催化劑(活化配體結(jié)合的釕)與氫源將6-酮基還原為相應(yīng)的α-羥基-差相異構(gòu)體。因此，仍然需要以高產(chǎn)率制備N-烷基化的酮嗎啡喃的快速和有效的合成方法。特別是，仍然需要制備N-烷基化的酮嗎啡喃同時(shí)保持酮基未保護(hù)的方法。還需要制備N-烷基化的酮嗎啡喃同時(shí)保持酮基未保護(hù)的方法，其中酮嗎啡喃中的酮官能團(tuán)基本不被還原。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明多個(gè)方面之一為制備N-烷基化的酮嗎啡喃的方法。本發(fā)明的方法可包括保持N-亞胺酮嗎啡喃(N-imine ketomorphinan)或半縮酸胺(hemiaminal)酮嗎啡喃的酮基，且在氫源和催化劑的存在下還原N-亞胺部分或半縮醛胺部分。通常，該N-亞胺酮嗎啡喃或半縮醛胺酮嗎啡喃可包括亞胺輸鹽。在一個(gè)優(yōu)選方面，該N-亞胺酮嗎啡喃或半縮醛胺酮嗎啡喃通過將6-酮去甲嗎啡喃與醛反應(yīng)形成。因此，簡(jiǎn)言之，本發(fā)明一方面涉及制備包括式(IV)的N-烷基化的酮嗎啡喃的方法
權(quán)利要求
1.制備包括式(IV)的N-烷基化的酮嗎啡喃的方法
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述N-亞胺酮嗎啡喃或半縮醛胺酮嗎啡喃通過將包括式r9cho的醛與包括以下結(jié)構(gòu)的6-酮去甲嗎啡喃反應(yīng)而形成
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述醛選自甲醛、乙醛、環(huán)丙烷甲醛、環(huán)丁烷甲醛、 苯甲醛、取代的苯甲醛及其組合；所述6-酮去甲嗎啡喃選自去甲羥嗎啡酮、去甲羥考酮、去甲氫可酮、去甲蒂巴因、去甲東罌粟堿和去甲氫嗎啡酮；且該包括式(IV)的n-烷基化的酮嗎啡喃選自納布啡酮、納曲酮、納洛酮及其組合。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中包括式(IV)的n-烷基化的酮嗎啡喃的旋光性選自(+)、(_)及其組合；且包括式(IV)的n-烷基化的酮嗎啡喃的手性碳C-5、C-13、C-14 和 C-9 的構(gòu)型可選自 RRRR、RRSR、RRRS, RRSS, RSRR、RSSR、RSRS, RSSS、SRRR、SRSR、SRRS, SRSS、SSRR、SSSR、SSRS和SSSS ；然而，條件是C-15和C-16碳都在分子的α面或都在分子的β面。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的方法，其中所述包括式(III)的n-亞胺或半縮醛胺酮嗎啡喃為去甲羥嗎啡酮的類似物；所述催化劑包括二氯(對(duì)甲基異丙基苯)Ru(II) 二聚體；且所述氫源包括甲酸或甲酸鹽。
6.權(quán)利要求5所述的方法，進(jìn)一步包括以大于85%的產(chǎn)率制備式(IV)的酮嗎啡喃。
7.制備包括式(II)的n-烷基化的酮嗎啡喃的方法
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述N-亞胺酮嗎啡喃或半縮醛胺酮嗎啡喃通過將包括式R9CHO的醛與包括以下結(jié)構(gòu)的6-酮去甲嗎啡喃反應(yīng)而形成
9.權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述醛選自甲醛、乙醛、環(huán)丙烷甲醛、環(huán)丁烷甲醛、 苯甲醛、取代的苯甲醛及其組合；且所述6-酮去甲嗎啡喃選自4-甲氧基-6-酮嗎啡喃、3， 4- 二甲氧基酮嗎啡喃-6-酮和4-甲氧基-酮嗎啡喃-3-醇-6-酮。
10.權(quán)利要求7至9任一項(xiàng)的方法，其中包括式(II)的N-烷基化的酮嗎啡喃的旋光性選自(+)、(_)及其組合。
11.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的方法，其中醛的量為每當(dāng)量6-酮去甲嗎啡喃約1.0至約3. 0當(dāng)量；且醛和6-酮去甲嗎啡喃的反應(yīng)在約20°C至約60°C的溫度范圍和在包括有機(jī)溶劑的溶劑體系的存在下進(jìn)行。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯及其組合。
13.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的方法，其中酮嗎啡喃中的酮官能團(tuán)少于約5%被還原。
14.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的方法，其中該氫源包括質(zhì)子化合物，其選自甲酸，甲酸的有機(jī)或無機(jī)鹽、異丙醇、正丙醇、正丁醇及其組合；且該催化劑包括釕、銠或銥。
15.權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的方法，其中所述氫源為甲酸；且所述催化劑選自二氯(芳烴)Ru(II) 二聚體、二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)Mi(II) 二聚體、BINAP-Ru(II) 二乙酸鹽、 BINAP-Ru(II) 二氯化物、BINAP-Ru (II) 二溴化物、BINAP-Ru (II) 二碘化物、[RuCl ((R 或 S) BINAP) (C6H6)]C1、二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)銥(III) 二聚體、氯化Ru (III)、RuC13水合物、 乙酰基丙酮酸Ru(III)、四烷基銨RuCl4和吡啶H RuCl40
全文摘要
本發(fā)明一般涉及制備酮嗎啡喃的方法，包括保持酮基為未保護(hù)的和使用氫源和催化劑進(jìn)行還原胺化。
文檔編號(hào)C07D489/12GK102227434SQ200980147647
公開日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月30日
發(fā)明者克里斯托弗.W.格羅特, 凱瑟琳.E.托馬森, 加里.L.坎特雷爾, 埃德蒙德.C.哈德森, 道格拉斯.特拉穆拉 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司