一種鹽酸坦索羅辛的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說涉及一種鹽酸坦索羅辛的合成方法。該合成方法將如式（II）所示的苯磺酰胺先與如式（III）所示的溴醚在非質(zhì)子極性溶劑中，在縛酸劑的存在下進行縮合反應(yīng)得到如式（IV）所示的縮合物中間體，該縮合物中間體在有機溶劑中，在催化劑的存在下，一定的壓力下通入氫氣進行氫化反應(yīng)后得到如式（V）所示的R-坦索羅辛游離堿，該R-坦索羅辛游離堿在有機溶劑C中再與鹽酸進行成鹽反應(yīng)得到如式（I）所示的鹽酸坦索羅辛。通過本發(fā)明的合成路線得到的鹽酸坦索羅辛的反應(yīng)過程中不存在兩分子溴化物與胺反應(yīng)生成二取代副產(chǎn)物，獲得的鹽酸坦索羅辛具有產(chǎn)品純度好，收率高，本發(fā)明的反應(yīng)條件溫和，合成方便。
【專利說明】一種鹽酸坦索羅辛的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說涉及一種鹽酸坦索羅辛的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸坦索羅辛(tamsulosinhydrochloride),化學名為(R)-5_[2-[[2_(2-乙氧基苯氧基)乙基]-氨基]丙基]-2-2甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，CAS: 106133-20-4，是第三代超選擇性長效α I的抑制劑，由日本山之內(nèi)制藥研發(fā)成功，1992年7月獲FDA批準上市，商品名Harnal (哈樂)，此后與勃林格殷格翰、雅培公司共同銷售鹽酸坦索羅辛，于1997年獲FDA批準，商品名Flomax。該藥能特異地抑制前列腺平滑肌的收縮，迅速緩解良性前列腺增生癥臨床癥狀，療效好，不良反應(yīng)更少，上市后銷售額快速增長，是目前國內(nèi)外暢銷品種，結(jié)構(gòu)式如下。
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的鹽酸坦索羅辛的合成方法，其特征在于，將如式(II)所示的苯磺酰胺先與如式(III)所示的溴醚在非質(zhì)子極性溶劑中，在縛酸劑的存在下進行縮合反應(yīng)得到如式(IV)所示的縮合物中間體，該縮合物中間體在有機溶劑中，在催化劑的存在下，一定的壓力下通入氫氣進行氫化反應(yīng)后得到如式(V)所示的R-坦索羅辛游離堿，該R-坦索羅辛游離堿在有機溶劑中再與鹽酸進行成鹽反應(yīng)得到如式(I)所示的鹽酸坦索羅辛；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸坦索羅辛的合成方法，其特征在于:所述的縮合反應(yīng)中，非質(zhì)子極性溶劑為乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或1，2_ 二氯乙烷；非質(zhì)子極性溶劑的用量為苯磺酰胺與溴醚加入質(zhì)量總和的3-10倍；所述縛酸劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺；所述苯磺酰胺與縛酸劑的物質(zhì)的量比為1: 1.5-3.5 ;所述苯磺酰胺與溴醚的物質(zhì)的量比為1: 1.0-2.0 ;所述縮合反應(yīng)的溫度為40-150°C，反應(yīng)時間為3-15h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸坦索羅辛的合成方法，其特征在于:所述的縮合反應(yīng)中，非質(zhì)子極性溶劑為乙腈、四氫呋喃或1，2-二氯乙烷；所述非質(zhì)子極性溶劑的用量為苯磺酰胺與溴醚加入質(zhì)量總和的4-6倍；所述縛酸劑為碳酸鉀或碳酸鈉；所述苯磺酰胺與縛酸劑的物質(zhì)的量比為1:2.0-3.0 ;所述苯磺酰胺與溴醚的物質(zhì)的量比為1:1.2-1.5 ;所述縮合反應(yīng)的溫度為50-100°C，反應(yīng)時間為5-10h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸坦索羅辛的合成方法，其特征在于:所述的氫化反應(yīng)中，有機溶劑為甲醇或乙醇；有機溶劑的用量是縮合物中間體質(zhì)量的3-10倍；所述催化劑為鈀碳催化劑，鈀的含量為5-10% ;所述催化劑的用量是縮合物中間體質(zhì)量的5-15% ;所述氫化反應(yīng)的壓力為0.5-1.0Mpa ;所述的通氫反應(yīng)時間為4-10h，反應(yīng)溫度為30_78°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種鹽酸坦索羅辛的合成方法，其特征在于:所述氫化反應(yīng)中，有機溶劑的用量是縮合物中間體質(zhì)量的4-6倍；催化劑的用量是縮合物中間體質(zhì)量的8-10% ;氫化反應(yīng)的壓力為0.6-0.8Mpa ;所述的通氫反應(yīng)時間為5_8h ;所述的反應(yīng)溫度為40-60。。。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸坦索羅辛的合成方法，其特征在于:所述成鹽反應(yīng)中，有機溶劑為甲醇或乙醇；有機溶劑用量為R-坦索羅辛游離堿質(zhì)量的3-10倍；所述成鹽反應(yīng)的溫度為30-78°C ;所述鹽酸為工業(yè)濃鹽酸，鹽酸加入量為加入鹽酸至溶液pH值為2.0-2.5 ;成鹽反應(yīng)時間為2-6h。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種鹽酸坦索羅辛的合成方法，其特征在于:所述成鹽反應(yīng)中，有機溶劑用量為R-坦索羅辛游離堿質(zhì)量的4-6倍；所述成鹽反應(yīng)的溫度為50-60°C，反應(yīng)時間為3-5h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸坦索羅辛的合成方法，其特征在于:所述的方法按以下步驟進行:(I)縮合反應(yīng):在反應(yīng)瓶中加入如式(II)所示的苯磺酰胺、如式(III)所示的溴醚、非質(zhì)子極性溶劑和縛酸劑，升溫反應(yīng)若干小時后降溫、過濾得到如式(IV)所示的縮合物中間體； (2)氫化反應(yīng):在不銹鋼氫化反應(yīng)釜中加入有機溶劑、催化劑和中間體，分別用氮氣和氫氣置換3次，再緩慢升溫到反應(yīng)溫度，通入氫氣達到反應(yīng)壓力后，反應(yīng)若干小時后降溫，過濾除去催化劑，濾液減壓蒸餾去除溶劑后，固體經(jīng)過濾、洗滌后得到如式(V)所示的R-坦索羅辛游離堿； (3)成鹽反應(yīng):將如式 (V)所示的R-坦索羅辛游離堿和有機溶劑加入到反應(yīng)瓶中，攪拌升溫，緩慢滴加工業(yè)鹽酸至PH=2.0-2.5，降溫，抽濾，濾餅用甲醇洗滌后干燥得如式(I)所示的鹽酸坦索羅辛。
【文檔編號】C07C311/37GK103497126SQ201310461289
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月30日
【發(fā)明者】夏桂珍, 陳優(yōu), 鄭建華, 賈建洪 申請人:臺州市華鼎化工有限公司