專利名稱：一種制備鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，具體涉及一種滲漉法提取青風(fēng)藤中有效成分鹽酸青藤堿制成膜控型腸溶控釋片劑的方法。
背景技術(shù)：
青風(fēng)藤是傳統(tǒng)常用中藥，為防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，早在《本草綱目》中就有記載，現(xiàn)收載于《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版，具有祛風(fēng)、通經(jīng)絡(luò)、利小便之功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹瘙癢，還有抗心率失常和降壓等作用。青風(fēng)藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine)，華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿 (Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine)，乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿 (sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。青藤堿(Sinomenine)是青風(fēng)藤中提取的一種生物堿單體，是青風(fēng)藤發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用的主要有效成分，最早由Ishiwari等從日本青風(fēng)藤中分離得到。20世紀(jì)60年代我國(guó)學(xué)者朱任宏從國(guó)產(chǎn)青風(fēng)藤中也發(fā)現(xiàn)青藤堿。臨床上常用其鹽酸鹽制劑如正清風(fēng)痛寧片、 正清風(fēng)痛寧緩釋片、正清風(fēng)痛寧注射液，用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療強(qiáng)直性脊椎炎、心律失常等，療效顯著。目前工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風(fēng)藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時(shí)間，然后加入一定量工業(yè)苯，于水浴中回流提取，最后酸化、靜置、析
曰
曰曰ο目前文獻(xiàn)有報(bào)道介紹青藤堿的提取和純化方法，青風(fēng)藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調(diào)PH值9，苯在50°C進(jìn)行逆流萃取，苯提取液以1 %鹽酸進(jìn)行反逆流萃取，活性炭脫色，結(jié)晶在熱水中進(jìn)行重結(jié)晶，得純品。(陳玉昆《中藥提取工藝學(xué)》，1992)這幾種方法均使用毒性很大的苯作為提取溶劑，苯為I類有毒溶劑，對(duì)人體的毒害以血液系統(tǒng)和神經(jīng)衰弱癥候群為主，表現(xiàn)為血白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞減少、頭暈、頭痛、 記憶力下降、失眠等。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血，甚至白血病、死亡，在制藥行業(yè)已被禁用。而且苯的回收較為繁鎖，排放難達(dá)到環(huán)保要求。因而在中藥提取中用不含苯的原料取代含苯的原料是預(yù)防苯中毒的關(guān)鍵。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法。發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，本發(fā)明鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法包括如下步驟步驟一、鹽酸青藤堿的制備A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風(fēng)藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的0. 1 lmol/L HCl 潤(rùn)濕0. 5 8小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0. 1 lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6 48小時(shí)后，按2 6ml/min的速度開始滲漉，6 M小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至10. 5 12. 0,濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH 至7. 0 9. 5，用氯仿萃取2 5次；合并氯仿層用水洗至中性，加3% 6%重量倍的無(wú)水 Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至2 4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，60°C 70°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95 %乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿；步驟二、取原料
片芯原料
鹽酸青藤堿90—150重量份
乙基纖維素40-80重量份
微晶纖維素20—50重量份
乳糖120—150重量份
3%羥丙甲纖維素水溶液 20-50體積份
硬脂酸鎂4-8重量份
腸溶膜控原料
丙烯酸樹脂RS9—15重量份
丙烯酸樹脂RL2-2重量份
羥丙甲纖維素鄰苯二二甲酸酯 1-4重量份
鄰苯二甲酸二乙酯2-4體積份
滑石粉3-6重量份
70-85%乙醇140—170體積份。
步驟三、膜控型腸溶控釋片劑的制備
將青藤堿及片芯各輔料過(guò)80-100目篩，按配比
素水溶液，制軟材，制粒，30 50°C干燥1 3小時(shí)，整粒，加入0. 5 2%硬脂酸鎂，混勻，壓片即得骨架片芯；稱取腸溶膜控包衣成分，分散于乙醇中攪拌均勻，配制成溶液中固體物的百分含量為5 10%的腸溶膜控包衣液，備用；向洗凈的包衣鍋內(nèi)壁鋪一層包衣液，吹干， 形成減輕片芯與包衣鍋壁的劇烈碰撞而磨損的保護(hù)膜；取片芯置包衣鍋中預(yù)熱3 7min， 保持包衣鍋內(nèi)的環(huán)境溫度為30 40°C，開啟空氣壓縮機(jī)，調(diào)節(jié)壓力為4 6MPa，噴槍的噴霧速率為2-^il/min，以腸溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基礎(chǔ)上增重2_4%，將包衣片放入真空干燥箱內(nèi)，30 50°C干燥10 14h，即得膜控型腸溶控釋片。本發(fā)明鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法中的步驟一可以優(yōu)選為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風(fēng)藤粗粉500重量份，用500體積份的0. 5mol/L HCl潤(rùn)濕2小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0. 5mol/L HCl使液面蓋住藥粉3cm，浸漬24小時(shí)后，按3ml/min的速度開始滲漉，15小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至11. 6，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH至8，用氯仿萃取4次；合并氯仿層用水洗至中性，加3%重量倍的無(wú)水Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，65°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60體積份的濃度為75% 的乙醇加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95 %的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明鹽鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法中的步驟一還可以優(yōu)選為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風(fēng)藤粗粉400重量份，用320體積份的0. 3mol/L HCl潤(rùn)濕3. 5小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0. 3mol/L HCl使液面蓋住藥粉如m，浸漬6小時(shí)后，按6ml/min的速度開始滲漉，8小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至11. 3，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH至8. 5，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無(wú)水Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品10重量份，用120體積份的95%乙醇加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法中的步驟一還可以優(yōu)選為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風(fēng)藤粗粉200重量份，用900體積份的0. 2mol/L HCl潤(rùn)濕3. 5小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0. 8mol/L HCl使液面蓋住藥粉km，浸漬15小時(shí)后，按％il/min的速度開始滲漉，20小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至11. 3，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH至9，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無(wú)水Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品8重量份，用12體積份的50%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾， 用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法中的步驟一還可以優(yōu)選為A、制備鹽酸青藤堿粗品
1、提取青風(fēng)藤粗粉800重量份，用300體積份的0. 8mol/L HCl潤(rùn)濕1小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0. 2mol/L HCl使液面蓋住藥粉5cm，浸漬36小時(shí)后，按5ml/min的速度開始滲漉，8小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至11. 3，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH至7，用氯仿萃取5次；合并氯仿層用水洗至中性，加6%重量倍的無(wú)水Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至2，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，68°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品6重量份，用40體積份的80 %乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流15分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用 95%的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法中的步驟二可以優(yōu)選為片芯成分鹽酸青藤堿120重量份乙基纖維素60重量份微晶纖維素30重量份乳糖140重量份3 %輕丙甲纖維素水溶液 30體積份硬脂酸鎂6. 5重量份腸溶膜控成分丙烯酸樹脂RS11重量份丙烯酸樹脂RL1重量份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯 2. 5重量份鄰苯二甲酸二乙酯 3體積份滑石粉5. 5重量份80%乙醇160體積份。鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法中的步驟三可以優(yōu)選為將青藤堿及片芯各輔料過(guò)80目篩，按配比量混勻后加入3%羥丙甲纖維素水溶液，制軟材，制粒，40°C干燥1 3小時(shí)，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得骨架片芯； 稱取腸溶膜控包衣成分，分散于乙醇中攪拌均勻，配制成溶液中固體物的百分含量為8%的腸溶膜控包衣液，備用；向洗凈的包衣鍋內(nèi)壁鋪一層包衣液，吹干，形成減輕片芯與包衣鍋壁的劇烈碰撞而磨損的保護(hù)膜；取片芯置包衣鍋中預(yù)熱3 7min，保持包衣鍋內(nèi)的環(huán)境溫度為35°C，開啟空氣壓縮機(jī)，調(diào)節(jié)壓力為4 6MPa，噴槍的噴霧速率為2-^il/min，以腸溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基礎(chǔ)上增重3%，將包衣片放入真空干燥箱內(nèi)，45°C干燥12h， 即得膜控型腸溶控釋片。上述鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法中的重量份與體積份的關(guān)系為 g/ml的關(guān)系。本發(fā)明提供的鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，優(yōu)點(diǎn)在于其中采用了滲漉法制備鹽酸青藤堿的步驟，操作簡(jiǎn)單，提取過(guò)程不用加熱，均為冷處理；收率高，母液處理簡(jiǎn)單；安全可靠，污染低，對(duì)環(huán)境保護(hù)起到積極的作用。
附圖1 0. lmol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，觀，30，48小時(shí)后的紫外熒光薄層圖
譜及顯色薄層圖譜附圖2 :0. 3mol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，沘，30，48小時(shí)后的紫外熒光薄層圖
譜及顯色薄層圖譜附圖3 0. 7mol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，28，30，48小時(shí)后的顯色薄層圖譜附圖4 :1.0mol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，28，30，48小時(shí)后的顯色薄層圖譜附圖5 0. 1,0. 3,0. 7,1. Omol/L濃度鹽酸提取12小時(shí)后的顯色薄層圖譜附圖6 滲漉時(shí)間為2，4，6，10，12，14小時(shí)的顯色薄層圖譜附圖7 強(qiáng)堿液調(diào)pH為7，8，9，10，11的熒光及顯色薄層圖譜附圖8 用氯仿萃取1次、2次、3次、4次的萃取液熒光及顯色薄層色譜附圖9 滲漉液、強(qiáng)堿液、弱堿液、萃取液、精品、母液、精品熒光及顯色薄層色譜附圖10 鹽酸青藤堿對(duì)照品高效液相色譜圖附圖11 鹽酸青藤堿的液相色譜圖附圖12 鹽酸青藤堿的薄層色譜圖，第1斑點(diǎn)為對(duì)照品，第2、3、4、5斑點(diǎn)分別為本發(fā)明的4個(gè)樣品。下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例一青風(fēng)藤提取工藝研究1、試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)本試驗(yàn)，確定本提取工藝的工藝參數(shù)，如浸漬時(shí)間、滲漉時(shí)間、萃取次數(shù)、pH調(diào)節(jié)范圍等，優(yōu)化工藝。2、試驗(yàn)材料2. 1原料陜西寶雞提供的青風(fēng)藤2. 2 儀器滲漉筒；PHS-2F PH計(jì)上海精科電子儀器廠ZF-2型三用紫外儀上海安亭電子儀器廠RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上海亞榮生化儀器廠SHB-3循環(huán)水多用真空泵鄭州杜甫儀器廠2. 3試劑鹽酸株洲石英化學(xué)有限公司氨水長(zhǎng)沙市安泰精細(xì)化工實(shí)業(yè)有限公司氯仿國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司硅膠G 青島海洋化工有限公司Ca (OH)2, Na2SCM、碘化鉍鉀稀溶液、乙醇等。2. 4檢測(cè)方法顯色薄層色譜薄層色譜條件固定相硅膠薄層板
展開劑甲醇水氨水=8:1:1顯色劑碘化鉍鉀稀溶液點(diǎn)樣量5ul3、方法3.1鹽酸濃度及浸漬時(shí)間考察稱取4份過(guò)20目的青風(fēng)藤粗粉，每份50g，分別裝入4個(gè)IOOml燒杯中；配制好 0. Imol/L、0. 3mol/L、0. 7mol/L、l. Omo 1/L鹽酸，用40ml上述濃度的鹽酸分別加入4個(gè)燒杯中潤(rùn)濕0. 5小時(shí)，再往每個(gè)燒杯中加入同濃度的鹽酸50ml，浸漬，每2小時(shí)取樣分別取樣1次。判定依據(jù)1、分別按同一濃度、不同浸漬時(shí)間將樣品按時(shí)間順序點(diǎn)于同一薄層板上，與對(duì)照品斑點(diǎn)進(jìn)行比較，主斑點(diǎn)最大的時(shí)間點(diǎn)為浸漬時(shí)間；2、將同一時(shí)間段、不同濃度的樣品按濃度順序點(diǎn)于同一薄層板上，以主斑點(diǎn)最大的濃度點(diǎn)為最佳濃度；3、若4個(gè)代表濃度的結(jié)果無(wú)顯著差異時(shí)，則表明0. 1 1. Omol/L的鹽酸均適合本提取。3.2滲漉時(shí)間考察取3.1所述確定的濃度的鹽酸作為溶劑，用160ml潤(rùn)濕200g過(guò)20目的青藤堿粗粉0. 5小時(shí)，按上述確定的浸漬時(shí)間進(jìn)行浸漬后，開始以2 3ml/min的速度進(jìn)行滲漉，每2 小時(shí)進(jìn)行一次取樣，將樣品點(diǎn)于同一薄層板上，當(dāng)無(wú)青藤堿主斑點(diǎn)時(shí)，終止?jié)B漉。確定為滲漉的終點(diǎn)時(shí)間。3. 3 pH值范圍考察上述3. 2得到的滲漉液用石灰水調(diào)節(jié)pH值到11以上過(guò)濾后，分取5份50ml滲漉液，每份用鹽酸反調(diào)至不同PH值后用16ml氯仿分別萃取，取萃取液，點(diǎn)于同一薄層板上，以含雜質(zhì)斑點(diǎn)最少，主斑點(diǎn)最大的PH值點(diǎn)為最佳pH值調(diào)節(jié)范圍。3.4萃取劑用量及次數(shù)考察取上述3. 3過(guò)濾后的滲漉液，調(diào)pH至3. 3確定的最佳pH值，采用氯仿進(jìn)行萃取， 按首次1/2滲漉液體積，以后每次1/3滲漉液體的用量進(jìn)行萃取，每次萃取后取萃取液，樣品點(diǎn)于同一薄層板上，當(dāng)無(wú)青藤堿斑點(diǎn)時(shí)，中止萃取，確定該用量及次數(shù)為本工藝參數(shù)。3.5指紋圖譜考察按上述3. 1,3. 2,3. 3,3. 4確定好的參數(shù)進(jìn)行提取青風(fēng)藤粗粉200g，分別于滲漉、 堿化過(guò)濾、酸水反調(diào)、萃取、酸化析晶、精制等工藝階段取滲漉液、強(qiáng)堿液、弱堿液、萃取液、 粗品、母液、精品，樣品點(diǎn)于同一薄層板上，分析。3. 6薄層色譜點(diǎn)板分別用5ul點(diǎn)樣毛細(xì)管取上述試驗(yàn)的樣品5ul，按順序點(diǎn)于硅膠G薄層板上。4、結(jié)果4. 1鹽酸濃度的選擇及浸漬時(shí)間的確定，見(jiàn)表一和附圖1至附圖5。表一不同濃度的溶劑提取在不同時(shí)間的薄層情況
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟步驟一、鹽酸青藤堿的制備A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的0. 1 lmol/LHCl潤(rùn)濕 0. 5 8小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0. 1 lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6 48小時(shí)后，按2 6ml/min的速度開始滲漉，6 M小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至10. 5 12. 0，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH至7. 0 9. 5，用氯仿萃取2 5次；合并氯仿層用水洗至中性，加3% 6%重量倍的無(wú)水Na2SCM脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至2 4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，60°C 70°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿； 步驟二、取原料片芯原料鹽酸青藤堿乙基纖維素微晶纖維素乳糖3%羥丙甲纖維素水溶液硬脂酸鎂腸溶膜控原料 丙烯酸樹脂RS 丙烯酸樹脂RL 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯鄰苯二甲酸二乙酯滑石粉 70-85%乙醇90—150重量份 40-80重量份 20—50重量份 120—150重量份 20—50體積份 4-8重量份9—15重量份1-2重量份1-4重量份2-4體積份3-6重量份 140—170體積份；步驟三、膜控型腸溶控釋片劑的制備將青藤堿及片芯各輔料過(guò)80-100目篩，按配比量混勻后加入2-4%羥丙甲纖維素水溶液，制軟材，制粒，30 50°C干燥1 3小時(shí)，整粒，加入0. 5 2%硬脂酸鎂，混勻，壓片即得骨架片芯；稱取腸溶膜控包衣成分，分散于乙醇中攪拌均勻，配制成溶液中固體物的百分含量為5 10 %的腸溶膜控包衣液，備用；向洗凈的包衣鍋內(nèi)壁鋪一層包衣液，吹干，形成減輕片芯與包衣鍋壁的劇烈碰撞而磨損的保護(hù)膜；取片芯置包衣鍋中預(yù)熱3 7min，保持包衣鍋內(nèi)的環(huán)境溫度為30 40°C，開啟空氣壓縮機(jī)，調(diào)節(jié)壓力為4 6MPa，噴槍的噴霧速率為2-^il/min，以腸溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基礎(chǔ)上增重2_4%，將包衣片放入真空干燥箱內(nèi)，30 50°C干燥10 14h，即得膜控型腸溶控釋片。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟一為A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉500重量份，用500體積份的0. 5mol/L HCl潤(rùn)濕2小時(shí)，裝滲漉筒， 再加入0. 5mol/L HCl使液面蓋住藥粉3cm，浸漬M小時(shí)后，按3ml/min的速度開始滲漉，15 小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11. 6，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH至8，用氯仿萃取 4次；合并氯仿層用水洗至中性，加3%重量倍的無(wú)水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，65°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60體積份的濃度為75%的乙醇加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95% 的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟一為A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉400重量份，用320體積份的0. 3mol/L HCl潤(rùn)濕3. 5小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0. 3mol/L HCl使液面蓋住藥粉km，浸漬6小時(shí)后，按6ml/min的速度開始滲漉， 8小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11. 3，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH至8. 5，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無(wú)水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品10重量份，用120體積份的95%乙醇加熱回流至完全溶解，加入 4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿。
4.如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟一為A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉200重量份，用900體積份的0. 2mol/L HCl潤(rùn)濕3. 5小時(shí)，裝滲漉筒，再加入0. 8mol/L HCl使液面蓋住藥粉km，浸漬15小時(shí)后，按％il/min的速度開始滲漉，20小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11. 3，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH至9，用氯仿萃取 2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無(wú)水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品8重量份，用12體積份的50%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95% 的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿。
5.如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟一為A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉800重量份，用300體積份的0. 8mol/L HCl潤(rùn)濕1小時(shí)，裝滲漉筒， 再加入0. 2mol/L HCl使液面蓋住藥粉5cm，浸漬36小時(shí)后，按5ml/min的速度開始滲漉，8 小時(shí)后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11. 3，濾過(guò)，濾液加鹽酸調(diào)pH至7，用氯仿萃取 5次；合并氯仿層用水洗至中性，加6%重量倍的無(wú)水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至2，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，68°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品6重量份，用40體積份的80%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流15分鐘，趁熱濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻、析晶，過(guò)濾，用95% 的乙醇清洗濾餅至濾液無(wú)色，得鹽酸青藤堿。
6.如權(quán)利要求1-5任一所述的鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟二為鹽酸青藤堿120重量份乙基纖維素60重量份微晶纖維素30重量份乳糖140重量份3%羥丙甲纖維素水溶液 30體積份硬脂酸鎂6. 5重量份腸溶膜控成分丙烯酸樹脂RS11重量份丙烯酸樹脂RL1重量份羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯 2. 5重量份鄰苯二甲酸二乙酯 3體積份滑石粉5. 5重量份80%乙醇160體積份。
7.如權(quán)利要求1-5任一所述的鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟三為將青藤堿及片芯各輔料過(guò)80目篩，按配比量混勻后加入3%羥丙甲纖維素水溶液，制軟材，制粒，40°C干燥1 3小時(shí)，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得骨架片芯；稱取腸溶膜控包衣成分，分散于乙醇中攪拌均勻，配制成溶液中固體物的百分含量為8%的腸溶膜控包衣液，備用；向洗凈的包衣鍋內(nèi)壁鋪一層包衣液，吹干，形成減輕片芯與包衣鍋壁的劇烈碰撞而磨損的保護(hù)膜；取片芯置包衣鍋中預(yù)熱3 7min，保持包衣鍋內(nèi)的環(huán)境溫度為 350C，開啟空氣壓縮機(jī)，調(diào)節(jié)壓力為4 6MPa，噴槍的噴霧速率為2-^il/min，以腸溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基礎(chǔ)上增重3%，將包衣片放入真空干燥箱內(nèi)，45°C干燥12h，即得膜控型腸溶控釋片。
8.如權(quán)利要求6所述的鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟三為將青藤堿及片芯各輔料過(guò)80目篩，按配比量混勻后加入3%羥丙甲纖維素水溶液，制軟材，制粒，40°C干燥1 3小時(shí)，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得骨架片芯；稱取腸溶膜控包衣成分，分散于乙醇中攪拌均勻，配制成溶液中固體物的百分含量為8%的腸溶膜控包衣液，備用；向洗凈的包衣鍋內(nèi)壁鋪一層包衣液，吹干，形成減輕片芯與包衣鍋壁的劇烈碰撞而磨損的保護(hù)膜；取片芯置包衣鍋中預(yù)熱3 7min，保持包衣鍋內(nèi)的環(huán)境溫度為 350C，開啟空氣壓縮機(jī)，調(diào)節(jié)壓力為4 6MPa，噴槍的噴霧速率為2-^il/min，以腸溶膜控包衣材料包衣至在原片芯基礎(chǔ)上增重3%，將包衣片放入真空干燥箱內(nèi)，45°C干燥12h，即得膜控型腸溶控釋片。
全文摘要
本發(fā)明提供的鹽酸青藤堿膜控型腸溶控釋片劑的制備方法，本發(fā)明采用了滲漉法制備鹽酸青藤堿的步驟，操作簡(jiǎn)單，提取過(guò)程不用加熱，均為冷處理；收率高，母液處理簡(jiǎn)單；安全可靠，污染低，對(duì)環(huán)境保護(hù)起到積極的作用。
文檔編號(hào)C07D221/18GK102397265SQ20111036181
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月15日
發(fā)明者仇萍, 唐順之, 彭祖仁, 文迎藝, 滕健 申請(qǐng)人:湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司